La sincope: un problema per la sicurezza in ambito lavorativo

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1 Dossier La sincope: un problema per la sicurezza in ambito lavorativo Definizione e classificazione...2 Epidemiologia...4 Diagnosi...6 Strategia diagnostica: valutazione iniziale...6 Test diagnostici di secondo livello...8 Come riconoscere le sincopi ad alto rischio...12 Sincope a evolutività immediata...12 La sincope neuro-mediata...16 Cenni di fisiopatologia...16 Terapia...16 Ipotensione ortostatica...20 Meccanismi eziopatogenetici...20 Terapia...22 Sincope e attività lavorativa...24 Il ruolo del medico del lavoro per la stratificazione del rischio e l espressione del giudizio di idoneità...24 La recidiva di sincope come fattore di rischio in ambito lavorativo...24 Stratificazione globale del rischio in ambito lavorativo...25 Conclusioni...26 Editore Zadig via Ampère 59, Milano segreteria@zadig.it tel.: fax: Dossier 2011 Direttore: Pietro Dri Redazione: Annalisa Miglioranzi Autori dossier: Franca Barbic, Franca Dipaola, Giorgio Costantino, Paolo Seghizzi, Raffaello Furlan

2 Definizione e classificazione La sincope viene definita come una perdita di coscienza transitoria associata all'incapacità di mantenere un adeguato tono posturale. L esordio dell evento sincopale è generalmente improvviso e il recupero spontaneo, completo e rapido. Come indicato nell ultimo aggiornamento delle Linee Guida della Società Europea di Cardiologia, 1 la sincope trova posto all interno del gruppo delle perdite di coscienza transitorie (T-LOC) non traumatiche insieme alle forme comiziali, psicogene e ad altre forme rare di perdita di coscienza non sincopali (per es. cataplessia, eccessiva sonnolenza diurna). Il meccanismo fisiopatologico sottostante è, come sottolineato nella definizione stessa di sincope, un'ipoperfusione cerebrale globale transitoria. 1 Diversi studi hanno infatti dimostrato che una riduzione del flusso cerebrale del 35% o una sua completa interruzione per 5-10 secondi sono in grado di determinare una completa perdita di coscienza; inoltre un calo dell'apporto di ossigeno del 20% è sufficiente a causare una perdita di coscienza. L esordio della sincope può essere preceduto da un corredo di sintomi prodromici (nausea, sudorazione, visione "a tunnel", astenia, sensazione di testa leggera) che ne preannuncia l'insorgenza. In altri casi la sincope può non essere preceduta da alcuna sintomatologia. La presenza di prodromi in assenza di perdita di coscienza costituisce la presincope. La sincope è un sintomo comune a un ampio spettro di patologie che include condizioni benigne, come nel caso della sincope vasovagale, e condizioni ad alta mortalità, quali le forme associate a cardiopatia. La Tabella 1 riassume le principali cause di sincope secondo la classificazione proposta dalla European Society of Cardiology. 1 Si distinguono 4 classi eziologiche: 1) sincope neuro-mediata; 2) sincope ortostatica; 3) sincope cardiaca aritmica; 4) sincope cardiaca strutturale. 1) Sincope neuro-mediata: è determinata da una risposta riflessa innescata da vari trigger (stress emotivo, ortostatismo protratto, manipolazione meccanica accidentale dei seni carotidei, tosse, minzione, deglutizone, ecc...) con conseguente vasodilatazione e/o bradicardia. 2) Sincope ortostatica: si verifica quando la posizione ortostatica determina ipotensione arteriosa per incapacità del sistema nervoso autonomo di rispondere adeguatamente allo stimolo gravitazionale o per presenza di ipovolemia. 3) Sincope cardiaca aritmica: l'alterazione del ritmo cardiaco determina una riduzione della gettata cardiaca, indipendentemente dal fabbisogno circolatorio. 4) Sincope cardiaca strutturale: incapacità del cuore di far fronte al fabbisogno circolatorio per presenza di una patologia strutturale cardiaca (valvulopatie, ischemia miocardica, ecc...) o cardio-polmonare (embolia polmonare). Come già accennato, la sincope propriamente detta va distinta da altre patologie che determinano una perdita di coscienza "non sincopale", cioè non determinata da una ipoperfusione cerebrale globale transitoria (per es. epilessia, disturbi metabolici, intossicazioni) e da patologie che mimano la perdita di coscienza, quali per esempio i disturbi di conversione (sincope psicogena) (Tabella 2). La diagnosi differenziale tra episodio sincopale e comiziale può essere talvolta difficoltosa. Ciò è determinato dalla presentazione clinica spesso atipica dell episodio comiziale, soprattutto se non associato a manifestazioni di natura tonico-clonica. Inoltre anche la presenza di disturbi motori di tipo convulsivo non è di per se dia - gnostica di comizialità ma può verificarsi in seguito all ipossia cerebrale da ipoperfusione globale che sottende l evento sincopale. 1 Un recupero lento e graduale del normale stato di coscienza può essere un elemento che orienta verso una genesi comiziale dell episodio. La Tabella 3 riassume gli elementi maggiormente distintivi tra crisi comiziale ed episodio sincopale

3 Tabella 1: cause di sincope Sincope Cause Neuro-mediata, riflessa Sincope vasovagale (da stimolo emozionale, da stress ortostatico) Sincope situazionale (tosse, minzione, deglutizione, dolore, post prandiale, post esercizio, ecc...) Sindrome del seno carotideo Forme atipiche Da ipotensione ortostatica Insufficienza sistema nervoso autonomo: primitiva: PAF, MSA, morbo di Parkinson secondaria: neuropatia diabetica; amiloidosi Alcol e farmaci: vasodilatatori,diuretici, fenotiazine, antidepressivi Deplezione di volume: emorragia, diarrea, vomito Cardiaca aritmica Disfunzione del nodo seno-atriale Alterazioni della conduzione atrio-ventricolare Tachicardia parossistica sopraventricolare Tachicardia ventricolare Sindromi ereditarie (QT lungo, S. di Brugada) Malfunzionamento di PM o ICD Aritmie farmaco-indotte Cardiaca strutturale o cardio-polmonare Modificata da Moya et al. Eur Heart J 2009; 30: Malattia valvolare Infarto miocardico acuto/ischemia miocardica Cardiomiopatia ostruttiva, mixoma atriale Dissecazione aortica acuta Malattia pericardica, tamponamento cardiaco Tromboembolia polmonare, ipertensione polmonare Tabella 2: cause di perdita di coscienza non sincopale Disordini senza perdita di coscienza Cadute, catalessia, drop attacks Pseudo sincope psicogena Attacco ischemico transitorio carotideo Disordini con perdita di coscienza Disordini metabolici (ipoglicemia, ipossia, ipocapnia) Epilessia Intossicazioni Attacco ischemico transitorio vertebro-basilare Modificata da Moya et al. Eur Heart J 2009; 30: Tabella 3: diagnosi differenziale tra sincope e crisi comiziale Sintomo o segno Sincope Crisi comiziale Aura Assente Raramente presente Prodromi Saltuariamente presenti Assenti Colorito all inizio dei sintomi Saltuariamente pallido Saltuariamente rubizzo Movimenti della mascella Rari e limitati nel tempo (secondi) Comuni e presenti per minuti Pattern di convulsioni Scoordinati, mioclonici dopo la perdita di coscienza Rotazione dei bulbi oculari Comune Rara Deviazione coniugata degli occhi Assente Comune Morsicatura della lingua Assente Comune Incontinenza urinaria Rara Comune Durata dell evento Secondi Minuti Disorientamento o sopore dopo Raro o assente Comune l evento Incremento delle CPK o delle LDH Assente Presente Generalizzati tonici e/o clonici coincidenti con la perdita di coscienza - 3 -

