I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H. Epidemiologia, fisiopatologia e diagnosi delle patologie da Candida spp.

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1 Epidemiologia, fisiopatologia e diagnosi delle patologie da Candida spp. Chiara de Waure, Chiara Cadeddu, Maria Rosaria Gualano, Giuseppe La Torre, Walter Ricciardi Introduzione Le Candida spp. sono lieviti onnipresenti, che si trovano fisiologicamente negli individui sani; il loro serbatoio principale è il tratto digestivo. Anche altri siti possono essere colonizzati, come l orofaringe, la vagina, il tratto respiratorio inferiore e quello urinario. Nella maggior parte dei casi le infezioni da Candida sono paucisintomatiche e solo raramente portano alla Candidosi Invasiva (CI) [1]. La CI, che occorre quando le specie di Candida entrano nel circolo ematico, determinando la candidemia e la diffusione sistemica [2], è, infatti, un infezione opportunistica, che si verifica solo in individui affetti da condizioni patologiche che determinano un ridotto o alterato livello di difese, o a causa della malattia stessa o della terapia cui sono sottoposti. In quest ultimo caso la CI rappresenta una tipica infezione nosocomiale. Le infezioni fungine invasive rappresentano un problema clinico di rilevante e crescente entità nella gestione dei pazienti ospedalizzati e immunocompromessi. Le patologie da Candida spp. rappresentano la terza-quarta causa di sepsi nosocomiali negli USA e in gran parte dei Paesi sviluppati [3, 4]. Il contributo delle numerose specie di Candida nel determinare la CI varia tra i diversi paesi europei (Figura 1): la C. albicans viene isolata in media nel 56% dei casi, dal 67% della Svezia e dei paesi di lingua tedesca al 43% della Spagna, dove C. parapsilosis viene riscontrata con una frequenza più alta rispetto agli altri paesi (30% vs. 5-10%) [5]. C. glabrata, causa del 14% degli episodi di CI, è la seconda specie più frequentemente identificata in tutti i paesi europei tranne che in Italia e in Spagna, dove è invece, rispettivamente, la terza e quarta specie isolata [5]. C. tropicalis, infine, determina in media il 7% dei casi, con una variabilità dal 2% al 10% [5]. Da queste percentuali, così come da altri studi statunitensi [6, 7], si può notare che le specie non albicans stanno acquisendo sempre più importanza dal punto di vista eziologico, come dimostrano evidenze di uno shift epidemiologico dalla specie albicans a quelle non albicans. Un recente studio osservazionale condotto in 20 centri italiani conferma questi dati [8]: la specie più frequentemente isolata si è infatti rivelata C. albicans (877 stipiti, 56%), seguita da C. parapsilosis (339 stipiti, 21,2%) e da C. glabrata (169 stipiti, 10,6%), ma l aumento annuo della prevalenza delle specie non-albicans è stato notevolmente più marcato rispetto a quello riportato per C. albicans (29,4% vs 10,9%). Candidemia e Candidosi Invasiva (CI) Epidemiologia: dati di letteratura Incidenza e mortalità Nonostante l ampio utilizzo di farmaci antifungini per la profilassi e il trattamento della candidemia, la CI resta la più frequente malattia fungina mortale ed è associata a ricoveri prolungati e a un conseguente aumento dei costi [9, 10]. Dagli anni 80 le infezioni da Candida spp. sono diventate sempre più importanti come causa di morbosità e mortalità tra i pazienti immunocompromessi e ricoverati in ospedale con gravi patologie di base. Complessivamente si rileva un incremento dei tassi di prevalenza delle infezioni fungine Figura 1. Indagine European Confederation of Medical Mycology (ECMM): Candida spp. responsabili di candidemia in Europa e in alcuni Paesi europei [5]. S 2 C A P I T O L O 1

