Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi Modena, 02 novembre 2012 OGGETTO: Verbale riunione 30/10/2012 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Maria Barbagallo, Lina Bianconi, Corrado Busani, Carlo Cagnoni, Fabio Caliumi, Marilena Castellana, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Carlo Coscelli, Giuseppe Grandi, Sergio Maccari, Anna Maria Marata, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Enrico Montanari, Alessandro Navazio, Giovanni Pedretti, Italo Portioli, Daria Sacchini, Saverio Santachiara Nilla Viani. Assenti: Diego Ardissino, Angelo Benedetti, Giovanni Bologna, Silvia Chiesa, Giorgio Cioni, Anna Maria Gazzola, Federica Gradellini, Giuseppe Longo, Nicola Magrini, Giovanni Pinelli, Daniela Riccò. Sono presenti Lisa Daya, Silvia Bessi, Silvia Borghesi, Enrico Damonti, Lidia Fares e Roberta Giroldini, in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 30 ottobre 2012 alle ore presso la Sala della Quercia del Padiglione Ziccardi della AUSL di Reggio Emilia con il seguente ordine del giorno: I. Presentazione del Rapporto OsMED 2011 II. Approvazione del verbale della riunione del 02 ottobre 2012 III. Principi attivi in valutazione: - paclitaxel-albumina (Abraxane ) - rotigotina cerotto transdermico (Neupro ) - mesalazina mg MMX (Mesavancol ) riesame del parere espresso IV. Uso intravitreale di bevacizumab nel trattamento delle maculopatie essudative: situazione attuale alla luce dei recenti provvedimenti legislativi V. Presentazione dei documenti della CRF: In Primo Piano e schede sui farmaci VI. Varie ed eventuali I. Presentazione del Rapporto OsMED 2011 La Dott.ssa Marata illustra il Rapporto OSMED 2011, approfondendo in particolare gli aspetti che riguardano l andamento e la composizione della spesa farmaceutica territoriale e ospedaliera nazionale e regionale, anche in rapporto agli altri paesi europei. Vengono approfonditi consumi e spesa relativi alle classi di farmaci che hanno maggior peso nella composizione della spesa farmaceutica italiana. La discussione conseguente si sviluppa principalmente su alcune classi di farmaci. Per quanto riguarda i farmaci cardiovascolari: in particolare, tra le statine l atorvastatina si conferma la molecola più prescritta, seguita dalla rosuvastatina. La simvastatina è al terzo posto, in termini di prescrizione. A parità di dosi prescritte, la spesa per la rosuvastatina è oltre il doppio di quella per la simvastatina in virtù della scadenza del brevetto di quest ultima. Va osservato, inoltre, che a giugno 2011 è stata modificata in modo sostanziale la nota AIFA 13. Tra le novità introdotte vi è la classificazione delle statine in 2 livelli e l abbandono delle carte del rischio del Progetto CUORE per la individuazione dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Tale nota favorisce l uso delle statine a brevetto scaduto e estende l uso di questa classe di farmaci in prevenzione primaria ai pazienti con rischio CV moderato e colesterolemia LDL > 130 mg/dl. Tra gli antipertensivi, i sartani, da soli o associati ad idroclorotiazide registrano un ulteriore aumento delle prescrizioni, determinando nell ambito della classe dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angitensina la quota maggiore di spesa farmaceutica territoriale. Per quanto riguarda i farmaci dell apparato gastrointestinale e metabolismo, gli inibitori della pompa protonica (PPI) rappresentano la classe più prescritta seguiti dai farmaci per il diabete sul territorio e viceversa in ospedale. Tra i farmaci per il diabete, quelli che presentano il maggiore incremento di spesa e prescrizione sono gli incretino-mimetici, da soli o in associazione. Per quanto riguarda i PPI va sottolineato come, in considerazione del loro massiccio uso clinico in costante espansione, le potenziali interazioni farmacologiche e gli eventi avversi, anche se non comuni, assumono una 1