4 Epidemiologia La sincope è un sintomo di frequente riscontro nell'ambito della popolazione generale. Un'analisi dello studio Framingham condotta nel ha documentato un'incidenza globale di sincope nella popolazione di età superiore a 20 anni pari a 6,2 casi/1000 persone/anno. L incidenza è risultata maggiore per il sesso femminile, con 3,6 casi/1000/anno, rispetto al sesso maschile, con 3,1 casi/1000/anno, e tende ad aumentare con l'età in entrambi i sessi. Una maggiore frequenza di sincope di origine cardiogena è stata riscontrata nei soggetti di sesso maschile. 1 Circa il 35% dei pazienti che hanno manifestato un episodio di perdita di coscienza nel corso della vita va incontro ad altri episodi sincopali entro 3 anni di follow-up. L 82% delle recidive si manifesta entro i primi 2 anni. 3 Le recidive non sembrano correlate a un incremento di mortalità ma possono peggiorare la qualità di vita del paziente come avviene per altre malattie croniche invalidanti. Un recente studio condotto da Ganzeboom e coll. 4 ha mostrato come il numero di pazienti che si rivolgono al Pronto Soccorso per una sincope è pari a 0,7/1000 pazienti/anno mentre l incidenza di sincope nella popolazione generale sarebbe compresa tra 18,1 e 39,7 /1000 pazienti/anno, mettendo in luce come i dati epidemiologici a oggi disponibili per descrivere e studiare la sincope si riferiscano a una piccola parte delle forme che realmente si manifestano nella popolazione generale. Questo dato deve essere tenuto in considerazione in quanto il Medico del Lavoro potrebbe essere il primo, o addirittura l unico, a identificare nell ambito della propria attività sanitaria una sincope non ulteriormente indagata. Lo stesso studio riporta inoltre che, nella fascia di età anni circa, il 35% dei soggetti aveva avuto almeno un episodio sincopale nella propria vita con una modesta prevalenza per il sesso femminile. Il rischio di recidiva dopo il primo evento interessava circa il 62% dei soggetti e dopo il secondo circa il 77%. La frequenza delle cause di sincope nelle varie casistiche dipende in parte dal tipo di approfondimenti diagnostici effettuati. In uno studio italiano condotto su 980 pazienti valutati per sincope 5 è stata diagnosticata una sincope neuromediata nel 45% dei casi, una sincope cardiaca nel 11%, un'ipotensione ortostatica nel 6%, una sindrome cerebro-vascolare nell'1%, una sincope indeterminata nel 19%. L eziologia neuromediata è risultata la più frequente (28%) anche in una casistica di 497 pazienti presentata da Kapoor e coll., 6 mentre l eziologia cardiaca e l ipotensione ortostatica sono state diagnosticate entrambe nel 15% dei casi. In letteratura diversi autori hanno valutato la mortalità per sincope a un anno. Numerosi studi effettuati negli anni '80 hanno dimostrato che la mortalità a un anno dei pazienti con sincope di origine cardiaca è più alta (dal 18% al 33%) rispetto a quella dei pazienti con cause non cardiache (0-12%) o con sincope di origine non determinata (6%). 3,7,8 L incidenza annuale di morte improvvisa è del 24% per i pazienti con cause cardiache rispetto al 3-4% per gli altri due gruppi. 3,7,8 La sincope cardiaca è stata dimostrata essere un indicatore indipendente di aumentato rischio di morte e di morte improvvisa. 3,8 Tuttavia, in un lavoro successivo, Kapoor e Hanusa, confrontando la prognosi di una coorte di pazienti con sincope con un gruppo di pazienti con caratteristiche analoghe senza sincope, concludono che la sincope di per sé non rappresenta un fattore di rischio per mortalità o eventi cardiovascolari ben - sì la spia della sottostante patologia cardiaca strutturale, vero determinante della prognosi in questi pazienti. 9 Scarsi sono i dati in letteratura riguardanti la mortalità a breve termine per sincope. Lo studio italiano EGSY- S 5 riporta un dato di mortalità a breve termine tra i pazienti ricoverati pari all'1%. Tuttavia non viene valutata la mortalità dei pazienti dimessi né vengono specificati altri eventuali interventi terapeutici (impianto di pacemaker o terapie antiaritmiche) che possano aver modificato la prognosi dei pazienti con sincope ricoverati. In uno studio di Quinn e coll. 10 vengono analizzati i dati di mortalità e gli eventi maggiori verificatisi a 7 giorni all'evento sincopale in una coorte di 684 pazienti valutati in Pronto Soccorso per sincope. Il tasso di mortalità a 7 giorni in tali pazienti è risultato pari allo 0,7% e la frequenza di eventi maggiori pari all'11,5%. E tut - tavia da considerare che in questo studio sono stati inclusi anche pazienti nei quali la sincope era sintomo di una patologia acuta diagnosticata in Pronto Soccorso, quale infarto miocardico o tromboembolia polmonare, pertanto è verosimile che il dato di mortalità riportato sia stato influenzato dalla prognosi di tali gravi patolo - gie. Il problema della prognosi a breve termine della sincope, il confronto con la prognosi a un anno e la determinazione dei relativi predittori indipendenti di rischio sono stati recentemente analizzati in uno studio osservazionale multicentrico italiano. 11 Da tale studio è emerso che gli eventi avversi che seguono a un evento sincopale nel breve termine (entro 10 giorni) sono pari al 6,1% con una mortalità pari a 0,7%; la mortalità com - plessiva a un anno è risultata pari al 6%. Per quanto riguarda più specificamente la popolazione in età lavorativa, un sottostudio dello studio STePS condotto da Barbic e coll. 12 ha mostrato come i soggetti in età lavorativa rappresentavano circa il 50% del to

5 tale dei pazienti afferiti per sincope ai PS degli ospedali considerati; di questi circa il 76% era stato dimesso e il 72% aveva avuto una sincope preceduta da prodromi, condizione che depone per una forma benigna di natura neuro-mediata, mentre solo il 20% aveva riportato un trauma maggiore; inoltre la maggior parte dei soggetti non presentava patologie di rilievo in anamnesi. Tuttavia, una sincope neuro-mediata che insorga durante un'attività lavorativa ad alto rischio per la sicurezza, rende il problema più complesso e richiede una gestione del paziente con una prospettiva polispecialista che coinvolga anche il Medico del Lavoro

6 Diagnosi La sincope costituisce un problema comune nelle strutture sanitarie e rende conto del 3% degli accessi in Pronto Soccorso e del 6% dei ricoveri ospedalieri. 13 Il ricovero ospedaliero è frequente nei pazienti affetti da perdita di coscienza a causa della difficoltà nello stabilire la causa della sincope nel contesto del Pronto Soccorso e del potenziale rischio di aritmie ventricolari o morte improvvisa. Uno studio multicentrico condotto in Italia ha mostrato un incidenza di sincope in Pronto Soccorso pari allo 0,95% degli accessi con un tasso di ricovero pari al 46%. 5 Analogamente, in una recente casistica 11 il tasso di ricovero dei pazienti con sincope è risultato pari al 43%, mentre Quinn e coll. riportano una percentuale di ricovero pari al 55%. 14 Nonostante l elevata percentuale di ricovero e l impiego di strategie diagnostiche aggressive, l eziologia della sincope rimane indeterminata nel 20-50% dei pazienti. 14 Negli ultimi anni, al fine di migliorare l efficacia del percorso diagnostico e ottimizzare l impiego delle risorse, sono stati compiuti sforzi per standardizzare la valutazione clinica della sincope, anche attraverso l implementazione delle linee guida, 18 mentre la ricerca si è focalizzata sul problema della stratificazione del rischio allo scopo di individuare con maggiore accuratezza i pazienti ad alto rischio e conseguentemente limitare i ricoveri non necessari. Strategia diagnostica: valutazione iniziale Le linee guida per la diagnosi e la terapia della sincope della European Society of Cardiology (ESC) 1 stabiliscono che tutti i pazienti con sincope siano sottoposti ad accurata anamnesi, esame obiettivo, misurazione della PA in clino e ortostatismo e a un ECG a 12 derivazioni ("valutazione iniziale"). L'anamnesi deve essere finalizzata a indagare i seguenti aspetti: 1. condizioni precedenti la sincope (posizione, fattori predisponenti, eventi precipitanti); 2. insorgenza della sincope (sintomatologia prodromica, aura, dolore associato); 3. modalità della sincope (caduta, colorito, pattern respiratorio, durata della perdita di coscienza, movimenti, eventuale morsus); 4. termine della sincope (nausea, vomito, confusione, mialgie, incontinenza sfinterica, traumi, dolore toracico, cardiopalmo); 5. anamnesi patologica (familiarità per morte improvvisa, malattie cardiache, neurologiche, metaboliche, farmaci); 6. ricorrenza della sincope (tempo dal primo episodio, numero). L' esame obiettivo dovrà considerare accuratamente: 1. pressione arteriosa (differenza >20 mmhg tra arto superiore destro e sinistro o tra arti superiori e inferiori in clinostatismo); 2. polsi arteriosi (assenti, deboli-ritardati, polso paradosso); 3. obiettività cardiaca (3-4 tono, soffi cardiaci); 4. turgore giugulare (segno di Kussmaul); 5. obiettività addominale (masse pulsanti, polsi femorali assenti o ridotti); 6. obiettività neurologica (segni di TIA vertebro-basilare, neuropatia, disautonomia). La misurazione della pressione in clino e ortostatismo presuppone almeno tre misurazioni ripetute (a intervalli di circa 1 minuto) dopo 5 minuti di clinostatismo e 3 minuti di ortostatismo. Si definisce ipotensione ortostatica una riduzione della PA sistolica di 20 mmhg o un valore di PA sistolica <90 mm Hg (a prescindere dall occorrenza dei sintomi). 3 Nelle Tabelle 4 e 5 sono riportati i criteri diagnostici (clinici ed elettrocardiografici) e gli elementi suggestivi di specifiche cause di sincope ottenibili in base alla valutazione iniziale

