LA STORIA NATURALE DEL TUMORE

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1 I TUMORI

2 WILLIS: una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui crescita eccessiva è scoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessività anche dopo la cessazione degli stimoli che l hanno provocata MAJNO: Un tumore è una crescita afinalistica (non sono di alcuna finalità per l ospite) di tessuto che tende ad essere atipica (la architettura tissutale e le singole cellule presentano anomalie strutturali e funzionali), autonoma (tendono a sfuggire ai controlli che regolano la crescita) e aggressiva (invadono l ospite) Autonomia relativa (nutrimento, supporto vascolare, supporto ormonale)

3 LA STORIA NATURALE DEL TUMORE

4 CLASSIFICAZIONE IN BASE AL COMPORTAMENTO BIOLOGICO-CRITERIO PROGNOSTICO TUMORI BENIGNI sono identificabili dal suffisso OMA : il suffisso oma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine (eccezioni: epatoma, melanoma, linfoma, seminoma altamente maligni!!!). TUMORI MALIGNI sono per lo più CARCINOMI (tumori epiteliali) o SARCOMI (tumori mesenchimali): la parola (o il suffisso) carcinoma o sarcoma è preceduto dal riferimento alla cellula o al tessuto di origine.

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6 TUMORI EPITELIALI (80%) Tessuto di origine Benigno maligno Epitelio di rivestimento polipo Papilloma Verruca Epiteliomi o carcinomi Epitelio ghiandolare Adenomi adenocarcinomi

7 Figura Disegno schematico illustrante alcune caratteristiche che contraddistinguono l'aspetto microscopico di alcuni tumori epiteliali e l'aspetto macroscopico di quelli maligni. Polipo: tumore a forma di clava che origina o ciondola- da una superficie attaccato ad uno stelo. Papilloma: escrescenza su una superficie epiteliale che presenta lunghe e sottili digitazioni papille Papilloma ha superficie maggiore a parità di volume > si replica in modo più attivo > progressione più frequente Dal volume: Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A.

8 TUMORI MESENCHIMALI Tessuto di origine Benigno maligno Connettivo fibroso adulto Fibroma fibrosarcoma Connettivo fibroso embrionale Mixoma mixosarcoma Connettivo cartilagineo Condroma condrosarcoma Connettivo osseo Osteoma osteosarcoma Connettivo adiposo Lipoma liposarcoma Tessuto muscolare liscio Leiomioma leiomiosarcoma Tessuto muscolare striato rabdomioma rabdomiosarcoma Tessuto vascolare Angioma angiosarcoma

9 EMATOPOIESI

10 TUMORI EMOLINFOPOEITICI Leucemie: prendono origine dalle cellule staminali del midollo osseo. Nelle leucemie si ha: -proliferazione abnorme della progenie della cellula trasformata -blocco differenziativo- mancanza cellule mature Leucemie linfoidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori di linfociti T o B Leucemia linfoblastica acuta: (infanzia) il midollo è sopraffatto dalla presenza (dovuta alla rapida proliferazione) di cellule immature della serie linfoide che si riversano nel sangue circolante. La principale conseguenza clinica della malattia è la distruzione del tessuto emopoietico normale con conseguente anemia e distruzione dei neutrofili e delle piastrine che predispongono ad inguaribili infezioni e a gravi alterazioni dell emostasi.

11 Leucemia linfatica cronica: (età adulta medio-avanzata) il midollo osseo e il sangue circolante sono inondati (a causa della rapida proliferazione) dalla presenza di piccoli linfociti. L evoluzione non è fulminante come nella LLA in quanto non è altrettanto rapida la distruzione dei normali elementi emopoietici del midollo. Leucemie mieloidi: derivano dalla trasformazione neoplastica di precursori mieloidi Leucemia mieloblastica acuta: neoplasia della serie granulopoietica dell adulto (prevale in adulti sotto i 60 anni e si manifesta acutamente con anemia ed emorragia secondaria a trombocitopenia). Leucemia cronica mielocitica:neoplasia della serie granulopoietica dell adulto. Predominano granulociti neutrofili alquanto maturi, metamielociti e mielociti.

