Fisiopatologia della tiroide. Costanzo Moretti Unità di Endocrinologia Fatebenefratelli - Isola Tiberina

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Lucia Mazza
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1 Patologia Sistematica II Fisiopatologia della tiroide Costanzo Moretti Unità di Endocrinologia Fatebenefratelli - Isola Tiberina

3 (3,5 4 mm) Embriologia ed ontogenesi La filogenesi, embriogenesi ed alcuni aspetti della funzione tiroidea sono strettamente interconnessi con il tratto gastrointestinale Questo peduncolo allungandosi formerà il dotto tireoglosso che nel corso dello sviluppo andrà a dissolversi frammentandosi circa due mesi dopo il concepimento

gastrointestinale Questo peduncolo allungandosi formerà il dotto tireoglosso che

4 Nel punto di origine del dotto tireoglosso resta una piccola fossetta alla giunzione del terzo mediale e posteriore della lingua il foramen caecum. Le cellule della parte inferiore del dotto si differenziano in tessuto tiroideo formando il lobo piramidale della ghiandola Da un punto di vista funzionale le cellule acquisiscono la capacità di formare tireoglobulina al 29 giorno di gestazione mentre la capacità di concentrare iodio e sintetizzare tiroxina iniziano verso la 11 settimana in modo TSH-indipendente. La organizzazione del feed-back HPT si verifica intorno alla 26 sett di gravidanza

funzionale le cellule acquisiscono la capacità di formare tireoglobulina al 29 giorno di gestazione mentre la capacità di concentrare iodio e

5 Principali sedi di tessuto t tiroideo id ectopico per errori di riassorbimento del dotto tireoglosso

6 Il peso è tra 15 e 25 gr Il flusso sanguigno varia tra 4 e 6 ml minuto per grammo di tessuto

7 Ruolo di T3 e T4 nella controregolazione di TRH e TSH

8 200 µm Il follicolo tiroideo

9 La funzione della ghiandola tiroide è quella di generare la quantità di ormone tiroideo necessaria per venire incontro alla domanda dei tessuti periferici Questo richiede l uptake giornaliero o da parte della tiroide di sufficienti quantità di iodio e la loro ossidazione grazie alle tireoperossidasi (TPO) per consentire la sintesi di circa 110 nmol (85 µg) di tiroxina (T4) che a sua volta richiede la sintesi di appropriate quantità di un omodimero glicoproteico di 660 kd la tireoglobulina La tiroglobulina contiene specifici residui di tirosina che sono iodinati alla porzione apicale delle cellule follicolari tiroidee per formare mono e diiodotirosina (DIT) L accoppiamento catalizzato dalle TPO di 2 molecole di DIT pp porterà alla formazione della tiroxina (T4) che insieme alla triiodotirosina (T3) viene accumulata nella colloide

richiede la sintesi di appropriate quantità di un omodimero glicoproteico di 660 kd la tireoglobulina La tiroglobulina contiene specifici residui di tirosina che sono iodinati alla porzione apicale

10 Struttura tt del TRH

11 Ingrandimento di una autoradiografia adiog afia di ibridazione ida ione in situ di RNAm di protrh nel nucleo paraventricolare (NPV) di animali eutiroidei e ipotiroidei

12 Sistema di regolazione del setpoint per la controregolazione della sintesi di RNAm per il protrh nei neuroni ipofisiotrofici del NPV in condizioni di digiuno

13 Struttura tt del gene che codifica per la catena beta del TSH e mutazioni riscontrate in pazienti affetti da ipotiroidismo congenito centrale

14 Principali fattori che interagiscono nella regolazione di sintesi e secrezione di TSH stimolazione inibizione

15 Fattori coinvolti nella sintesi di TSH Agenti stimolanti Agenti inibenti Thyrotropin-releasing releasing hormone (TRH) Prostaglandins (?) α-adrenergic agonists (? Via TRH) Opioids (humans) Arginin-vasopressin (AVP) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Galanin Leptin Glucocorticoids (in vitro) Thyroid hormones and analogues Dopamine Gastrin Opioids (rat) Glucocorticoids (in vivo) Serotonin Cholecystokinin (CCK) Gastrin-releasing peptide (GRP) Vasopressin (AVP) Neuropeptide Y (NPY) Interleukin 1β and 6 Tumor necrosis factor α

Via TRH) Opioids (humans) Arginin-vasopressin (AVP) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Galanin Leptin Glucocorticoids (in vitro)

16 cinetica dello ioduro I -

17 Blood

18 Organificazione dello iodio Ossidazione TPO-mediata dello ioduro ed incorporazione dei prodotti intermedi nelle iodotirosine ormonalmente inattive MIT e DIT COUPLING

20 Ormoni tiroidei nei Ormoni tiroidei nei tessuti periferici

21 Azione sulla cellula Azione sulla cellula bersaglio

24 PATOLOGIA EUFUNZIONALE Il 4-7% della popolazione adulta presenta un nodulo tiroideo palpabile. 1 su 20 di questi è maligno (2-4 ogni persone/anno corrispondenti all 1% di tutti i tumori) 80% noduli colloidi, cisti, tiroiditi Nodulo clinicamente apparente 10-15% 15% noduli follicolari 64% 6.4% 5% neoplasie 1.5%