7 Tabella 4: criteri diagnostici di sincope derivati dalla valutazione iniziale Sincope Criteri diagnostici basati sulla valutazione iniziale Vasovagale Situazionale Ortostatica Associazione con eventi precipitanti (i.e. stress emotivo, dolore, ortostatismo prolungato) Perdita di coscienza durante o subito dopo minzione, defecazione, deglutizione, tosse Riscontro di ipotensione ortostatica associata a sincope o presincope. Cardiaca ischemica Evidenza elettrocardiografica di ischemia miocardica acuta Cardiaca aritmica Evidenza elettrocardiografica di - bradicardia sinusale < 40 bpm o blocchi seno-atriali ripetuti; - pause sinusali > 3 s (in assenza di terapia); - BAV II tipo Mobitz 2, BAV III; - alternanza di BBS e BBD; - parossismi di TSV o TV; - malfunzionamento di PM con pause cardiache. Modificata da Moya et al. Eur Heart J 2009; 30: Tabella 5: elementi clinici suggestivi per specifiche cause di sincope Sincope Elementi clinico-anamnestici suggestivi Vasovagale Ortostatica Cardiaca Non storia di cardiopatia, ortostatismo prolungato, luoghi caldi o affollati, nausea o vomito, dopo rotazione del collo o pressione su seno carotideo, dopo esercizio; Dopo ortostatismo/ortostatismo prolungato, relazione temporale con assunzione di farmaci ipotensivi, presenza di disautonomia (es. Parkinson), dopo esercizio; Storia di cardiopatia severa, preceduta da cardiopalmo o accompagnata da dolore toracico, storia familiare di morte improvvisa, assenza di prodromi, durante esercizio o in clinostatismo; presenza all'ecg di: - blocco bifascicolare (BBS o BBD + EAS o EPS); - anomalie di conduzione intra-ventricolare (QRS 0.12 s); - BAV II tipo Mobitz 1; - bradicardia sinusale asintomatica (<50 bpm); - blocco seno-atriale o pause sinusali 3 s in assenza di trattamento; - QRS pre-eccitati; QT lunghi; - BBD + sopraslivellamento ST in V1-V3 (S. Brugada); - onde T negative nelle precordiali destre, onde epsilon, potenziali ventricolari tardivi suggestivi per displasia aritmogenica del ventricolo destro; - onde Q suggestive per infarto miocardico; Modificata da Moya et al. Eur Heart J 2009; 30: La valutazione iniziale di per sé consente di accertare l eziologia della sincope in circa la metà dei casi. 18 In presenza di elementi clinico-anamnestici solo suggestivi per sincope cardiaca, la diagnosi dovrà essere confermata con test strumentali specifici (ecocardiogramma, test da sforzo, monitoraggio ECG prolungato ed eventualmente studio elettrofisiologico). Nei pazienti senza caratteristiche cliniche o elettrocardiografiche suggestive per sincope cardiaca, strutturale o aritmica, è indicata una valutazione per sincope neuromediata solo in caso di episodi sincopali ricorrenti o con conseguenze traumatiche maggiori: tilt test, massaggio del seno carotideo e, se negativi, monitoraggio ECG prolungato e loop recorder impiantabile. Qualora l'eziologia della sincope resti indeterminata dopo la valutazione iniziale o l'eventuale sospetto di sincope cardiaca non venga confermato da indagini appropriate, è indicata l'esecuzione di test neuro-autonomici solo nel caso di sincopi recidivanti o severe. La maggioranza delle sincopi singole o rare infatti è generalmente di origine neuro-mediata e non necessita di test di conferma. Le raccomandazioni delle linee guida ESC sottolineano inoltre che l'esecuzione di esami di laboratorio è indicata solo in caso di evidente perdita di volume circolante o se è ipotizzata una causa metabolica; inoltre, in caso di sincope occorsa durante o immediatamente dopo sforzo, ecocardiogramma e test da sforzo devono essere eseguiti in prima istanza. Infine, nei pazienti con sincopi ricorrenti frequenti, con sintomi multipli e nei - 7 -

8 quali la valutazione iniziale evidenzi stress, ansia e possibili disturbi psichiatrici è raccomandata una valutazione psichiatrica. Quando il meccanismo della sincope rimanga inspiegato al termine di una valutazione completa, è indicato l impianto di un loop recorder nei pazienti che presentano caratteristiche cliniche o ECG suggestive per sincope aritmica o storia di sincopi ricorrenti con danni fisici. 1 Test diagnostici di secondo livello Ecocardiogramma E' indicato: nei casi di sospetta sincope cardiaca per valutare la funzionalità cardiaca e stratificare il rischio. E' controindicato/inutile: negli altri casi, anche se per alcuni autori è comunque indicato > 50 anni. Criteri diagnostici: consente una diagnosi eziologica di sincope solo nel caso di mixoma atriale e stenosi aortica severa 1 ma può fornire un utile supporto anche in caso di embolia polmonare o cardiomiopatia ipertrofica. Performance del test: resa diagnostica bassa in assenza di evidenza clinica o elettrocardiografica di cardiopatia; 5-10% in una casistica di pazienti non selezionati. 4,19 Test da sforzo E' indicato: nei casi di sincope occorsi durante o subito dopo sforzo o nel sospetto di cardiopatia ischemica (utile ecocardiogramma precedente ed accurata valutazione di PA ed ECG durante il test e la fase di recupe - ro). E' controindicato/inutile: negli altri casi. Criteri diagnostici: il test è diagnostico se le alterazioni elettrocardiografiche ed emodinamiche e la sincope si riproducono durante o subito dopo lo sforzo o se compare un BAV di II grado tipo Mobitz 2 o un BAV di III grado anche in assenza di sincope. Performance del test: resa diagnostica <1% (in studi di popolazione con sincope in generale). 8 ECG Holter E' indicato: nei casi con caratteristiche cliniche o elettrocardiografiche suggestive di sincope aritmica (vedi Tabella 5) e storia di episodi sincopali o pre-sincopali molto frequenti (> 1/ settimana). E' controindicato/inutile: negli altri casi. Criteri diagnostici: il test è diagnostico qualora venga rilevata una correlazione tra anomalia elettrocardiografica (tachi o bradiaritmia) e sincope. Il test è diagnostico anche in assenza di sincope se riscontro di BAV di II grado tipo Mobitz 2 o BAV di III grado, pause ventricolari > 3 s, parossismi rapidi di TV. Performance del test: resa diagnostica 1-2% in popolazioni non selezionate di pazienti con sincope. Loop recorder esterno Dispositivo esterno dotato di elettrodi cutanei che consente registrazioni elettrocardiografiche prospettiche e retrospettive prolungate (fino ad alcune settimane). E' indicato: possibile utilità nei casi con caratteristiche cliniche o elettrocardiografiche suggestive di sincope aritmica (Tabella 5) e intervallo libero tra gli episodi sincopali > 4 settimane. E' controindicato/inutile: negli altri casi. Criteri diagnostici: vedi ECG Holter. Performance del test: resa diagnostica fino al 25% in casistiche di pazienti con sincope altamente selezionate (alta percentuale di ricorrenze) e se eseguite registrazioni retrospettive. Loop recorder impiantabile (ILR) E' un dispositivo delle dimensioni di un comune accendino che viene posizionato in una tasca toracica sottocutanea e consente un monitoraggio elettrocardiografico prolungato fino a 36 mesi. Attivato automaticamente o per intervento del paziente dopo un episodio sincopale, è in grado di registrare retrospettivamente l'ecg per almeno 45 minuti. E' indicato: nei casi con caratteristiche cliniche o elettrocardiografiche suggestive di sincope aritmica (Tabella 5) o nei casi di sincopi ricorrenti e gravi danni fisici rimasti inspiegati dopo l'esecuzione di test convenzionali. Può essere utile nel paziente che svolge attività lavorativa a rischio per la sicurezza in caso di sincopi ri