12 LIMITI DI QUESTO TIPO DI CLASSIFICAZIONE 1) Assenza di regola precisa nella nomenclatura: Melanoma (melanocarcinoma) 2) Assenza di informazioni sulla fase del tumore quindi sulla prognosi: Angioma del fegato spesso scoperto a livello di autopsia; angioma nella cute del neonato possono evolvere in tumefazioni orribili e poi regredire o sparire; altri persistono e sono molto difficili da trattare Papilloma tumore benigno (lo sono quelli cutanei). A livello della laringe cresce molto rapidamente (può uccidere per soffocamento). A livello della vescica è spesso maligno (recidivano dopo asportazione, trasformazione maligna). Adenocarcinoma tumore maligno; se avviene a livello della prostata il pz può vivere per anni; nel pancreas, morte del pz entro 3 mesi dalla diagnosi.

13 LA GRADAZIONE (GRADING) Identificazione del grado di malignità di un tumore rilevabile all esame istologico sulla base di atipie citologiche delle cellule tumorali, che sono indici del grado di differenziazione. La gradazione rappresenta un giudizio diagnostico, e anche prognostico, di gravità che va combinato con altri (TNM, etc) Grado I tumori costituiti da cellule ben differenziate Grado II tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado Grado III tumori costituiti da cellule indifferenziate Grado IV definibile tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è

14 LA STADIAZIONE (TNM) Prende in considerazione l entità della diffusione del tumore in termini di invasività nei tessuti vicini, invasione dei linfonodi e di formazione di metastasi. In particolare: 1) dimensioni del tumore primario in cm (T =tumore) T1-T4 2) Stato dei linfonodi regionali (N = linfonodo) N0-N3 3) Assenza o presenza di metastasi (M = metastasi) M0/M1

15 METODOLOGIE DIAGNOSTICHE DEI TUMORI La diagnosi clinica di un tumore deriva dal risultato di numerose indagini effettuate su materiale bioptico e/o operatorio mediante: Citodiagnostica Istochimica immunoistochimica (marcatori tumorali, p53 mutata) Citofluorimetria (contenuto di DNA-aneuploidia-, marcatori di superficie) Biologia molecolare (presenza di virus-ebv, HBV, HPV) ibridazione in situ PCR

16 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI

17 TUMORI Costituiscono la seconda causa di morte (26%) dopo la malattie cardiovascolari. Variabilità dei tumori: nell uomo sono presenti circa 200 tipi cellulari e moltissimi sono i geni (oncogeni o onco-soppressori) che possono essere alterati (600 tipi di tumori diversi). Oggi è noto che in generale i tumori sono dovuti a geni che si esprimono in modo abnorme (oncogeni) e a geni che non si esprimono più (oncosoppressori) Non si possono fare generalizzazioni sui tumori.

18 Epidemiologia dei tumori Lo studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini) popolazioni è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con l insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia (cause). Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi occidentali (22,3 %).

19 Epidemiologia dei tumori

20 Epidemiologia dei tumori Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti

21 Epidemiologia dei tumori Andamento nel tempo:i tassi di mortalità si sono modificati nel corso degli anni.

22 Epidemiologia dei tumori Fattori geografici ed ambientali: carcinoma dello stomaco

23 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Abitudini di vita: Tumori delle vie respiratorie (fumo) Cancro esofageo (fumo+alcol)

24 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Ruolo dell età: in generale i tumori aumentano con l aumentare dell età. Alcuni tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età. La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata. Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono frequenti nell infanzia

25 EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Ruolo dell attività lavorativa

26 Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di sigaretta-30%-, esposizione a sostanze tossiche derivate dall industria)

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29 - Infiammazione Recenti ricerche confermano come la nutrizione possa influenzare i fenomeni infiammatori infatti diete ricche di grassi, carboidrati, alcol e povere di fibre ed omega3 aumentano i processi infiammatori dell organismo I processi infiammatori sono direttamente coinvolti nello sviluppo delle neoplasie.

