Il bambino con ipertransaminasemia cronica

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1 a cura di VALERIO NOBILI In tema di Ipertransaminasemia Il bambino con ipertransaminasemia cronica Gabriella Nebbia, Marcello Farallo Servizio di Epatologia e Nutrizione Pediatrica, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Serum aspartate aminotransferase and serum alanine aminotransferase are released from necrotic liver cells into the circulation, causing elevated serum concentrations. Hepatitis that lasts more than 6 months is considered chronic and has many causes, including infectious, autoimmune, metabolic, genetic, drug-related ones. Liver biopsy is the gold standard for the diagnosis of almost all liver diseases. Introduzione: LE TRANSAMINASI Le transaminasi, o aminotransferasi, sono enzimi del metabolismo intermedio che catalizzano il trasferimento di un gruppo aminico da un α- amino-acido ad un α-cheto-acido. A scopo clinico vengono utilizzate le ALT (alanin-aminotransferasi) o SGPT, e le AST (aspartato-amino-transferasi) o SGOT [Figura 1]. Aspartate Alanine Ketoglutarate Ketoglutarate Aspartate Aminotransferase Oxaloacetate Pyruvate + Glutamate Glutamate CH 3 Alanine Aminotransferase CH 3 + Figura 1 Reazioni catalizzate dalle aminotransferasi AST e ALT Key Words Chronic hepatitis, ALT, AST, transaminase, children Le ALT sono contenute soprattutto nel fegato, ed in minor quantità nel muscolo; le AST sono presenti nel fegato, muscolo striato, cuore, reni, cervello, pancreas, polmone, leucociti. Per quanto riguarda la localizzazione intracellulare, le ALT sono contenute nel citoplasma, le AST per l 80% nel mitocondrio e per il 20% nel citosol. L emivita è, rispettivamente, di 47±10 ore per le ALT, 17±5 ore per le AST; tale caratteristica rende tali esami assai utili nel seguire puntualmente e tempestivamente l evoluzione di una determinata patologia. 13

2 Ipertransaminasemia Sensibilità Si è soliti pensare alle transaminasi come ad un indice molto sensibile e specifico di danno epatico. Per quanto riguarda la sensibilità delle aminotransferasi nell evidenziare la presenza di danno epatico, esse sono effettivamente un indice molto sensibile, in quanto praticamente tutte le malattie epatiche si manifestano, nel corso della loro evoluzione, con un aumento di tali esami [Tabella 1]. Esse sono indice non solo di citolisi, ma anche di un minimo screzio a livello della membrana cellulare, che quindi ne permette la fuoriuscita. Esistono importanti eccezioni a quanto detto, poiché alcune malattie epatiche possono anche presentare transaminasi nella norma [Tabella 2]; è questo il caso di. epatiti croniche o cirrosi con fasi di transitoria inattività, di fasi iniziali di neoplasie epatiche oppure di malattie a prevalente od esclusiva impronta colestatica. Infine, malattie epatiche anche gravi (come la fibrosi epatica congenita) possono presentare un sovvertimento strutturale importante del fegato senza alterazioni biochimiche. Proprio per l estrema sensibilità nell evidenziare anche la minima necrosi o danno di membrana della cellula epatica, le transaminasi possono elevarsi in corso di danno epatico associato ad una patologia che coinvolge primitivamente altri organi; tale argomento verrà trattato in altri capitoli. Tabella 1 Malattie epatiche con transaminasi elevate Epatiti (virali, autoimmuni, tossiche, ischemiche, da farmaci) Malattie metaboliche Malattie vie biliari Colestasi croniche Cirrosi Neoplasie Tabella 2 Malattie epatiche con transaminasi normali Fibrosi epatica congenita Cirrosi inattiva Epatite cronica Malattie a prevalente componente colestatica Insufficienza epatica terminale Fibrosi epatica da metotrexate Neoplasie Specificità Considerata la loro ubiquitarietà, le transaminasi sono considerate un esame moderatamente specifico di danno epatico (ALT>AST); infatti, varie condizioni extraepatiche a carico di altri organi (cuore, sistema nervoso, apparato neuromuscolare) e la macrotransaminasemia (condizione benigna caratterizzata da aumento isolato di AST, legato alla presenza in circolo di complessi IgG-AST) possono essere causa della loro elevazione. Di significato particolarmente importante in età pediatrica sono le alterazioni nelle malattie muscolari e neuro-muscolari. La specificità come segno di danno epatico è direttamente proporzionale al grado di aumento; essa è più elevata in caso di elevazioni notevoli, mentre per elevazioni moderate esiste sovrapposizione di valori tra cause epatiche ed extraepatiche (1). 14