9 correnti di sospetta natura cardiaca aritmica. Infatti tale esame è in grado di ridurre il numero di sincopi a eziologia ignota e di avviare a procedimenti terapeutici fondamentali soggetti che potrebbero poi riprendere la propria attività lavorativa senza ulteriori limitazioni. E' controindicato/inutile: negli altri casi. Criteri diagnostici: vedi ECG Holter. Performance del test: in casi selezionati la resa diagnostica del dispositivo impiantato per 8-10 mesi è risultata pari al 25-40%. Uno studio recente suggerisce che l'applicazione precoce di un ILR può essere utile anche per indicare la terapia più efficace in caso di sincopi recidivanti di sospetta origine neuromediata. Studio elettrofisiologico E' un cateterismo cardiaco che utilizza la stimolazione elettrica endocardica (nel seno coronarico) ed epicardica per rivelare e registrare aritmie primarie all'origine della sincope. E' indicato nei casi suggestivi di sincope aritmica: alterazioni elettrocardiografiche e/o cardiopatia strutturale, sincope associata a palpitazioni o familiarità per morte cardiaca improvvisa (Tabella 5). E' controindicato/inutile negli altri casi. Criteri diagnostici: il test è da considerarsi diagnostico in caso di bradicardia sinusale con tempo di recupero seno-atriale corretto per la frequenza cardiaca (CSNRT) molto prolungato oppure in caso di blocco bifascicolare e intervallo HV 100 ms, blocco His-Purkinje di 2-3 durante stimolazione atriale incrementale, induzione di tachicardia ventricolare sostenuta monomorfa, induzione di aritmia sopraventricolare rapida che riproduce sintomi ipotensivi o sincopali. Un risultato negativo può non escludere completamente una causa aritmica di sincope, pertanto, in presenza di elevato sospetto clinico, sono raccomandati ulteriori accertamenti (per esempio l'impianto di un loop recorder). Performance del test: resa diagnostica pari a circa 50% nei pazienti con patologia cardiaca, 10% nei pazienti senza patologia cardiaca. Test diagnostici per lo studio del sistema nervoso autonomo In accordo con le ultime Linee Guida ESC, 1 nell iter diagnostico di un paziente con sincope a basso rischio di evolutività nel breve termine, e in particolare nel caso di soggetti che possono operare in condizioni di rischio lavorativo, è necessario intraprendere una serie di tests diagnostici allo scopo di evidenziare eventuali disfunzioni del sistema nervoso autonomo come causa della perdita di coscienza. Di seguito è indicato un protocollo di studio completo cui il paziente può essere sottoposto: posizione supina per minuti; stima dell'aritmia sinusale (respiro controllato 6 atti/min): si valuta il rapporto tra frequenza cardiaca - massima e minima durante il test (v.n. FCmax/FCmin > 1.2); manovra di Valsalva (espirazione a glottide chiusa): si esegue facendo espirare il paziente per circa 10 secondi all interno di una siringa tappata (pressione pari a circa 40 mmhg). Si valuta il rapporto tra frequenza cardiaca massima e minima durante il test (v.n. FCmax/FCmin > 1.4); prelievo venoso per dosaggio catecolamine solo in caso di sospetto di disautonomia; Tilt Test; prelievo venoso per il dosaggio catecolamine dopo 5 di ortostatismo solo in caso di sospetta disautonomia; massaggio del seno carotideo in clinostatismo e ortostatismo (eta> 40 anni); iperventilazione: nel caso si sospetti che la sincope possa essere favorita da una modifica del pattern respiratorio che determini una riduzione di CO2 circolante; Tale protocollo di studio richiede di monitorare le seguenti variabili: ECG in continuo; pressione arteriosa battito-battito non invasiva; attività respiratoria, con cintura toracica; ETCO2 (end-tidal CO2), se si sospetta che la modifica del pattern respiratorio possa determinare una ipocapnia da iperventilazione in grado di indurre la perdita di coscienza catecolamine plasmatiche. Dei vari test indicati descriveremo brevemente il Tilt Test e il Massaggio del Seno Carotideo. Tilt test Permette di sottoporre il paziente a stimolo gravitazionale in modo standardizzato. Si basa sull'impiego di un lettino dotato di motore elettrico che consente di far ruotare il soggetto dalla posizione orizzontale fino a - 9 -