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32 - Stress ossidativo Il più importante dei fattori che causano l invecchiamento e le malattie viene esasperato da: Dieta povera di vegetali e frutta, tossine alimentari e ambientali, alcolici E il prodotto dello sbilanciamento di un sistema a 3 compartimenti

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34 Fortunatamente oltre ad infiammazione, stress ossidativi e radicali liberi nel cibo sono presenti numerosi principi protettivi, le sostanze antiossidanti,che neutralizzano l azione delle sostanze cancerogene.

35 I principali antiossidanti sono i Polifenoli contenuti in uva e vino olive e olio extravergine da oliva The, cioccolato nero fondente Ravanello, cavolfiore, broccoli, barbabietola, cavolo pomodori aglio

36 Gli oncogeni

37 I geni implicati nello sviluppo di tumori identificati finora sono circa 100

38 La trasformazione dipende dall equilibrio fra Oncogéni ed Oncosoppressori ANTI-ONCOGENI ONCOGENI Trasformazione neoplastica

39 Definizione di Oncogene GENI CHE IN MANIERA DOMINANTE PROMUOVONO LA CRESCITA CELLULARE E LA TRASFORMAZIONE Gli oncogeni di regola derivano dai Proto-oncogeni, geni cellulari che promuovono i normali processi di crescita e di differenziamento

40 Proto-oncogèni & Oncogèni I geni cellulari normali sono definiti proto-oncogèni per distinguerli dalle rispettive controparti costitutivamente attive, definiti oncogèni. I proto-oncogèni sono geni cellulari normali che regolano processi quali crescita, apoptosi e differenziamento Gli oncogèni sono geni derivati dai proto-oncogèni per mutazione e che promuovono lo sviluppo di tumori

41 Cellula normale Proto-oncogèni Mutazioni Cellula tumorale Oncogèni Stimoli mitogenici Stimoli antimitogenici Fattori di crescita Contatto tra cellule Adesione alla matrice Assenza di fattori di crescita extracellulare Assenza di adesione alla matrice extracellulare Proliferazione indipendente da stimoli esterni

42 Cooperazione tra oncogéni Oncogeni Oncogeni Oncogeni trasformanti immortalizzanti trasformanti + (ras, src) (E1A, myc, myb, p53?) immortalizzanti Fibroblasti primari No-trasformazione No-trasformazione Trasformazione

43 Cooperazione tra oncogéni Anche in vivo almeno 2 oncogeni sono necessari per indurre tumori

44 L epidemiologia suggerisce che sono necessari 3-7 eventi per lo sviluppo di un tumore Se una singola mutazione potesse causare il cancro, allora l incidenza del cancro sarebbe indipendente dall età.

45 Il modello di cancerogenesi multistadio del colon SMAD4 p53 Demetilazione K-ras APC Mucosa normale Iperplasia Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo

46 La scoperta degli Oncogéni Isolamento di oncogéni cellulari mediante trasformazione mediata da trasfezione di DNA estratto da tumore

47 Nel 1969 Huebner & Todaro proposero la tesi che il cancro derivasse da geni che definirono oncogèni

48 trasformazione oncogene proliferazione in assenza di fattori trofici NIH3T3 crescita ancoraggio indipendente tumori in vivo

49 1982: stabilito il legame fra geni umani e cancro Cellule di carcinoma vescica umano (EJ/T24) Trasfezione DNA umano Trasformazione Cellule NIH 3T3

50 Isolamento di oncogèni mediante trasferimento genico Cellule di carcinoma vescica umano (EJ/T24) DNA umano Trasfettanti I NIH3T3 NIH3T3 EJ I II III DNA topo DNA umano Trasfettanti II Trasfettanti III DNA topo