2 invasive in tutta Europa; a tale fenomeno si è affiancato un aumento dei tassi di incidenza di CI a partire dalla seconda metà degli anni 1990 (Figure 2 e 3) [11-14]. La maggior parte delle conoscenze relative all epidemiologia della candidemia e della CI derivano da studi condotti in Nord America [15], che mostrano tassi d incidenza intorno all 1,5 per giorni-paziente [6, 16]. I migliori dati europei si possono ricavare dallo studio condotto a fine anni 90 dall European Confederation of Medical Micology (ECMM), che ha coinvolto 6 nazioni, compresa l Italia [5]. Da esso è risultata un incidenza di candidemia che va dallo 0,28-0,38 per ricoveri, nel periodo in studio, allo 0,31-0,44 per giorni-paziente (Tabella 1). Questi dati sono comparabili a quelli di altri singoli studi europei, ma più bassi di quelli statunitensi riportati sopra. L unico dato che invece addirittura supera quello degli USA è emerso da un ospedale italiano, in cui il tasso d incidenza ha raggiunto l 1,64 per giorni-paziente, dovuto a un focolaio epidemico di candidemia durante il periodo di studio [17]. In generale, si è osservato che i tassi di incidenza di candidemia tendono ad aumentare con il numero dei letti dell ospedale: più grande esso è, maggiore è il numero di pazienti che richiede interventi diagnostici e terapeutici invasivi, associati quindi a un maggior rischio di infezioni da Candida [5]. Figura 2. Tassi di incidenza per giorni-pazienti di CI dal 1991 al 2000 [14]. Figura 3. Tassi di incidenza per giorni-paziente della CI in Europa dal 1999 al 2003 [12]. C A P I T O L O 1 S 3

3 Tabella 1. Indagini relative alla candidemia condotte in diversi centri europei negli anni (modificata da Tortorano et al. [5]). Paese Periodo Tipo di studio N di ospedali (n di episodi) Incidenza riportata (per ricoveri) Incidenza riportata (per giorni-paziente) Incidenza riportata (per abitanti) Popolazioni di specifiche categorie di pazienti Spagna Prospettico 28 (46), pazienti 2,0 - - in Terapia Intensiva Francia Retrospettivo 32 (104), pazienti 2,0 - - in Terapia Intensiva Europa Prospettico 30 (249), pazienti con cancro Spagna Prospettico 27 (118), neonati 3,8 - - Nazionali Islanda Retrospettivo Intera nazione - - 2,85 (172) Norvegia Prospettico Intera nazione 0,17 (0,15-0,20) 0,26 (0,22 0,29) 2,17 (571) Finlandia Retrospettivo Intera nazione 0,17 (0,12-0,21) 0,4 (0,3 0,5) 1,9 (479) Ospedali generali Paesi Bassi Retrospettivo 5 (625) - 0,51 (0,32 0,74) - Repubblica Slovacca Prospettico 71 (288) Svizzera Retrospettivo 6 (774) - 0,50 (0,38 0,58) - Svizzera 2000 Retrospettivo 18 (92) - 0,49 (0,06 1,14) - Spagna Prospettico 34 (165) Francia 1995 Prospettico 25 (156) 0,29 (0,17-0,71) 0,35 (0,17 1,16) - Spagna 1997 Prospettico 39 (143) Francia Retrospettivo 10 (190) 0, Belgio 2002 Prospettico 28 (211) Spagna Prospettico 14 (345) 0,53 ( ) 0,73 (0,14 1,50) 4,3 Regno Unito 2003 Prospettico 171 (1380) - - 2,53 Danimarca Prospettico 34 (303) 0,49 (0,29-1,26) - 11,0 Indagine ECMM Francia Prospettico 25 (645) 0,20 (0,04-1,3) - - Germania/ Austria Prospettico 5 (231) - 0,31 (0,12 0,49) - Italia Prospettico 35 (569) 0,38 (0,03-1,45) 0,44 (0,04 1,64) - Spagna Prospettico 19 (293) - - 3,5 Svezia Prospettico 6 (191) 0,32 (0,1-0,4) - - Regno Unito Prospettico 6 (163) - 0,30 (0,19 0,65) - Per quanto riguarda la mortalità da CI, da uno studio retrospettivo statunitense è risultato che si aggira sul 15-25% nella popolazione adulta e sul 10-15% nei neonati e nei bambini, giungendo fino al 47% nei pazienti ricoverati nelle unità di terapia intensiva [6]. In realtà si può affermare che i dati epidemiologici sui pazienti affetti da CI sono piuttosto eterogenei, probabilmente a causa delle caratteristiche cliniche della malattia stessa e della popolazione colpita e della mancanza di registri o statistiche ufficiali. Pertanto, soprattutto per l Europa, ci si può affidare unicamente a singoli studi epidemiologici, che mostrano notevoli differenze tra le varie realtà geografiche e gruppi di pazienti. Ad ogni modo, tutti gli S 4 C A P I T O L O 1