10 quella verticale (angolo massimo compreso tra 60 e 75 ) monitorizzando in continuo la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e, quando possibile, l'attività respiratoria. L'end point clinico dello studio è definito dall'induzione della sincope o dal raggiungimento della durata massima del tilt (45 minuti) inclusa l'eventuale stimolazione farmacologica con nitroglicerina o isoproterenolo. E' indicato: in caso di episodio sincopale singolo in condizioni di alto rischio o in caso di sincopi recidivanti in assenza di cardiopatia (o in presenza di cardiopatia quando sia stata esclusa una causa cardiaca di sincope), o quando sia clinicamente rilevante dimostrare la suscettibilità del paziente alle sincopi neuro-mediate. E' controindicato/inutile: negli altri casi, specie quando la diagnosi clinica di sincope neuro-mediata è chiara e la dimostrazione della suscettibilità a meccanismi riflessi non modifica l'approccio terapeutico. Criteri diagnostici: Il test è considerato positivo alla comparsa di sincope. In base alle variazioni emodinami - che provocate, nel 1992 è stata proposta una classificazione delle risposte positive al tilt, recentemente rivisitata. 20 Possono essere distinte risposte vasodepressive (tipo 3) da risposte cardioinibitorie senza o con asistolia (tipo 2A e 2B) o risposte miste (tipo 1). In presenza di cardiopatia strutturale è necessario escludere cause cardiache o aritmiche di sincope prima di considerare il test positivo diagnostico di sincope neuro-mediata. Performance del test: La specificità del test negativo è pari circa al 90% (incidenza di falsi positivi 10%) mentre la sensibilità è tuttora non ben definita 21,22 e può variare, a scapito della specificità, in relazione al protocollo impiegato e alla selezione dei pazienti. La resa diagnostica media è 60%. Massaggio del seno carotideo. E' utilizzato per la diagnosi della sincope seno-carotidea. Viene eseguito praticando una compressione manuale in corrispondenza delle carotidi, previa auscultazione per escludere la presenza di soffi, alternativamente per 5-10 secondi a destra e sinistra, sia in clino che in ortostatismo. Durante la manovra è raccoman - dato il monitoraggio continuo di ECG e pressione arteriosa. E' indicato: nei pazienti > 40 anni con sincope indeterminata dopo la valutazione iniziale. E' controindicato: nei pazienti a rischio di ictus carotideo. E' inutile: nei pazienti < 40 anni. Criteri diagnostici: il test è considerato positivo alla comparsa di sincope durante o subito dopo il massaggio in presenza di asistolia > 3 secondi e/o riduzione della PA sistolica 50 mm Hg. Le risposte possono essere classificate come cardioinibitorie, vasodepressive o miste. Performance del test: La resa diagnostica del test varia dal 4% nei pazienti < 40 anni fino ad oltre il 40% nei pazienti > 80 anni 23 e può aumentare eseguendo l'esame durante il tilt-test 24, anche per una migliore valutazione della componente vasodepressiva nella sindrome seno-carotidea. Valutazione neurologica Comprende valutazione clinica, neuroimaging (TC e RMN encefalo), ecodoppler TSA (circolo posteriore), EEG. E' indicata nelle patologie di seguito elencate. 1. Disautonomie: primitive (malattie degenerative del SNC: PAF, MSA, Parkinson), secondarie (diabete, insufficienza renale, insufficienza epatica, etilismo), indotte da farmaci (antidepresivi triciclici, fenotiazine, MAO inibitori, antistaminici, levodopa). La valutazione neurologica sarà indicata nei casi di ipotensione ortostatica, sincope accompagnata da altri segni-sintomi disautonomici quali impotenza o disturbi minzionali, da segni neurologici (parkinsonismo) o di altre patologie sistemiche. 2. Patologie cerebrovascolari: sindromi da "furto vascolare" (ipoperfusione cerebrale transitoria che si verifica quando, in concomitanza di un'occlusione vascolare in un arto, si crea uno shunt nel circolo cerebrovascolare per supplire le richieste funzionali sia del SNC che dell'arto durante sforzo, per esempio "furto della succlavia"); attacchi ischemici transitori vertebro-basilari (sincope generalmente associata a vertigini e atassia), ricordare che i TIA carotidei non provocano perdita di coscienza e pertanto non rientrano nella diagnosi differenziale della sincope; emicrania vertebro-basilare (perdita di coscienza generalmente prolungata e associata ad altri segni neurologici). 3. Patologie con perdita di coscienza non sincopale o solo apparente: epilessia, cataplessia, drop attacks (cadute inspiegate a eziopatogenesi incerta). E' controindicata/inutile: negli altri casi. Performance dei test: TC encefalo: resa diagnostica pari al 4% in pazienti con segni neurologici focali o crisi convulsiva in presenza di testimoni (non sono riportati in letteratura dati relativi la resa diagnostica della RMN encefalo); Doppler TSA (o transcranico): resa diagnostica scarsa in assenza di segni di insufficienza vertebro-basilare; non esiste infatti correlazione tra patologia del circolo anteriore e sincope, EEG: scarsa

11 resa diagnostica in casi di sincope non selezionati (< 0,01%). La resa diagnostica complessiva varia dal 2 al 6%. Valutazione psichiatrica E' indicata in caso di pseudo-sincopi psicogene (disturbi di conversione, attacchi di panico, depressione) e nel caso in cui una eventuale ipotensione ortostatica-sincope indotta da farmaci antipsicotici richieda una revisione della terapia. Le sincopi psicogene vanno sospettate in pazienti giovani, a basso rischio cardio-vascolare, con ricorrenze frequenti che occorrono generalmente in presenza di testimoni e senza conseguenze traumatiche di rilievo. La pseudo-sincope psicogena può essere riprodotta durante tilt test con una risposta psico-somatica (sincope apparente ma parametri emodinamici stabili). E' controindicata/inutile: negli altri casi. Performance del test:resa diagnostica 25%. Nella Tabella 6 sono riportati gli accertamenti indicati per varie classi di pazienti distinti in base all'età e al sospetto diagnostico. Tabella 6: esami diagnostici raccomandati in varie classi di pazienti. Sincope cardiaca Sincope non cardiaca Ecocardiogramma Test da sforzo ECG Holter/Loop recorder Studio elettrofisiologico Età < anni Valutazione ambulatoriale Tilt test (eventuale) Età > anni Massaggio del seno carotideo Tilt test Valutazione neurologica Anamnesi farmacologica

12 Come riconoscere le sincopi ad alto rischio Si è già sottolineato come la sincope sia un sintomo non solo molto frequente ma anche con conseguenze cliniche molto variabili. La maggior parte degli episodi sincopali è infatti del tutto benigna mentre alcune patologie che esordiscono con sincope possono portare a morte in poche ore o in pochi giorni. E pertanto opportuno che tutti i soggetti che sperimentano un primo episodio sincopale o i soggetti con ricorrenze sincopali non opportunamente inquadrate dal punto di vista diagnostico vengano inviati in Pronto Soccorso per eseguire una valutazione iniziale completa (anamnesi, esame obiettivo, ECG a 12 derivazioni, misurazione della PA in clino e ortostatismo) ed eventualmente accertamenti di secondo livello che possano essere indicati. Poiché tuttavia il Medico del Lavoro potrebbe essere il primo, e in alcuni casi l unico, medico a valutare il paziente dopo l episodio sincopale, si vuole fornire in questa sezione alcuni elementi clinici che possano essere utili a riconoscere situazioni potenzialmente a rapida evolutività e/o ad alto rischio. Sincope a evolutività immediata E sincope ad evolutività immediata? Di fronte a una perdita di coscienza bisogna chiedersi sempre se questa possa avere conseguenze drammatiche nell immediato, nel corso cioè di minuti, ore o al massimo giorni. Questo implicherebbe infatti necessariamente un iter gestionale diverso rispetto a quello di un paziente a basso rischio o con un rischio di mortalità aumentato ma non a rapida evolutività. Fortunatamente il numero di episodi sincopali cui fa seguito la morte in pochi minuti/ore è relativamente basso. La percentuale di morte a una settimana di distanza è pari circa all'1% nei vari studi. 5,11,14 Ne consegue che la ricerca di indicatori affidabili nel breve termine per discriminare i pazienti con sincope a evolutività immediata dagli altri non è stata adeguatamente affrontata in letteratura. A oggi esiste infatti un unica scala di rischio derivata nel breve termine, la San Francisco Syncope Rule (SFSR) 14 ma gli studi di validazione di tale scala hanno fornito risultati molto discordanti Le cause di sincope che possono avere evolutività nel breve termine sono riportate nel Box 7. Box 7: principali cause di sincope da escludere precocemente per la loro gravità Cause di sincope a potenziale rapida evolutività Infarto miocardico acuto (IMA) Embolia polmonare (TEP) Dissecazione aortica Tamponamento cardiaco Pneumotorace iperteso Aneurisma dell aorta addominale in rottura Emorragia interna Aritmia cardiaca maligna Gravidanza ectopica Emorragia subaracnoidea Dissecazione carotidea o vertebrale Embolia grassosa Un possibile metodo per individuare una sincope ad evolutività immediata è quello di indagare la presenza di sintomi/segni unificanti per le varie patologie elencate nel Box 7, quali: dispnea dolore sintomi/segni neurologici (cefalea, segni di lato, ecc...) Tutti i pazienti con almeno uno di tali sintomi/segni dovrebbero essere considerati potenzialmente ad alto rischio e valutati immediatamente per escludere le patologie sopra elencate. Non vi sono validazioni in letteratura di tali criteri ma è in corso uno studio del nostro gruppo per valutare la sensibilità e la specificità di tali sintomi nel riconoscere i pazienti a rischio di evoluzione infausta a breve termine. Nella Tabella 8, di seguito riportata, sono invece elencati alcuni elementi anamnestici, segni obiettivi e sintomi che possono essere associati alle diverse cause di sincope

