TEORIA DELLA SORVEGLIANZA IMMUNOLOGICA

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Simone Bertini
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1 IMMUNITA e TUMORI

2 TEORIA DELLA SORVEGLIANZA IMMUNOLOGICA Una delle funzioni più importanti del sistema immunitario nei mammiferi è quella di riconoscere ed eliminare quegli elementi estranei che continuamente si formano nell organismo per mutazioni somatiche o per altri processi analoghi. (Burnet 1963)

3 STORIA NATURALE DEL TUMORE La trasformazione neoplastica avviene per un accumulo di lesioni genetiche causate da agenti di natura: chimica fisica biologica HA IL SISTEMA IMMUNITARIO UN POTERE DI CONTROLLO SULLA CRESCITA TUMORALE?

4 Does Cancer Immunosurveillance exist in humans? Increased incidence of tumors, mostly of viral etiology, in immunosuppressed transplant patients and individuals with primary immunodeficiences. The presence of anti-tumor innate and adaptive immune responses in tumor-bearing patients. Positive correlation between the presence of lymphocytes in a tumor and increased patient survival.

5 CD3 + T LYMPHOCYTE LOCALIZATION IN TUMORS INTRATUMORAL CD3 + PERITUMORAL CD3 + Nisticò P et al

6 From CANCER IMMUNOSURVEILLANCE Why recognition fails to resolve in protection? To CANCER IMMUNOEDITING Host protective vs tumor sculpting actions of immunity Robert D. Schreiber Lloyd J. Old

7 CANCER IMMUNO-EDITING

8 THE IMMUNE SYSTEM IS A DOUBLE-EDGED SWORD - It can destroy tumor cells, and yet paradoxically also promote and sustains cancer. - The complexity of the immune system-cancer relationship depends on tumor cellular origin, mode of transformation, anatomic location, stromal response, cytokine production profile, inherent immunogenicity.etc.

9 CANCER IMMUNO-EDITING

10 THE IMMUNE SYSTEM IS A DOUBLE-EDGED SWORD - It can destroy tumor cells, and yet paradoxically also promote and sustains cancer. - The complexity of the immune system-cancer relationship depends on tumor cellular origin, mode of transformation, anatomic location, stromal response, cytokine production profile, inherent immunogenicity.etc.

11 CANCER IMMUNOEDITING: host protective vs tumor sculpting actions of immunity Dunn et al Immunity 2004

17 Antigeni Tumorali TSA: antigeni tumore specifici, sono espressi unicamente in cellule tumorali e non in cellule normali. TSTA: antigeni tumore associati, sono espressi in cellule tumorali ma anche in cellule normali; non sono normalmente organospecifici

23 Riconoscimento del target mediato dai CTL I CTL si legano alla cellula target mediate il TCR, il CD8 e varie molecole accessorie. Per essere efficacemente riconosciute dai CTL, le cellule target devono possedere molecole HLA di I classe complessate con peptidi endogeni non self Il complesso peptide/hla I rappresenta il ligando del TCR espresso dai CTL Il co-recettore CD8 lega le regioni non polimorfe della molecola HLA I.

25 Pre-CTL vs CTL Naive pre-ctl CD8+ si differenziano in CTLs, cellule effettrici T in grado di uccidere target che esprimono il complesso peptide/mhc I. La transizione prevede l acquisizione del macchinario citotossico (perforin, granzimes, citochine). I segnali responsabili di questa transizione sono: l antigene, le molecole co-stimolatrici e le citochine prodotte dalle cellule Th1.

27 Cellule Natural Killer (NK) Rappresentano una terza popolazione di linfociti, i cui recettori sono differenti da quelli del linfociti T e B e lacui funzione principale e l immunita innata. Il termine NK deriva dal fatto che esse uccidono il target costitutivamente senza la necessita di segnali di attivazione addizionali. Istologicamente sono idenficati nel sangue periferico come LGL, linfociti grandi granulari

33 IMMUNE RECOGNITION OF TUMORS Adaptive immune responses Tumor antigens Innate immune responses Stress-related proteins, Danger signals Missing self

34 IMMUNE RECOGNITION OF TUMORS Adaptive immune responses Tumor antigens Innate immune responses Stress-related proteins, Danger signals Missing self

35 How do NK cells recognize a transformed cell? Missing self (tumor, infections) MHC class I Induced self (tumor, infections, stress) MIC-A/B, ULBPs Loss of inhibition Superactivation

36 THE MISSING-SELF CONCEPT: NK CELLS MAKE DISTINCTIONS BASED ON THE PRESENCE OR ABSENCE OF SELF MHC I MOLECULES ON TARGET CELLS + NK Target Inhibitory signal No action + NK Target (infected or transformed) No inhibitory signal Action killing, cytokines

37 How do NK cells recognize a transformed cell? Missing self (tumor, infections) MHC class I Induced self (tumor, infections, stress) MIC-A/B, ULBPs Loss of inhibition Superactivation

38 NKG2D AND ITS HUMAN LIGANDS a2 a1 a2 a1 a3 a2 a1 GPI NKG2D DAP10 ULBP1, 2, 3 MICA,B ULBP4 Low levels expressed on healthy tissues Induced on virus-infected, tumor or stressed cells MHC class I like: do not associate antigenic peptide and 2 microglobulin

39 smica is present in the sera of patients with various malignancies. Elevated smica levels correlate with cancer stage and metastasis. What about for the other ligands?

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