4 studi giungono alla conclusione che la mortalità dovuta a infezioni da Candida è ancora elevata, nonostante la disponibilità di diversi e nuovi agenti antimicotici [18]. Gruppi a rischio La CI colpisce principalmente le fasce estreme di età: gli anziani e i bambini di età inferiore a un anno. I soggetti anziani hanno un maggior rischio di CI a causa delle possibili concomitanti patologie cronico-degenerative e della fisiologica riduzione di funzionalità del sistema immunitario, mentre nei soggetti in età pediatrica ciò è dovuto a ragioni immunologiche [19, 20]. I gruppi di soggetti più a rischio di CI includono [14, 21-25]: bambini con età inferiore all anno (soprattutto neonati con peso alla nascita inferiore ai g - Very Low Birth Weight (VLBW)); soggetti affetti da AIDS; pazienti sottoposti a procedure chirurgiche invasive persistenti (cateterizzati o alimentati in maniera artificiale); soggetti ricoverati in unità di terapia intensiva; soggetti sottoposti a terapie immunosoppressive; soggetti in terapia con elevate dosi di antibiotici ad ampio spettro; soggetti sottoposti ad interventi chirurgici, in particolare addominali; anziani, a causa dell immunodepressione fisiologica. La CI in questi pazienti rappresenta una grave infezione in grado di mettere in pericolo la loro stessa vita. I tassi di incidenza della CI nella popolazione generale sono invece molto bassi e questo potrebbe spiegare perché non vi siano dati epidemiologici facilmente fruibili. Popolazione pediatrica Così come osservato nella popolazione adulta, anche in quella pediatrica ospedalizzata l incidenza della CI si mostra in progressivo aumento a partire dai primi anni 90 [26]; essa si attesta intorno a 4,39/ all anno fra i neonati (IC95%: 3,02-6,17) e a 0,92/ all anno fra i bambini (IC95%: 0,76-1,11) [27]. Tuttavia, come affermano Blyth et al., neonati e bambini con candidemia non devono essere considerati alla stregua di piccoli adulti : esistono, infatti, analogie ma anche differenze significative fra le fasce di età [27]. La mortalità, ad esempio, risulta molto più bassa in neonati e bambini con candidemia rispetto agli adulti affetti, probabilmente anche a causa della predominanza di infezioni da C. parapsilosis nei pazienti più piccoli [27, 28]. Nonostante il notevole burden of disease legato alla CI, lo studio di Blyth et al. è uno dei pochi che hanno messo a confronto fattori di rischio età - specifici per candidemia all interno di una stessa coorte composta da soggetti di tutte le età [27]. Nei neonati, come fattori di rischio più comuni, sono risultati prematurità, iperalimentazione e il ricovero in unità di terapia intensiva [27]; i bambini con tumori maligni ematologici e neutropenia sembrano, invece, più a rischio rispetto a neonati e adulti con le stesse comorbosità, mentre nei pazienti adulti con candidemia si riscontrano più di frequente patologie cardiovascolari, endocrine, metaboliche, renali e urologiche, interventi chirurgici recenti ed emodialisi rispetto alle fasce d età più giovani [27]. Anche nella popolazione pediatrica, infine, si è verificato lo shift epidemiologico verso le specie non albicans, con una prevalenza della C. parapsilosis rispetto alle altre e un aumento notevole dei casi dovuti a C. glabrata, presente soprattutto nei bambini con patologie complesse [26]. La maggiore presenza di C. parapsilosis fra neonati e bambini può essere in parte spiegata dalla predilezione da parte di questa specie a colonizzare cateteri e altri dispositivi intravascolari [29-37]. A