13 Tabella 8: sospetti diagnostici sull origine della sincope a seconda del quadro clinico Segni o sintomi Sincope improvvisa in posizione non ortostatica a riposo Sincope durante esercizio fisico Prodromi (sensazione di testa vuota) Prodromi (palpitazioni) Prodromi (dispnea) Prodromi (dolore toracico) Prodromi (dolore lombare) Prodromi (dolore addominale) In corso di rotazione o di estensione del capo Durante sforzo dell arto superiore Durante o subito dopo tosse, riso, minzione, vomito, singhiozzo, ponzamento, stretching Dopo stazione eretta prolungata Dopo stimolo emotivo intenso Uso di sostanze illecite Cefalea recente Sintomi neurologici Feci picee Recente perdita di liquidi (diarrea, vomito, sudorazione) Recente pranzo Politerapia farmacologica, uso di sindenafil Storia di febbre, mialgia, artralgia o rash Storia di ischemia cardiaca o cardiopatia organica Storia di sostituzione valvolare Storia di neoplasia, immobilizzazione prolungata, traumi o interventi chirurgici Storia di disfunzione autonomica (impotenza, anidrosi, alterazioni sfinteriche) Storia familiare di sincope o morte improvvisa Pacemaker Presenza di stufe, fuochi ecc... in casa Diagnosi probabile Aritmie cardiache, mixoma atriale Stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica, mixoma atriale, aritmia cardiaca Sincope vaso-vagale, ipotensione ortostatica Aritmie cardiache Embolia polmonare, pneumotorace iperteso, tamponamento cardiaco, embolismo grassoso IMA, TEP, tamponamento cardiaco, aneurisma dissecante, pneumotorace iperteso, prolasso valvolare mitralico Aneurisma dissecante, aneurisma dell aorta addominale in rottura Aneurisma dell aorta addominale in rottura, gravidanza ectopica Ipersensibilità del seno carotideo Furto della succlavia Situazionale Sincope vaso-vagale Sincope vaso-vagale, sindrome del QT lungo Aritmie cardiache, embolia da corpo estraneo Emorragia subaracnoidea-rottura di aneurisma cerebrale Insufficienza vertebrobasialre, emicrania basilare, dissezione carotidea o vertebrale, aneurisma dissecante Emorragia gastroenterica Ipotensione ortostatica, crisi addisoniana Ipotensione postprandiale Ipotensione ortostatica iatrogena Mixoma cardiaco, tamponamento Aritmie cardiache, disfunzione valvolare, iatrogena Trombosi valvolare Embolia polmonare Neuropatia autonomica Cardiomiopatia ipertrofica, sindrome del QT lungo Malfunzionamento di PM Intossicazione da CO Sincope ad alto rischio E' sincope ad alto rischio? Oltre alle patologie già accennate nella diagnosi differenziale (vedi Box 7), gli episodi sincopali di origine cardiaca sono correlati a un aumento della mortalità totale a un anno di distanza. Non è stato ancora completamente chiarito se l incremento della mortalità osservato sia da riferire alla presenza della patologia cardiaca di base o se l episodio sincopale sia espressione di prognosi infausta in corso di patologia cardiaca. 9 Nella Tabella 9 sono elencati i fattori di rischio per outcome avverso a breve termine indicate dalle linee guida ESC (1), successivamente ripesi nel Position Paper della Canadian Cardiovascular Society (CCS) 28 recentemente pubblicato

14 Tabella 9: fattori di rischio per outcome avverso a breve termine nel paziente con sincope Fattori di rischio per outcomes a breve termine (CSS 2011) FR maggiori (valutazione cardiologica urgente) 1) ECG anomalo: (ogni bradiaritmia, tachiaritmia, difetto di conduzione, segni di ischemia recente, pregresso infarto) 2) Storia di cardiopatia: ischemica, aritmica, ostruttiva, valvolare 3) ipotensione arteriosa: PAS < 90 mm Hg 4) Insufficienza cardiaca attuale o pregressa FR minori (possibile val. cardiologica urgente) 1) età > 60 anni 2) Dispnea 3) Anemia (Ht > 30) 4) Ipertensione arteriosa 5) Malattie cerebrovascolari 6) Storia di morte improvvisa precoce (< 50 ys) 7) Situazioni particolari (sincope da supino, durante sforzo, senza prodromi Fattori ad alto rischio a breve termine che richiedono ricovero o valutazione intensiva (ESC 2009) 1) Cardiopatia strutturale o coronarica severa Insufficienza cardiaca, bassa EF, pregresso IM 2) Caratt. cliniche o ECG di sincope aritmica - sincope durante esercizio o da supini - palpitazioni prima della sincope - storia familiare di morte cardiaca improvvisa - tachicardia ventricolare non sostenuta - blocco bi fascicolare (BBS o BBD + EAS o EPS) o altre anom. di conduzione con QRS 120ms - bradicardia sinusale inappropriata (< 50 bpm) o blocco seno-atriale - QRS pre-eccitati - intervalli QT prolungati o corti - pattern Brugada - segni di cardiopatia aritmogenica del VD 3) Comorbidità importanti - anemia severa - disturbi elettrolitici Da Sheldon RS et al. Can J Cardiol 2011;27: e Moya et al. Eur Heart J 2009;30: Oltre agli elementi anamnestici e obiettivi generali che possono orientare sulla causa e quindi sulla gravità dell episodio sincopale fin dalla prima valutazione del paziente, esistono diversi scores prognostici che, in base a semplici dati anamnestici, obiettivi o strumentali di primo livello, possono aiutarci a stratificare i pazienti in diverse classi di rischio. Gli scores più utilizzati nella pratica clinica sono la scala dell Osservatorio Epidemiologico Sulla Sincope del Lazio (OESIL) 29 e la San Francisco Syncope Rule (SFSR). 14 La scala OESIL 29 considera quattro indicatori indipendenti di mortalità a un anno - età > 65 anni, patologia cardiovascolare di base, assenza di prodromi, anomalie ECG - che permettono di dividere i pazienti in differenti classi di rischio. Lo score prognostico è definito dalla somma algebrica dei fattori presenti in ogni singolo paziente attribuendo a ciascun parametro valore pari a 1. E' stato osservato che il rischio di morte a un anno dalla sincope cresce all aumentare dei fattori di rischio. Tale stratificazione prognostica fornisce indicazioni riguardo la successiva valutazione e il follow up dei pazienti, suggerendo una gestione ambulatoriale nei pazienti a basso rischio (score 2) ed un atteggiamento diagnostico e terapeutico più aggressivo nei pazienti a rischio intermedio-elevato (score > 2), per i quali è consigliato il ricovero ospedaliero. Tuttavia tale scala è stata validata ad un anno e la sua efficacia predittiva a breve termine resta pertanto da definire. Successiva - mente Quinn e collaboratori 14 hanno proposto uno score prognostico (la San Francisco Syncope Rule) che considera i seguenti predittori di outcome avverso a 7 giorni dalla sincope: ECG anomalo, presenza di dis - pnea, storia di scompenso cardiaco, ematocrito < 30% e pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg. La presenza di almeno un fattore di rischio si è dimostrata accurata nell individuare i pazienti che hanno sperimentato un evento avverso entro 30 giorni dalla valutazione in Pronto Soccorso per sincope, con conseguente indicazione al ricovero, e potrebbe pertanto rappresentare un utile strumento diagnostico; 25 tuttavia, in studi successivi, 26,27 tale sistema si è rivelato scarsamente accurato nell'individuare pazienti ad alto rischio di evento avverso a breve termine, specie se diagnosticato entro 7 giorni dalla valutazione iniziale in Pronto Soccorso. Entrambe le scale sono di facile applicazione anche se la SFSR presuppone l esecuzione dell'emocromo che, come già detto, non è incluso tra i test di primo livello considerati dalle linee guida ESC per la sincope. 1 Una recente metanalisi, 30 finalizzata alla valutazione della performance degli scores prognostici in Pronto Soccorso, ha evidenziato come la scala OESIL e la SFSR siano i soli strumenti di stratificazione del rischio ad avere qualità metodologica e accuratezza diagnostica sufficienti da poter essere considerati nella pratica clinica. Nel Box 10 sono schematizzati i predittori indipendenti di rischio utilizzati dalle due scale