3 Il bambino con ipertransaminasemia cronica IL RIALZO DELLE TRANSAMINASI Convenzionalmente, si usa definire come elevazione cronica quella di durata superiore ai 6 mesi. Di fronte a ciò è essenziale valutare: 1. entità dell aumento Si usa distinguere tra: elevazione lieve (fino a 2 volte il valore massimo di normalità) elevazione moderata (tra 2 e 10 volte il valore massimo di normalità) elevazione marcata (più di 10 volte il valore massimo di normalità). Il grado di aumento delle transaminasi non ha usualmente un valore predittivo diagnostico o prognostico. Con l eccezione di valori molto elevati, in genere indicativi di danno ischemico o tossico, l entità dell elevazione non permette una sicura inferenza etiologica, poiché esiste un importante sovrapposizione di valori tra le varie cause di patologia epatica cronica (1). 2. evoluzione nel tempo, con possibile risoluzione spontanea, stazionarietà od evolutività. Proprio per l estrema sensibilità dell esame, transitori aumenti, con successiva stabile normalizzazione, non devono allarmare; al contrario, aumenti anche lievi, perduranti nel tempo, possono essere l unica spia di un disturbo cronico. In caso di dubbio, è quindi consigliata la ripetizione nel tempo degli esami. COMPORTAMENTO PRATICO Le cause di epatite cronica in età pediatrica sono molteplici (2) [Tabella 3]. Non essendo scopo di questo lavoro la descrizione di tutte le patologie che si possono accompagnare ad un elevazione cronica delle transaminasi, forniremo alcuni criteri di valutazione generali, che permettano un primo orientamento diagnostico nel bambino esente da patologie croniche note o da trapianti d organo. Valutazione clinica 1. Anamnesi familiare e personale: è il primo passo da intraprendere e vanno attentamente ricercati: patologie epatiche od extraepatiche con possibile rialzo degli indici in altri familiari, storia di aborti ripetuti o germani con caratteristiche analoghe al propositus, data di inizio della sintomatologia riferita e/o dell alterazione ematologica riportata, eventuale assunzione di farmaci anche di tipo omeopatico od erboristico. 2. Esame clinico: permette di evidenziare la presenza di segni e sintomi di malattia epatica: ittero, epatomegalia, splenomegalia, prurito persistente, ippocratismo digi- Tabella 3 Cause di epatite cronica Infettive: virus B, C, D Metaboliche/genetiche M. di Wilson Deficit di α1-antitripsina Tirosinemia Glicogenosi I, III, VI, IX Disturbi beta-ossidazione acidi grassi Fibrosi cistica Malattie mitocondriali Malattie ciclo dell urea Emocromatosi genetica Difetti congeniti della glicosilazione proteica Mucopolisaccaridosi Autoimmunità Celiachia Da farmaci/sostanze tossiche Vascolari/ischemiche NASH 15

4 Ipertransaminasemia tale, teleangectasie, ascite e/o circoli venosi collaterali. Le malattie epatiche possono procedere in maniera subdola e il bambino può essere del tutto asintomatico, con malattia epatica anche avanzata. L esame clinico può inoltre dimostrare eventuali deficit di accrescimento o dimorfismi caratteristici per alcune specifiche malattie e/o fornire indicazioni per patologie che coinvolgono altri sistemi (ad esempio, sistema muscolo-scheletrico, SNC, apparato renale, apparato cardiovascolare) indirizzando verso una malattia neuromuscolare o metabolica. Valutazione biochimica Per un accurata definizione di una patologia epatica cronica, è essenziale, in un primo tempo, un accurato accertamento della funzionalità epatica, che permetta di stadiare il danno epatico e di meglio definirlo. Davanti ad un elevazione cronica delle transaminasi, è consigliabile associare sempre anche test che valutino la funzione sintetica epatica e l eventuale presenza di colestasi. Funzione sintetica: poiché il fegato sintetizza gran parte dei fattori della coagulazione, si utilizza il dosaggio di albumina e PT. Ricordiamo la necessità di eseguire quest'ultimo esame dopo somministrazione di vitamina K, in caso di carenza di tale vitamina. Indici di colestasi: bilirubina coniugata, fosfatasi alcalina, acidi biliari e γ-gt. Tali esami permetteranno di distinguere tra danno epatico di tipo puramente citolitico (tipico, per esempio, delle epatiti virali), da un danno epatico misto citolitico-colestatico (per esempio presente nella colangite sclerosante). Non bisogna dimenticare il ruolo degli esami ematochimici di routine,che possono evidenziare elementi utili per indirizzare esclusivamente verso il fegato o verso una forma che coinvolge più organi ed apparati. In particolare, la presenza di ipoglicemia, acidosi lattica, iperammoniemia, eventuale danno tubulare renale inducono al sospetto di una forma metabolica, soprattutto se accompagnati da una sintomatologia extra-epatica. Davanti ad un elevazione cronica delle transaminasi, è consigliabile quindi un protocollo di esami, da eseguire con una certa gradualità, tenendo conto delle frequenze relative delle varie patologie, della difficoltà di esecuzione e/o del costo elevato di alcuni test che, proprio per tale motivo, vanno eseguiti in casi ben selezionati. Distingueremo alcuni esami di primo livello, che possono essere eseguiti in qualunque struttura, da esami più approfonditi, da riservare in un secondo tempo, in assenza di una chiara diagnosi e/o con un ben preciso sospetto diagnostico [Tabella 4]. Valutazione ecografica Un ruolo essenziale ha l ecografia dell addome nell evidenziare: morfologia e dimensioni di fegato e milza caratteristiche di ecogenicità epatica (normale, steatosi, disomogeneità) noduli di rigenerazione cirrotici o vere e proprie masse. 16