differenza di quanto accaduto per gli adulti, l aumentato utilizzo degli azoli nella terapia della candidemia non sembra una motivazione valida per lo shift verso le specie non albicans tra i bambini. Ciò perché la terapia di scelta per questi ultimi è generalmente rappresentata dall amfotericina B, come da approccio tradizionale per il trattamento di una popolazione con frequenti malattie associate a carico soprattutto di occhi, cuore e sistema nervoso centrale [38]. Trend temporali Dal punto di vista epidemiologico, gli studi pubblicati in letteratura ci permettono di distinguere due periodi temporali con caratteristiche differenti: e [39, 40] : Tutti gli studi disponibili per questo periodo hanno dimostrato un aumento dei tassi di incidenza e mortalità [14, 39, 40]. Molti Autori hanno studiato il rapporto tra HIV/ AIDS e candidosi, riscontrando un aumento dei tassi di incidenza di malattia contestuale all epidemia dell HIV, iniziata proprio negli anni 80, [23, 39, 40]. Negli Stati Uniti le micosi sono andate a occupare, nel 1997, il settimo posto tra le cause infettive di decesso, mentre rappresentavano la decima causa nel 1980 [39]. La correlazione fra i concomitanti significativi aumenti di mortalità per AIDS e per CI è documentata clinicamente dall importante ruolo della CI negli stadi finali dell AIDS [39]. C A P I T O L O 1 S 5

5 1996-oggi: Se l andamento dei tassi incidenza di CI dal 1980 in poi fosse stato dovuto soltanto all AIDS, l introduzione dei regimi terapeutici HAART ne avrebbe marcato un brusco declino a partire dal Tale declino c è stato, ma in misura assolutamente non paragonabile al calo della mortalità per AIDS dopo il A determinare tale fenomeno ha concorso un altro fattore che, invece, negli anni è diventato man mano più rilevante: i progressi della medicina nel trattamento delle malattie degenerative. Questi, infatti, hanno portato a un aumento dei tassi di sopravvivenza dei pazienti affetti da tali condizioni e, quindi, a un incremento della popolazione a rischio di CI, accompagnato da una maggiore esposizione di questi stessi pazienti al rischio di infezioni fungine invasive (trattamenti antibiotici e immunosoppressivi, terapia intensiva) [23, 39, 40]. La situazione, tuttavia, sembra oggi tenuta sotto controllo grazie anche ai progressi nell ambito della terapia e della gestione dei pazienti affetti da CI. Da sottolineare inoltre come, a partire dalla metà degli anni 90, vi sia stata anche una diffusione degli studi epidemiologici sulla tematica, nel contesto sia statunitense sia europeo [11, 12, 14, 41, 42]. Gli studi epidemiologici disponibili sono prevalentemente di due tipi: studi retrospettivi sulla popolazione generale e studi condotti a livello locale e regionale su gruppi di pazienti o ospedali. Nei primi sono esaminati i dati relativi alle dimissioni ospedaliere e alla mortalità, utili per ottenere indicazioni circa i tassi di incidenza e mortalità. In questo caso è necessario considerare che, dati i più alti tassi di incidenza della CI in specifici gruppi a rischio, le stime di incidenza sulla popolazione generale potrebbero essere di scarso interesse operativo. Inoltre si potrebbe incorrere in un problema di sottostima dei tassi di incidenza dovuto al fatto che i sintomi della candidosi possono essere aspecifici [43] e di sottovalutazione della mortalità attribuibile alla CI a causa delle gravi condizioni, dovute alla/e patologia/e di base, in cui versano i pazienti affetti. Questi fattori, e le difficoltà della diagnosi di CI (cfr. diagnosi) giustificano il motivo per cui sia difficile ritrovare la CI come diagnosi principale o come principale causa di morte nelle certificazioni ufficiali. La seconda tipologia di studi rappresenta la parte maggiore dei