51 DNA tagliato con enzimi + DNA da fago tagliato con enzimi Trasfettanti II Libreria fagica Placche fagiche Placca contenente DNA umano

52 Il gene trasformante del tumore della vescica umano codifica per una proteina che lega il GTP EJ/T24 * 186 aa c-h-ras (cellulare) v-h-ras (virale)

53 Proteine che legano il GTP: RAS (H-ras, K-ras, and N-ras) Ras Ras GTP GEF GDP Inattiva GDP GTP Attiva Ras GAP Pi GTP

54 Mutazioni nei geni della famiglia Ras amino acido Gene Tumore c-ras (H, K, N) Gly Ala Gln Normale MSV H-ras Arg Thr Gln Harvey K-ras Ser Thr Gln Kirsten Tumori H-ras Gly Ala Leu Polmone Val Ala Gln Vescica K-ras Cys Ala Gln Polmone Arg Ala Gln Polmone Val Ala Gln Colon N-ras Gly Ala Lys Neuroblastoma Gly Ala Arg Polmone

55 La proteina RAS mutata è attiva costitutivamente in quanto non idrolizza più il GTP Ras Attiva Costitutivamente GTP Ras GAP X RAF MAP chinasi GTP Proliferazione Sopravvivenza

56 Mutazione dei geni ras nei tumori umani Organo Istotipo Frequenza (%) Tipo Pancreas Carcinoma 90 K- Colon Adenoma 50 K- Carcinoma 50 K- Polmone Adenocarcinoma 30 K- Tiroide Ad Follicolare 40 Ha-, K-, n- Ca follicolare 50 Ha-, K-, n- Ca Papillifero <5 Leucociti MDS 30 n- AML 30 n- CML 10 n- Linfociti ALL 10 n-

57 Stimolo Mitogenico Recettore di membrana Trasduzione del segnale dalla membrana al citoplasma e dal citoplasma al nucleo Replicazione cellulare Regolazione dell espressione delle molecole del ciclo di divisione cellulare Innesco del ciclo di divisione cellulare

58 Fattori di crescita Recettori di fattori di crescita Membrana citoplasmatica Proteine trasduttrici del segnale Nucleo Fattori trascrizionali Proteine del ciclo cellulare Ciclo di divisione cellulare

59 Proto- oncogèni attivati in tumori Fattori di crescita Catena β del PDGF: sis, Osteosarcomi Fattore di crescita fibroblasti: int2, carc. Vescica, Mammella Membrana citoplasmatica Recettori per fattori di crescita Recettore per EGF: erbb1, carc. Polmone ErbB2, carc. Mammella, Ovaio, Stomaco, Polmone Nucleo Recettore per GDNF: ret, carc. Papillifero Tiroide, Men2A, MEN2B, carc. Midollare Tiroideo Familiare Recettore per CSF-1: fms, Leucemie Ciclo di divisione cellulare

60 Proto- oncogèni attivati in tumori Proteine trasduttrici segnale GTP binding monomeriche: ras, diversi carc. (Colon, Vescica,Tiroide,Pancreas.) GTP. binding eterotrimeriche: Gαs (gsp), Adenomi Ipofisari Membrana citoplasmatica B-Raf: Melanomi, carcinomi tiroidei Fattori trascrizionali c-myc, N-myc, L-myc: Linfomi, Neuroblastoma, carc. Polmone Proteine del ciclo cellulare Cicline D: PRAD-1, bcl-1, Adenoma Paratiroideo, Linfomi, carc. Fegato, Mammella, Nucleo Ciclo di divisione cellulare