25 INCIDENZA Nodulo clinicamente apparente Nodulo clinicamente nascosto In differenti studi ecografici il 50% di soggetti 6.4% negativi all esame clinico sono affetti da almeno un nodulo della tiroide (Hegedus L. NEJM 2004) 1.5% In differenti studi autoptici il 37-57% di soggetti presenta noduli della tiroide (Rice CO Arch Surg 1932) In pazienti con un singolo nodulo il 20-48% ne In pazienti con un singolo nodulo il 20-48% ne presenta altri all esame ecografico (TAN GH Ann Intern Med 1984)

26 Principali cause di presenza di noduli tiroidei Benigni Gozzo semplice multinodulare Tiroidite linfocitaria di Hashimoto Cisti colloide semplice Cisti emorragica Adenoma follicolare macrofollicolari microfollicolari Adenoma a cellule di Hurthle Maligni Carcinoma papillifero Carcinoma follicolare minimamente o largamente invasivo a cellule di Hurthle Carcinoma midollare Carcinoma anaplastico Linfoma primario della tiroide Carcinoma metastatizzato

27 In soggetti eutiroidei con nodulo solitario sospettare un carcinoma Elevato sospetto 1. Storia familiare di carcinoma midollare della tiroide o di neoplasia endocrina multipla 2. Nodulo molto fisso alla palpazione che non è mobile rispetto alle strutture adiacenti 3. Paralisi delle corde vocali 4. Linfoadenopatia regionale 5. Metastasi t a distanza Moderato sospetto 1. Età maggiore di 20 e minore di 70 anni 2. Sesso maschile 3. Storia di irradiazione della testa e del collo 4. Nodulo superiore a 4 cm di diametro 5. Sintomi di compressione, inclusa disfagia, disfonia, raucedine, dispnea e tosse

28 Patogenesi Cellula follicolare tiroidea Vantaggio di crescita 1 ONCOGENI 2 GENI TUMORE SOPPRESSIVI

29 Nodulo tiroideo tossico TSH-R TSH Gs AC ATP Proliferazione GTP camp PKA (divisione cellulare) GPD G-GTP GTPasi G-GDP N Sintesi di T3 e T4 P Citoplasma Cellula follicolare tiroidea

30 Nodulo tiroideo tossico TSH-R? Gs AC ATP Aumento della velocità di GTP camp PKA divisione cellulare GPD G-GTP GTPasi G-GDP N Aumento della sintesi di T3 e T4 P Citoplasma Cellula follicolare tiroidea

31 Nodulo tiroideo tossico TSH-R TSH GPD Gs AC ATP G-GDP GTP Arg201 Glu227 camp G-GTP GTPasi N PKA Aumento della velocità di divisione cellulare Aumento della sintesi di T3 e T4 P Citoplasma Cellula follicolare tiroidea

32 Carcinoma papillifero TSH-R TSH RET NTRK1 Neurotrophic factor R NGF- R Gs AC ATP G-GTP camp TK ++ Errore nel meccanismo di divisione cellulare PKA N Citoplasma Cellula follicolare tiroidea

33 Oncogeni e Geni tumore soppressivi nelle neoplasie tiroidee Neoplasie Anomalia genica Anomalie geniche di incerta importanza Nodulo funzionalmente autonomo Nodulo colloide Mutazione attivante il TSH-R o Mutazione Gsα che diminuidce la attività GTPasica Nodulo monoclonale? Adenoma follicolare Mutazioni del protoncogene RAS Overespressione di c-myc e c-fos Anormalità di PTEN Carcinoma papillifero Carcinoma follicolare Carcinola anaplastico Carcinoma midollare Riarrangiamento di RET (RET/PTC) riarrangiamento di NTRK1 (TRK) Mutazione attivante BRAF (V599E) Fusione PAX8-PPAR gamma Mutazioni attivanti RAS Mutazioni attivanti P53 tumor suppression gene Mutazioni attivanti RET Ipermetilazione RASSF1A tumor suppression gene Frequenti sequenze tumorespecifiche LOH nel genoma

34 Valutazione laboratoristica Soppresso? TSH Elevato? FT 3 FT 3 FT 4 FT 4 ABTPO ABTG Tireoglobulina, Calcitonina

35 I 123 I I 131 Technezio-pertecnetato 99m IMAGING 1 Scintigrafia

36 IMAGING 2 Ecografia Identifica accuratamente noduli non palpabili Valuta il volume dei noduli Differenzia le cisti semplici a basso potenziale di malignità dai noduli solidi che presentano un 5% di rischio di malignità

37 ECO Paziente con nodulo tiroideo TSH plasmatico normale soppresso SCINTIGRAFIA FNAC Nodulo Ipercaptante Maligno Sospetto Benigno ND 5% 10% 70% 15% Osservazione ogni 6 mesi Trattamento 131 I Chirurgia Follow-up

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