15 Box 10: principali scores prognostici del paziente con sincope Stratificazione del rischio della sincope: Scores Prognostici OESIL RISK SCORE (Colivicchi F et al. Eur Heart J 2003;24: ) età > 65 anni storia di malattie cardiovascolari sincope senza prodromi elettrocardiogramma anomalo ogni fattore = 1 punto score 0-1: rischio di morte ad 1 anno 0-0,8% score 2-4: rischio di morte ad 1 anno 19,6-57,1% ricovero consigliato per score 2 SAN FRANCISCO SYNCOPE RULE (Quinn JV et al. Ann Emerg Med 2006;47:448-54) elettrocardiogramma anomalo presenza di dispnea storia di scompenso cardiaco ematocrito < 30% pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg Sn 98%, Sp 56% (almeno un fattore) per morte o patologia acuta grave a 30 gg dalla sincope ricovero se presenza di almeno 1 fattore Nello studio STePS 2 31 abbiamo voluto valutare l'accuratezza diagnostica della scala OESIL e della SFSR nel breve termine confrontandole con la pratica quotidiana di due Pronto Soccorso di Milano. Gli scores OESIL e SFSR sono risultati lievemente più sensibili rispetto al solo giudizio clinico (sensibilità rispettivamente pari a 88 e 81 vs 77%) nel riconoscere i pazienti che sono andati incontro ad un evento avverso, consentendo di individuare tutti i pazienti successivamente deceduti. Il giudizio clinico è risultato invece significativamente più specifico rispetto a OESIL e SFSR (69 vs 59 e 63%) e avrebbe quindi permesso di ricoverare meno pazienti (34 vs 43 e 40%). In particolare per evitare un evento avverso tra i dimessi la scala OESIL avrebbe determi - nato il ricovero di 15 pazienti in più rispetto al semplice giudizio clinico, mentre la SFSR 29. Pertanto le scale di rischio potrebbero rappresentare un utile ausilio per decidere quali pazienti dimettere, soprattutto per i medici poco esperti, ma vanno integrate con il giudizio clinico per decidere quali pazienti ricoverare. I risultati del lavoro sono riassunti in Tabella 11. Tabella 11: accuratezza del giudizio clinico e delle scale di rischio nell'individuare i pazienti a rischio di outcome avverso a breve termine dalla sincope Giudizio clinico OESIL SFSR P<0.05 Sensibilità (CI 95%) ( ) ( ) ( ) NS Specificità (CI 95%) ( ) ( ) ( ) *, Rapporto di Verosomiglianza + (CI %) ( ) ( ) ( ) NS Rapporto di Verosomiglianza - (CI %) ( ) ( ) ( ) NS Valore predittivo + (CI 95%) ( ) ( ) ( ) NS Valore predittivo - (CI 95%) (0.97-1) (0.98-1) (0.97-1) NS % di ricovero 34% 43% 40% *, Da Dipaola et al. Am J Emerg Med 2010; 28: Legenda * = p<0,05 tra giudizio clinico e OESIL; = p<0,05 tra giudizio clinico e SFSR; NS = non significativo

16 La sincope neuro-mediata Come riportato precedentemente, circa il 40% della popolazione generale va incontro a un episodio sincopale nel corso della sua vita e circa il 30% di questo è riferibile a sincopi di natura neuro-mediata. Cenni di fisiopatologia I meccanismi fisiopatologici della sincope neuro-mediata non sono ancora stati completamente chiariti. 32 All'assunzione della posizione ortostatica la forza gravitazionale determina un aumento della quantità di sangue raccolto nel distretto venoso degli arti inferiori e nel distretto splancnico con conseguente riduzione del ritorno venoso al cuore, della gettata cardiaca e della pressione arteriosa. 33,34 Queste variazioni vengono normalmente registrate dalle strutture barocettive situate a livello dell'arco aortico, della biforcazione delle arterie carotidi e nel distretto cardio-polmonare (atri, arterie e vene polmonari e polmoni) e trasmesse al sistema nervoso centrale (SNC), a livello del Nucleo del Tratto Solitario (NTS), dove alcuni gruppi neuronali, sottoposti anche a una modulazione dei centri neuronali superiori inclusi quelli corticali, regolano l'attività cardiovascolare riflessa attraverso modificazioni delle efferenze simpatiche e parasimpatiche. 33,34 Lo scopo è quello di ripristinare una pressione arteriosa adeguata alle differenti situazioni funzionali nelle quali può venirsi a trovare l'individuo e preservare la perfusione cerebrale. Quando ciò non avviene, può verificarsi un episodio sincopale. Numerose sono le ipotesi patogenetiche proposte. Secondo la "teoria ventricolare", 32 quando i barocettori rilevano un decremento di pressione arteriosa si può determinare un eccessivo incremento riflesso dell'attività simpatica, con vasocostrizione periferica ed effetto inotropo e cronotropo positivo sul cuore. L'aumentata stimolazione cardiaca simpatica in condizioni di ipovolemia stimolerebbe afferenze nervose ventricolari dirette al NTS con conseguente attivazione finale di una risposta nervosa riflessa inibitoria che esita in ipotensione e bradicardia, con possibile perdita di coscienza. Questa teoria fornisce basi razionali per l'utilizzo di beta-bloccanti nella terapia della sincope neuro-mediata. Tuttavia il tentativo di quantificare l'attività simpatica prima della sincope ha fornito risultati contradditori e sono state osservate anche situazioni di incapacità a incrementare l'attività simpatica cardiaca 35 o vascolare, 36 specie nelle sincopi ricorrenti. Per esempio, le concentrazioni plasmatiche di noradrenalina prima della sincope sono risultate sia aumentate sia normali o ridotte. 21 La teoria della "disfunzione barocettiva" si basa sull'ipotesi di un'alterazione della funzione barocettiva con incapacità di captare o compensare le modificazioni emodinamiche indotte dagli stimoli gravitazionali e che può verificarsi anche per attivazione paradossa dei barocettori stessi. 36 Alcune ipotesi alternative infine si basano sulla redistribuzione del volume ematico centrale nei pazienti con sincope con ipovolemia relativa, sul ruolo di alcuni agenti umorali quali la serotonina 23 e sulla disregolazione del flusso ematico cerebrale in risposta allo stress ortostatico. 24,37 Terapia Secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) 1 il trattamento non è necessario nei pazienti con sincope neuro-mediata che sperimentano un singolo episodio sincopale e in situazioni a basso rischio lavorativo. In questi casi spesso è sufficiente il solo trattamento iniziale: rassicurazione del paziente (e dei familiari) e addestramento a misure comportamentali come indicato di seguito. Trattamenti aggiuntivi possono essere indicati quando la sincope sia molto frequente, non prevedibile per assenza di sintomi prodromici con conseguente elevato rischio di traumi maggiori, e quando si verifichi nell'ambito di attività a ele - vato rischio per la sicurezza propria o di terzi. Le differenti strategie terapeutiche dovrebbero tenere conto di quale sia lo specifico meccanismo fisiopatologico di sincope nel singolo paziente, cercando di discriminare in ogni soggetto se la tipologia della sincope sia di tipo prevalentemente misto (tipo 1: cardioinibitorio + vasodepressorio), cardioinibitorio (tipo 2) o vasodepressorio (tipo 3). Terapia non farmacologica Il primo intervento terapeutico consiste nel rassicurare il paziente e i familiari circa la prognosi benigna della sincope neuro-mediata e nell'istruire il paziente su come evitare, quando possibile, eventi scatenanti e situazioni predisponenti (stimoli emozionali, luoghi caldi e affollati, ecc...). E importante istruire il paziente per consentirgli di riconoscere i sintomi prodromici, al fine di attuare misure preventive per evitare una caduta