5 Il bambino con ipertransaminasemia cronica Tabella 4 Valutazione biochimica Esami di primo livello Bilirubina totale e frazionata γgt Fosfatasi alcalina LDH Acidi biliari Coagulazione completa Proteine totali ed elettroforesi Immunoglobuline VES,PCR Glicemia Alfafetoproteina Alfa1-antitripsina Ceruloplasmina e cupremia C3,C4 Ammoniemia HBsAg Anticorpi anti-hcv (eventuale HCV-RNA) Anticorpi anti-transglutaminasi e anticorpi anti-endomisio TSH, ft4 Lipidogramma Emogasanalisi venosa Sideremia, ferritina, percentuale di saturazione transferrina Esami di secondo livello Aminoacidi plasmatici Glicogeno Lattato Fenotipo Pi α1-antitripsina Autoanticorpi ANA, ASMA, Anti-LKM, anti-lc1 Anticorpi anti-hiv Lipoproteine Lipasi acida Carnitina e profilo acilcarnitine Transferrina desialata Rame su urine delle 24 ore Su urine: aminoacidi, acido delta-aminolevulinico, zuccheri riducenti, succinil-acetone, acido orotico, acidi organici, mucopolisaccaridi Test del sudore Test genetici Valutazione istologica La biopsia epatica è considerata il gold standard nella diagnostica di un epatopatia cronica (3) e, come regola generale, viene eseguita dopo almeno 6 mesi di elevazione enzimatica. Tale limite di tempo può essere superato qualora gli esami tendano nel tempo a migliorare spontaneamente, rendendo probabile un insulto autolimitantesi (verosimilmente infettivo o tossico). Al contrario, nel caso di sospetta epatite autoimmune, è consigliata l esecuzione precoce dell esame, per permettere una rapida definizione diagnostica ed un tempestivo avvio della terapia. Il frustolo bioptico deve avere adeguate dimensioni, in modo da includere almeno qualche spazio portale e permettere opportuni dosaggi enzimatici o di altre sostanze (per esempio rame o ferro). La biopsia deve essere valutata da esperti istologi che, congiuntamente al clinico, possano valutare la necessità di opportune colorazioni e indagini immunoistochimiche. TERAPIA Considerato quanto esposto finora, non è possibile definire una terapia univoca per le epatopatie croniche, che si avvarranno di differenti approcci terapeutici a seconda dell etiologia in atto (dietetica per epatite celiaca, antivirale per epatite cronica B e C, immunosoppressiva per epatite autoimmune, ecc). Un discorso a parte merita la terapia costituita dal trapianto di fegato, a cui si 17

6 Ipertransaminasemia fa ricorso quando la malattia epatica, di qualunque etiologia, sia ormai arrivata ad uno stadio di insufficienza d organo. Esistono appositi punteggi per oggettivare il danno epatico e per porre in lista tempestivamente il bambino. Key Points L aumento cronico di transaminasi va sempre indagato mediante esami ematochimici e strumentali. La biopsia epatica è considerata il gold standard per la valutazione diagnostica. Principali cause di epatite cronica: infettiva, genetica/metabolica, autoimmune, tossica, vascolare, celiachia, NASH. CONCLUSIONI In considerazione di quanto qui riportato, di fronte ad un elevazione cronica delle transaminasi, prima di procedere ad accertamenti più sofisticati sono consigliabili: accurato esame obiettivo e raccolta anamnestica esclusione di cause extraepatiche e di patologie sistemiche con interessamento epatico studio completo della funzionalità epatica, indagando sintesi epatica e presenza di colestasi esecuzione mirata di esami ematochimici e strumentali biopsia epatica Corresponding author Gabriella Nebbia Servizio di Epatologia e Nutrizione Pediatrica Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Via Commenda, Milano Tel Fax gabriella.nebbia@policlinico.mi.it BIBLIOGRAFIA Essenziale 1. Johnson PJ, McFarlane IG. The laboratory investigation of liver disease. London, Baillière Tindall Clemente MG, Schwarz K. Hepatitis: general principles. Pediatr Rev 2011 Aug;32(8): Saleh HA, Abu-Rashed AH. Liver biopsy remains the gold standard for evaluation of chronic hepatitis and fibrosis. J Gastrointestin Liver Dis 2007;16(4):