lavori disponibili e fornisce risultati più utili dal punto di vista operativo. Per quanto riguarda la mortalità, gli studi condotti nel periodo dimostrano sostanzialmente una riduzione dei tassi di mortalità da CI e da altre infezioni fungine (Figura 4) [44]. Probabilmente ciò è l effetto dell utilizzo sempre più diffuso di nuovi farmaci antifungini, introdotti in commercio agli inizi degli anni 2000, quali il voriconazolo [45] e le echinocandine [46]. Altre fonti dati per stimare i tassi di incidenza di CI: dati di ospedalizzazione Attraverso la consultazione delle schede di dimissione ospedaliera (SDO) relative al periodo [47], abbiamo valutato il numero di dimissioni (da regime di ricovero ordinario) nel cui campo diagnosi principale è stato riportato il codice ICD9-CM 112.5, relativo alla candidosi disseminata. Ne è emerso quanto rappresentato in Tabella 2. Il numero di dimissioni appare comunque verosimilmente sottostimato, data la non accessibilità alle informazioni contenute nei campi delle diagnosi secondarie. Distribuzione delle specie di Candida: differenze geografiche e shift epidemiologico Più studi rilevano differenze tra Nord America ed Europa in termini di tassi incidenza e distribuzione delle specie di Candida coinvolte nella patogenesi della CI e anche tra i Paesi europei stessi (Tabelle 3, 4) [19, 48-51]. Figura 4. Tasso grezzo di mortalità per individui per CI e aspergillosi, [44]. S 6 C A P I T O L O 1

6 Negli anni 80, il 75% delle infezioni da Candida era sostenuto dalla specie albicans, ma attualmente tale percentuale è scesa a valori inferiori al 60% [52]. Parallelamente, in questo arco di tempo, si è verificato un aumento dell incidenza di infezioni da C. glabrata, C. parapsilosis e C. tropicalis [52]. Negli ultimi due decenni si è, quindi, registrato un incremento delle infezioni sostenute dai ceppi non albicans: da un importante studio condotto nel 2007 in 21 centri tra USA e Canada su pazienti a rischio, si dimostra, infatti, come queste specie oggi rappresentino oltre il 50% degli agenti patogeni delle CI (Figure 5 e 6) [53]. Il passaggio a specie non albicans è stato evidenziato anche in pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI) nell ambito di uno studio di sorveglianza condotto in Italia dal 1999 al 2003 [12]. Ulteriori evidenze provenienti da studi di Tabella 2. Dimissioni per candidosi sistemica, stratificate per sesso e fascia di età, nel periodo (ricoveri ordinari). Anno Sesso < 1 anno 1-4 anni 5-14 anni anni anni anni anni 1999 M F M F M F M F M F M F M F >74 anni Totale Tabella 3. Incidenza (globale e limitata alle fasce d età estreme) della candidemia, derivata da studi sulla popolazione condotti in Europa, Canada e USA (modificata da Tortorano et al. [5]). Regione Paese Periodo Incidenza globale (n casi/ / anno) Incidenza nei pazienti <1 anno (n casi/ / anno) Incidenza nei pazienti 65 anni (n casi/ / anno) Europa Finlandia ,9 9,4 5,2 Norvegia ,4 10,3 7,0 Islanda ,9 11,3 19,0 Spagna ,9 38,8 12,0 Danimarca ,0 - - Canada Calgary ,8 19,0 15,0 USA S.Francisco/ Atlanta ,0 75,0 26,0 Connecticut/ Baltimora ,0 - - C A P I T O L O 1 S 7

7 Tabella 4. Distribuzione delle Candida spp. nei casi di CI (modificata da Pfaller et al. [19]). Specie % del n totale di casi C.albicans 73,3 69,8 68,1 65,4 61,4 62,3 C.glabrata 11,0 9,7 9,5 11,1 10,7 12,0 C.tropicalis 4,6 5,3 7,2 7,5 7,4 7,5 C.parapsilosis 4,2 4,9 5,6 6,9 6,6 7,3 C.krusei 1,7 2,2 3,2 2,5 2,6 2,7 C.guilliermondii 0,5 0,8 0,8 0,7 1,0 0,8 C.lusitaniae 0,5 0,5 0,5 0,6 0,5 0,6 C.kefyr 0,2 0,4 0,5 0,4 0,4 0,5 C.rugosa 0,03 0,03 0,2 0,7 0,6 0,4 C.famata 0,08 0,2 0,5 0,2 0,4 0,3 C.inconspicua 0,08 0,1 0,2 0,3 C.norvegensis 0,08 0,1 0,07 0,1 C.dubliniensis 0,01 0,08 0,1 0,05 C.lipolytica 0,06 0,06 0,06 0,08 