17 improvvisa. Può inoltre essere utile modificare o sospendere eventuali trattamenti concomitanti con farmaci potenzialmente ipotensivi. Rientrano nell ambito della terapia non farmacologia interventi quali la promozione della regolare attività fisica di tipo aerobico, in quanto recentemente è stato dimostrato come una regolare attività fisica sia in grado di aumentare la sensibilità barocettiva nei pazienti con sincope neuro-mediata. 37 Il mantenimento protratto della stazione eretta per minuti al giorno contro una parete verticale ("tilt training") sembra inoltre essere in grado di "sensibilizzare" i pazienti agli stimoli gravitazionali con riduzione degli episodi sincopali e pre-sincopali. Tuttavia i dati sull'efficacia di questo metodo appaiono ancora contrastanti, essendo gravati da una ridotta aderenza alla manovra quando applicata nel lungo termine. Ciò è legato alla ripetitività del gesto e all elevato impiego di tempo e attrezzature legati all esecuzione della manovra stessa. 33 Manovre di contropressione La contrazione isometrica della muscolatura di gambe e braccia (leg crossing, hand-grip, muscle tensing), aumentando il ritorno venoso al cuore attraverso l'attivazione della pompa muscolare scheletrica, si è dimostrata efficace nel prevenire recidive sincopali in pazienti con sincopi neuro-mediate ricorrenti e sintomi prodromici riconoscibili. Dai dati del PC-trial, 31 condotto su una popolazione dei 223 pazienti, l esecuzione di manovre contropressorie era in grado di ridurre del 36% le recidive di sincope per anno e di aumentare il tempo libero dalla prima recidiva di sincope. Infine, evidenze crescenti suggeriscono che l'ingestione di almeno 2 litri di acqua al giorno, 28 associata all'apporto quotidiano di almeno 120 mmol di sodio (pari a circa 7 g di sale), è in grado di incrementare il volume plasmatico circolante con conseguente incremento dei valori pressori e miglioramento della tolleranza all'ortostatismo. 1 Terapia farmacologica Numerosi agenti farmacologici sono stati utilizzati nel trattamento delle sincopi neuro-mediate ricorrenti; tuttavia il loro impiego non è supportato da forti evidenze data la scarsità di studi randomizzati controllati condotti su ampie popolazioni. Beta-bloccanti Il razionale per l'impiego di questi farmaci risiede nella riduzione dell attivazione dei meccanocettori del ventricolo sinistro che si produrrebbe per l'effetto inotropo negativo di tali composti e per la loro capacità di ridurre l iperattivazione simpatica cardiaca. I risultati degli studi sia non controllati che controllati sono contrastanti. Nonostante i farmaci beta-bloccanti, secondo le indicazioni delle linee guida, siano attualmente non indicati come terapia per la sincope (classe III), non esistono attualmente studi che testino la loro efficacia per quei pazienti che non abbiano una sincope di tipo cardioinibitorio, pertanto suggeriamo che l utilizzo dei beta-bloccanti non debba ancora essere definitivamente abbandonato. Vasocostrittori La Midodrina cloridrato è un α1-agonista diretto che determina vasocostrizione a livello di arteriole e vene, con conseguente incremento della pressione arteriosa sistemica e riduzione della capacitanza nel compartimento venoso. La sua efficacia nel trattamento dell ipotensione ortostatica è documentata da alcuni studi. I dati relativi al trattamento della sincope neuromediata sono meno numerosi, tuttavia da uno studio randomizzato controllato. 38 emerge una significativa riduzione dei sintomi dopo assunzione di tale presidio. Fludrocortisone Mineralcorticoide sintetico, determina la ritenzione di sodio e acqua favorendo l espansione del volume ematico centrale, sensibilizza gli α-recettori dei vasi periferici. Si è dimostrato efficace nel ridurre le ricorrenze di sincope neuro-mediata in studi non controllati al dosaggio di 0, mg/die; tuttavia la mancanza di studi randomizzati placebo-controllo condotti in doppio cieco non consente di proporlo come trattamento di prima linea. Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina Alcuni studi condotti su modelli animali dimostrano come l ingresso di serotonina nelle cellule del sistema nervoso centrale possa intervenire nella regolazione dell'attività del sistema nervoso autonomo causando una riduzione dell attività simpatica simile a quella osservata nella sincope neuromediata. Gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina dovrebbero contrapporsi a questo meccanismo d azione. I dati riguardo la loro efficacia nella prevenzione della sincope neuromediata sono contrastanti

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19 Presidi terapeutici Pacemaker Negli ultimi anni l'impianto di un pacemaker (pm) permanente bicamerale è stato proposto per i pazienti con sincopi neuro-mediate ricorrenti refrattarie ad altre terapie. Anche rispetto all efficacia di tale ausilio i risultati dei vari studi appaiono contrastanti. Il dibattito sull efficacia dei PM per la sincope vasovagale rimane tuttora aperto ed è focalizzato sul percorso da intraprendere per giungere ad una corretta selezione della casistica, come si evince da quanto osservato in pazienti impiantati solo dopo valutazione della sincope tramite loop-recorder. Le linee guida ESC 1 pongono un'indicazione di classe II all'impianto di pacemaker in pazienti con sincope vasovagale cardio-inibitoria, con più di 5 ricorrenze all'anno, con conseguenze traumatiche severe ed età > 40 anni. Inoltre, in pazienti con sincope di tipo misto, può essere valutata l indicazione nei singoli pazienti quando si ritiene che l impianto possa aiutare a contrastare l ipotensione ortostatica. In Tabella 12 sono riassunte le potenziali opzioni terapeutiche per la sincope neuro-mediata. Tabella 12: opzioni terapeutiche per la sincope neuro-mediata Trattamento Modalità/posologia Modificazioni dello stile di vita Apporto idrico Apporto di sodio Counterpressure manoeuvres Tilt training Farmaci Beta-bloccanti Midodrine Fludrocortisone Inibitori selettivi re-uptake serotonina (SSRI) paroxetina Pacemaker Circa 2 litri di acqua al giorno per os 120 mmol al giorno (= 7 g di NaCl) Leg crossing, hand-grip, muscle tensing minuti al giorno in ortostatismo Non raccomandati 2,5-10 mg per os fino a 3 volte al giorno 0,1-0,2 mg per os al giorno (seconda linea) 20 mg al giorno Permanente, modalità DDD

20 Ipotensione ortostatica L ipotensione ortostatica è definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica > 20 mmhg rispetto alla posizione clinostatica dopo aver assunto la postura eretta per almeno 3 minuti. 39 Essa rappresenta un problema medico rilevante per la scarsa efficacia dei presidi farmacologici disponibili e per i risvolti sociali ed economici che comporta. Infatti l'ipotensione ortostatica spesso esita in episodi di perdita di coscienza con cadute a terra, possibili gravi fratture e conseguenti invalidità persistenti. Quale causa di perdita improvvisa di coscienza, l ipotensione ortostatica può configurare una condizione di rischio in ambito lavorativo e deve pertanto essere prontamente riconosciuta e trattata. Nei soggetti che svolgono attività lavorativa a elevato rischio per la sicurezza è opportuno misurare sempre la pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo, soprattutto se all anamnesi emergono elementi che possano far sospettare una possibile ipotensione ortostatica. Meccanismi eziopatogenetici L'alterazione transitoria o cronica a carico di uno dei meccanismi nervosi di regolazione cardiovascolare già citati a proposito della sincope neuro-mediata (vedi a pagina 30 e 31) o l insorgenza di un ipovolemia critica costituiscono i più importanti meccanismi eziopatogenetici di ipotensione ortostatica. Le principali cause di ipotensione ortostatica sono riassunte nel Box 13. Box 13: cause di ipotensione ortostatica Cause principali di ipotensione ortostatica Invecchiamento Allettamento Farmaci Sindromi da Disfunzione del Sistema Nervoso Autonomo - con interessamento del Sistema Nervoso Centrale: morbo di Parkinson, Atrofia Multisistemica (MSA), tumori cerebrali (tronco encefalico, cervelletto, diencefalo) - con interessamento del Sistema Nervoso Periferico: diabete mellito, alcolismo, sindrome uremica, neuropatia paraneoplastica - con interessamento del neurone Simpatico Post-gangliare: ipotensione ortostatica idiopatica (Pure Autonomic Failure, PAF)