61 Le alterazioni geniche (mutazioni) che trasformano i protooncogèni in oncogèni sono principalmente di due tipi funzionali: 1) Modifiche nella struttura del gene cui consegue la sintesi di un prodotto genico qualitativamente anomalo ad attivita aberrante e/o resistente a meccanismi di down-regolazione dell attivita 2) Modifiche nella regolazione dell espressione genica che provocano un aumentata sintesi di proteina normale ma non piu regolabile quantitativamente. I principali tipi di mutazioni responsabili di entrambe le condizioni sono: mutazioni puntiformi, riarrangiamenti cromosomici (inversioni, traslocazioni), delezioni, amplificazione genica

62 Meccanismo di attivazione degli Oncogèni Abl, RET, TRK ErbB MET SRC

63 La via dei recettori tirosino chinasici ciclina/cdk * * * src myc * * *

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65 La via dei recettori tirosino chinasici ciclina/cdk * * * src myc * * *

66 Recettori ad attività tirosino chinasica: Sovraespressione Sovraespressione di ErbB: polmone ErbB2: mammella, ovaio, stomaco Met:rene, fegato, tiroide proteina gene

67 RET/PTC

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69 Recettori ad attività tirosino chinasica: RET/PTC Radiazioni ionizzanti H4 RET PTC RET/PTC RET Ca Papillifero H4 Cromosoma 10 Tumore tiroideo Ca Follicolare

70 Traslocazione/Inversione

71 (a) Normale (b) PTC RET/PTC è un oncogène trasformante GRB2 Y P Y P Y P (1) Alterata espressione Y P Y P (2) Alterata localizzazione cellulare (3) Dimerizzazione costitutiva Segnale mitogenico Segnale mitogenico

72 La via dei recettori tirosino chinasici ciclina/cdk * * * src myc * * *

73 Cancer types with BRAF mutations 80 % carrying a BRAF mutation Melanoma Colorectal Glioma Lung Sarcoma Breast Ovarian Others 0 Cancer cell lines Primary cancers

74 Frequency of BRAF mutations Frequency of mutation G463E G463V G465A G465E G465T G468E G468A E585K F594L G596V G596R V599E V599D

75 45 mutazioni diverse di B-Raf finora descritte in tumori umani 90% dei casi la mutazione è V599E e cade nel segmento di attivazione S728

76 L alta frequenza di mutazioni B-raf nei melanomi e la relativa mancanza di terapie efficaci per gli stadi avanzati di questa neoplasia suggeriscono che l inibizione dell attivita` di B-RAF possa essere un importante strategia nel trattamento dei melanomi metastatici

77 La via dei recettori tirosino chinasici ciclina/cdk * * * src myc * * *

78 Fattori di trascrizione: c-myc

79 Inattivo

80 Attivazione di c-myc Espressione costitutiva Attivazione Trascrizionale Costitutiva Myc Max Myc Max E-boxes Myc Myc Myc Max Ciclina D Myc Repressione Trascrizionale Max Max X Ciclina D Proliferazione

81 Attivazione mediante traslocazione: t(8;14) Linfoma di Burkitt Enhancer (E) 5 3 gene IgH Cromosoma 14q11 Gene c-myc Cromosoma 8q E Ricombinazione t(8;14) 3 Trascrizione Splicing Traduzione Espressione Costititutiva di Myc

82 c-myc: carcinomi della mammella, del colon, dei polmoni ed altri N-myc: neuroblastomi L-myc: carcinomi del polmone a piccole cellule

83 La via dei recettori tirosino chinasici ciclina/cdk * * * src myc * * *

84 Proteine che regolano il ciclo cellulare Proliferazione

85 La ciclina D1 è alterata in molti tumori umani Breast ca. Head & neck Esophageal Hepatocellular Bladder Sarcoma Colon Melanoma Amplification 13% 43% 34% 11% 15% 4%% <1% <1% Overexpression 35-81% 35-64% 30-63% ND ND 32% 40% 35%

86 I GENI ONCOSOPPRESSORI

87 IBRIDI CELLULARI La fusione tra una cellula tumorale ed una cellula normale da luogo ad un ibrido cellulare il cui fenotipo e normale x Cellula tumorale 1 Cellula normale Cellula tumorale 1 Cellula normale Trasformazione Non-trasformazione Reversione