C.zeylanoides 0,03 0,08 0,02 0,04 C.pelliculosa 0,06 0,05 0,04 Altre Candida spp. 3,9 6,0 3,7 3,3 7,9 4,9 N totale di casi Figura 5. Distribuzione di Candida spp. in pazienti con candidemia tra il 2004 e il 2007 [53]. sorveglianza condotti in diversi Paesi europei evidenziano la dinamicità dell epidemiologia delle Candida spp., con una prevalenza di C. glabrata come importante causa di candidemia, in particolare nel paziente anziano [5]. La ragione principale di questo shift epidemiologico si ritrova nell utilizzo sempre crescente di farmaci antifungini, specialmente il fluconazolo [53]. Come conseguenza, C. glabrata, una volta quarta causa più comune di candidosi, è diventata un importante patogeno opportunista, secondo solo, come da molteplici evidenze, a C. albicans. A queste considerazioni si deve aggiungere il fatto che le specie più letali sono attualmente proprio le non albicans, come dimostra uno studio di sorveglianza condotto negli USA dal 1995 al 2002 (Figura 7) [54]. Suscettibilità e resistenza Analogamente a quanto accade per i batteri, la resistenza per i miceti può essere definita primaria o secondaria. La primaria, o intrinseca, S 8 C A P I T O L O 1

8 Figura 6. Frequenze delle singole specie di Candida nei diversi gruppi di pazienti a rischio [51]. Figura 7. Distribuzione delle specie di Candida in casi di infezioni del torrente ematico e mortalità grezza associata [54]. si riferisce alla naturale suscettibilità del microrganismo a un antimicrobico, è prevedibile e indipendente dall esposizione al farmaco. La secondaria, o acquisita, è molto meno prevedibile e potenzialmente più problematica rispetto alla primaria. In condizioni di stress ambientale, quale può essere l esposizione ad agenti antifungini, una popolazione di funghi inizialmente suscettibile può iniziare a esprimere resistenza [55]. Sono stati osservati e studiati meccanismi di resistenza a diverse classi di antifungini: azoli, polieni (in particolare amfotericina B), flucitosina, echinocandine [56]. Il fenomeno delle resistenze è aumentato nel corso degli ultimi anni, anche a causa dell aumento dell utilizzo dei farmaci antifungini e della sorveglianza più attenta della suscettibilità ai farmaci. I dati disponibili relativi alle resistenze riguardano soprattutto gli azoli, probabilmente anche perché rappresentano la classe da più tempo in commercio e più utilizzata di antifungini. Parlando proprio di azoli, diversi studi di sorveglianza, fra i quali i vari SENTRY, condotti su scala mondiale alla fine degli anni 90 [49, 55], e il più recente ARTEMIS [50], hanno evidenziato un aumento delle resistenze a fluconazolo e itraconazolo degli isolati di Candida, in particolare fra le specie non albicans C. glabrata e C. krusei (Tabella 5). L aumento più significativo di casi di resistenza intrinseca o acquisita al fluconazolo è stato osservato nelle specie non albicans come la C. glabrata e C. krusei, e ricordiamo in tale sede come, in molti casi, C. glabrata sia la specie più comunemente isolata dopo la C. albicans [19]. C A P I T O L O 1 S 9

9 Tabella 5. Suscettibilità in vitro di varie specie di Candida a fluconazolo e itraconazolo, periodo , materiale: sangue (modificata da Pfaller et al. [55]). Specie Anno N di isolamenti Farmaco MIC (µg/ml)* %R** antifungino Range 50% 90% C.albicans Fluconazolo 0,12 0,128 0,25 1,0 0,6 Itraconazolo 0,015 8,0 0,06 0,12 0, Fluconazolo 0,12 0,128 0,25 0,5 1,1 Itraconazolo 0,008 8,0 0,03 0,12 2,2 C.glabrata Fluconazolo 1,0 0,128 8,0 32 8,7 Itraconazolo 0,12 8,0 0,5 2,0 36, Fluconazolo 0, ,0 16 5,2 Itraconazolo 0,06 8,0 0,5 2,0 32,8 C.parapsilosis Fluconazolo 0,12 4,0 1,0 2,0 0 Itraconazolo 0,015 0,5 0,12 0, Fluconazolo 0,25 4,0 0,5 1,0 0 Itraconazolo 0,015 0,5 0,06 0,25 0 C.tropicalis