88 La fusione tra due diverse cellule tumorali da luogo ad un ibrido cellulare il cui fenotipo e normale Cellule tumorali 1 Cellule tumorali 2 x Cellule tumorali 1 Cellule tumorali 2 Trasformazione Trasformazione Reversione

89 L inserimento di un singolo cromosoma in una cellula tumorale da luogo ad una cellula normale + Cellula tumorale Cellula normale Trasformazione Reversione

90 GENI ONCOSOPPRESSORI Geni la cui mancata attività all interno della cellula favorisce la crescita tumorale. L alterazione nella struttura o nell'espressione di questi geni (inattivazione) se è a carico di entrambi gli alleli determina perdita di funzione e fenotipo tumorale.

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92 PRIME IDENTIFICAZIONI DI GENI ONCOSOPPRESSORI ibridi tra cellule tumorali e cellule normali spesso mostravano fenotipo normale in determinati tumori erano evidenziabili delezioni cromosomiche costanti necessari 2 eventi inattivanti, uno per ciascun allele

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94 ONCOSOPPRESSORI DUE CATEGORIE (GATEKEEPER O CARETAKER) Gatekeeper Funzione di regolazione negativa della proliferazione e positiva dell apoptosi inattivazione di entrambi gli alleli perdita di funzione: vantaggio selettivo nella crescita. relativa tessuto specificità

95 Fattore di inibizione Gatekeeper Recettore di inibitore Inibitore di trasduttore del segnale Regolatore negativo di fattore di trascrizione Regolatore negativo del ciclo cell Regolatore positivo di apoptosi

96 Caretaker (geni mutatori) Funzione di controllo dell integrità del genoma Corretta duplicazione del genoma Riparazione del DNA L inattivazione di entrambi gli alleli determina instabilità genomica e conseguente maggiore frequenza di alterazioni ( volte più frequenti) anche a carico di oncogèni o altri geni oncosoppressori. assenza di un diretto vantaggio selettivo nella crescita

97 PRINCIPALI GENI ONCOSOPPRESSORI RB Funz prev Gatekeeper Controllo trascrizione dei geni di fase S (G1 S) APC Funz Gatekeeper + Caretaker Soppressione della trasduzione del segnale Stabilità cromosomica PTEN Funz prev Gatekeeper Regolazione della segnalazione via fosfatidilinositidi

98 PRINCIPALI GENI ONCOSOPPRESSORI p53 (TP53) Funz prev Caretaker Fattore di trascrizione Integrità del genoma Sensore di danni al DNA, induce blocco del ciclo e apoptosi

99 PRINCIPALI GENI ONCOSOPPRESSORI BRCA-1 Funz prev Caretaker Integrità del genoma (stabilità cromosomi riparazione DNA) BRCA-2 Funz prev Caretaker Integrità del genoma (stabilità cromosomi, riparazione DNA) NER (sistema) Funz prev Caretaker Integrità del genoma (riparazione DNA per escissione dei nucleotidi) MSH2 Funz prev Caretaker Integrità del genoma (riparazione DNA da errato appaiamento)

100 PRINCIPALI GENI ONCOSOPPRESSORI MLH1 Funz prev Caretaker Integrità del genoma (riparazione DNA da errato appaiamento) ATM Funz prev Caretaker un gruppo p53) Integrità del genoma attiva sistemi riparazione (controlla lunghezza telomeri) attiva p53 (con meccanismo postraduzionale aggiunge fosfato al residuo Ser15 di rallenta ciclo mitotico in fase G2

101 MECCANISMI DI INATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI Perdita del prodotto o formazione di prodotto inattivo (troncato) a causa di: Delezione (perdita gene, perdita intero cromosoma) Mutazione (non senso, di senso, frameshift) Epigenetica (es metilazione) (ipermetilazione del promotore di MLH1 impedisce il mismatch repair) Prodotti virali