Fluconazolo 0,25 4,0 0,5 2,0 0 Itraconazolo 0,03 1,0 0,12 0,5 4, Fluconazolo 0,25 8,0 0,5 1,0 0 Itraconazolo 0,015 1,0 0,06 0,5 3,6 C.krusei Fluconazolo Itraconazolo 0,12 2,0 1,0 66, Fluconazolo 8, *** Itraconazolo 0,12 0,5 0,25 0 * 50 % e 90%, MIC al 50 e 90% dei campioni testati, rispettivamente. ** %R, percentuale di ceppi resistenti determinati utilizzando i criteri per i breakpoint interpretativi del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS): resistenza al fluconazolo 64 µg/ml; resistenza all itraconazolo 1,0 µg/ml. *** Gli isolati di C.krusei sono considerati resistenti al fluconazolo, indipendentemente dalla MIC. La maggior parte delle specie di Candida, soprattutto la albicans, viene considerata sensibile all amfotericina B (AmB) [56, 57]. Anche C. lusitaniae, nota per numerosi casi di resistenza clinica all AmB [58-63], sembra invece sensibile a tale farmaco dopo l iniziale isolamento dal sangue [19]. Ciò a dimostrare che la resistenza all AmB non è necessariamente intrinseca, ma si può sviluppare anche secondariamente al trattamento. Casi di resistenza, sia in vivo che in vitro, sono stati descritti in numerosi studi [64-73], ed evidenze recenti dimostrano che l AmB non ha un attività ottimale nei confronti di specie oggi in aumento come C. glabrata, C. guilliermondii e C. rugosa [74, 75]. La resistenza alla flucitosina (5FC) si stima, invece, intorno al 10-15% negli isolati di C. albicans, ma sembra raggiungere tassi più elevati fra le altre specie [76]. Un importante studio, condotto su isolati, utilizzando i metodi suggeriti dal National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), sembra però smentire questi dati: gli Autori hanno, infatti, osservato che la resistenza primaria alla 5FC non è così comune nelle Candida spp. (95% S, 2% I, e 3% R), con l unica eccezione della C. krusei (5% S, 67% I e 28% R) [77]. Bisogna comunque ricordare che le concentrazioni minime inibenti (MIC) della 5FC presentano un ampia variabilità fra le varie specie di Candida, sia per la presenza di resistenza intrinseca, sia per il possibile rapido sviluppo di resistenza acquisita [78]. Le echinocandine anidulafungin, caspofungin e micafungin hanno un eccellente attività in vitro contro la maggior parte delle specie di Candida ( 99,6% sensibilità); l unica eccezione è rappresentata da C. parapsilosis e C. guilliermondii (>90% sensibilità) [79-81]. Il motivo di questa minore sensibilità non è chiaro, dal momento che pazienti infettati da queste due S 1 0 C A P I T O L O 1

10 specie di Candida hanno poi, in effetti, risposto al trattamento con echinocandine [82]. Finora i fenomeni di resistenza alle echinocandine segnalati sono infatti rari [83, 84]. Recenti lavori affermano però che essi potrebbero aumentare a causa della selezione di mutazioni genetiche, sia stabili che reversibili, che potranno ridurre la suscettibilità a questa classe di antifungini [85]. Prevenzione E noto che, in pazienti gravemente compromessi, il riconoscimento della CI può essere complesso e quindi tardivo. L individuazione precoce e l inizio tempestivo del trattamento sono quindi di massima importanza, ma anche di grande difficoltà: questo rende la prevenzione ancora più importante [86]. Ci sono però 3 fondamentali strategie che dovrebbero formare le basi di ogni approccio per prevenire morbosità e mortalità legate alla CI nei pazienti a rischio, prima ancora di effettuare l indispensabile profilassi antifungina [86]: 1. migliorare l igiene delle mani; 2. mantenere la sterilità durante il posizionamento di cateteri; 3. utilizzare razionalmente gli antibiotici. Nei pazienti con neutropenia, la profilassi antifungina, effettuata più frequentemente con fluconazolo, si è dimostrata efficace nel ridurre le CI causate da C. albicans, C. tropicalis e C. parapsilosis e la mortalità associata, determinando però una selezione dei ceppi di C. glabrata e C. krusei resistenti [87, 88]. Per i pazienti non neutropenici ricoverati nei reparti di terapia intensiva, invece, la potenziale tossicità dei farmaci, associata al problema delle interazioni e all emergenza di specie di Candida resistenti agli antifungini, fanno affermare che la profilassi antifungina debba essere valutata caso per caso e giustificata solo quando: vengano rispettate le strategie suddette; il tasso di incidenza della CI resti elevato, nonostante l applicazione delle esse; all interno del reparto si osservi un incidenza cumulativa di CI 10% [86, 89]. La programmazione di interventi efficaci di prevenzione non può inoltre prescindere dalla conoscenza del quadro epidemiologico e dall analisi dello shift epidemiologico [3]. D altra parte è importante ricordare che la disponibilità di nuovi farmaci antifungini ad ampio spettro e con un basso profilo di tossicità ne permetterà un uso più esteso, grazie anche alle evidenze che emergeranno dagli studi sui trattamenti preventivi empirici in corso e dalle analisi condotte sulle loro indicazioni, efficacia e sicurezza [18]. Fisiopatologia e diagnosi La maggior parte delle specie di Candida ha un reservoir umano e animale; tuttavia si ritrovano frequentemente nell ambiente, in particolare in quello ospedaliero, incluso nei cibi, piani di lavoro, pavimenti, strumentario e sistemi di aria condizionata. Sono inoltre fisiologici commensali di cute e mucose dei tratti respiratorio, gastrointestinale e genitourinario [90]. La Candidosi è la più comune micosi opportunistica. Le Candida spp. possiedono fattori di virulenza ben noti ma non ancora caratterizzati con precisione, responsabili della loro capacità di causare infezione [91]. I principali sono: Molecole di superficie, che ne permettono l adesione ad altre strutture (es. cellule, matrice extracellulare, apparecchi protesici); Proteasi acide e fosfolipasi, coinvolte nei processi di penetrazione e danno delle membrane cellulari; Switching fenotipico, ossia la capacità in vitro di alcuni ceppi di Candida di mutare in modo reversibile e con elevata frequenza da un fenotipo dominante a uno recessivo. Come per le altre micosi, le difese dell ospite giocano un ruolo molto importante nello sviluppo della CI [90]. Esse sono rappresentate dalle barriere muco-cutanee, dalle cellule fagocitiche e monocitiche, dai leucociti polimorfonucleati, dal complemento, dalle immunoglobuline, dall immunità cellulo-mediata e dalla flora batterica endogena muco-cutanea. Nel momento in cui vi è uno squilibrio tra colonizzazione e normali meccanismi di difesa dell ospite, la Candida è in grado di superare le barriere dell organismo e di penetrare nei tessuti più profondi, determinando una disseminazione multiorgano e talvolta una sepsi. Quest ultima si verifica attraverso tre fasi: colonizzazione, invasione, induzione della Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). Tutti i fattori sopra elencati sono associati a una maggiore frequenza di colonizzazione. I meccanismi attraverso i quali la Candida invade, determinando la CI, sono: la penetrazione attraverso la superficie colonizzata (cute, mucose) la cui barriera, essendo danneggiata o sprovvista dei meccanismi di difesa, consente al lievito di accedere al torrente ematico; l adsorbimento attraverso la parete gastrointestinale, che si verifica a seguito di colonizzazioni massive con un gran numero di microrganismi che riescono a passare direttamente nel sangue. La SIRS, infine, si verifica attraverso il riconoscimento da parte dei Toll-Like Receptors C A P I T O L O 1 S 1 1

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