102 L ONCOSOPPRESSORE prb

103 ALCUNI PAZIENTI AFFETTI DA RETINOBLASTOMA PRESENTANO ALTERAZIONI DEL CROMOSOMA 13

104 EPIDEMIOLOGIA DEL RETINOBLASTOMA SPORADICO E FAMILIARE

105 Modello dei 2 Hits di Alfred Knudson x x x x x x x x x x x x x x x x

106 Qual è il ruolo di prb nella fisiologia della cellula? prb X Iniezione in G1: Iniezione in S: Blocco sintesi DNA NESSUN EFFETTO prb Regola la progressione G->S

107 QUAL È IL MECCANISMO MEDIANTE CUI PRB REGOLA LA TRANSIZIONE G1->S? prb ON P P P prb OFF P prb è un interruttore molecolare acceso e spento mediante fosforilazione

108 E2F E2F prb P P P P P P La proteina prb lega una classe di fattori trascrizionali della fase S chiamata E2F prb

109 GENI REGOLATI DA E2F DNA Synthesis Genes dihydrofolate reductase (DHFR) DNA polymerase thymidylate synthase (TS) thymidine kinase (TK) proliferating cell nuclear antigen (PCNA) licensing factors (e.g. cdc6, mcm s) Growth Regulatory Genes c-myc B-myb prb p107 cyclin E cyclin A E2F1 E2F2 cdk1 p21waf1/cip1 p27kip1 p19arf

110 SE L ONCOSOPPRESSORE prb E MUTATO? Rb E2F Fase S E2F Geni fase S Proliferazione incontrollata!

111 INATTIVAZIONE DEI PRINCIPALI GENI ONCOSOPPRESSORI RB Funz prev Gatekeeper Inattivato in retinoblastoma, osteosarcoma, ca polmonare, mammella, prostata, vescica Delezione/mutazione non senso anche forma ereditaria (retinoblastoma)

112 L ONCOSOPPRESSORE p53

113 LA PROTEINA P53 È UN FATTORE DI TRASCRIZIONE MOLTO CONSERVATO NELL EVOLUZIONE p53 p53 TD DNA-BD OligoD p53 p53

114 LA PROTEINA P53 SVOLGE DIVERSE FUNZIONI

115 P53 INDUCE UN ARRESTO IN G1 E G2 UV IR Apoptosis Sintesi DNA p53 S G0 G1 M G2 p53

116 P53 REGOLA IL CICLO CELLULARE MEDIANTE IL CONTROLLO DELLA FOSFORILAZIONE DI prb

117 SE IL DANNO AL DNA NON VIENE RIPARATO?

118 P53 È IL GENE PIÙ FREQUENTEMENTE MUTATO NEI TUMORI UMANI p53 p53 p53 p53 X X p53 p53 p53 p53 Dominanza negativa X

119 INATTIVAZIONE DEI PRINCIPALI GENI ONCOSOPPRESSORI p53 Funz prev Caretaker Inattivato in carcinomi e sarcomi Mutazione missenso anche forma ereditaria (sindrome Li-Fraumeni)

120 L EPIDEMIOLOGIA SUGGERISCE CHE SONO NECESSARI 3-7 EVENTI PER LO SVILUPPO DI UN TUMORE Se una singola mutazione potesse causare il cancro, allora l incidenza del cancro sarebbe indipendente dall età.

121 IL MODELLO DI CANCEROGENESI MULTISTADIO DEL COLON SMAD4 p53 Demetilazione K-ras APC Mucosa normale Iperplasia Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo

122 LE CELLULE TRASFORMATE HANNO ACCUMULATO NUMEROSI VANTAGGI Self-sufficiency in Growth Signals Insensitivity to Anti-growth Signals Evading Apoptosis Cancer Limitless Replicative Potential Sustained Angiogenesis Tissue Invasion and Metastasis