2 rilevanza clinica che andrebbe considerata adeguatamente, rivedendone periodicamente la effettiva necessità di utilizzo: alcuni studi mostrano che tra coloro che assumono cronicamente PPI, soprattutto se donne, il rischio di fratture d anca è più elevato (fino al 35%) rispetto a chi non li assume, e in pazienti con osteoporosi in terapia con alendronati questo aumentato rischio potrebbe essere associato a una interazione farmacologica. Riguardo alle potenziali interazioni, va anche ricordato che associare a scopo gastroprotettivo un PPI a un antiaggregante potrebbe ridurne l effetto antitrombotico. Infine, tra gli antimicrobici i chinoloni continuano ad essere i farmaci che determinano la maggior spesa territoriale, e sono al terzo posto per DDD prescritte, dopo penicilline e macrolidi, questo nonostante gli alti tassi di resistenza registrati anche in Italia così come nel resto di Europa. II. Approvazione del verbale della riunione del 02 ottobre 2012 Il verbale ed il suo allegato vengono approvati all unanimità dai presenti. III. Principi attivi in valutazione: - Paclitaxel-albumina (o nab-paclitaxel) NON APPROVATO Abraxane 100 mg - polvere per sospensione per infusione e.v. 5 mg/ml, classe H OSP, L01CD01 E pervenuta una richiesta di inserimento in PT AVEN dal Dr. Fabrizio Artioli U.O. Medicina Oncologica Ospedali di Carpi AUSL di Modena ad agosto Il clinico ha richiesto l inserimento di paclitaxel-albumina per le seguenti indicazioni: la monoterapia con paclitaxel albumina è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata. Giorno 1 ogni 21: Abraxane 260 mg/m2 ev o in alternativa gg 1, 8, 15 ogni 28 giorni: Abraxane 100 mg/m2 iv. Le motivazioni alla base della richiesta possono essere così riassunte: - l impiego di paclitaxel-albumina, in particolare con schedula settimanale, è giustificato nel carcinoma della mammella metastatico in prima o successive linee chemioterapiche; - esso rappresenta una valida alternativa terapeutica in pazienti pretrattate con taxani (refrattarie o che hanno sviluppato significative neuropatie). La scelta del regime e del dosaggio è da valutare in base alla precedente chemioterapia citotossica (tipo di risposta) e dal performance status del paziente. Secondo il richiedente sarebbero candidate al trattamento con paclitaxel-albumina 4-5 pazienti/anno affette da carcinoma mammario metastatico, in prima linea di terapia o successive, refrattarie al trattamento con taxani o con significative neuropatie pregresse da taxani. Note della Segreteria Scientifica: Abraxane è indicato nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata alla posologia di 260 mg/m 2 ev il giorno 1, ogni 21 giorni. 1 Il farmaco è stato autorizzato con procedura centralizzata EMA del 11 gennaio 2008 ed è in commercio in Italia dalla fine di gennaio del La CRF ha inserito nab-paclitaxel in PTR a luglio 2011 con scheda, vincolandone la prescrizione alla compilazione di Richiesta Motivata Personalizzata sulla base delle seguenti considerazioni Il profilo beneficio/rischio di paclitaxel albumina nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella è da ritenersi favorevole limitatamente ai casi in cui la terapia contenente antracicline abbia fallito o per le quali sia controindicata. 3 In PT AVEN il principio attivo paclitaxel è presente nella formulazione standard (Anzatax ) contenente il solvente etanolo e il surfattante cremophor, necessari per aumentarne la solubilità. Si tratta di un principio attivo che, in questa formulazione, ha perso il brevetto nel Oltre alle indicazioni nel carcinoma ovarico, nel carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, nel sarcoma di Kaposi AIDS correlato, non oggetto della presente valutazione, il paclitaxel nella formulazione standard possiede nel trattamento del carcinoma della mammella le seguenti indicazioni: - terapia adiuvante: dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC), nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi. Il trattamento adiuvante con il farmaco deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC; - trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico in combinazione con: 2

3 una antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l antraciclina; con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un antraciclina; - in monoterapia per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella: quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. 5 Abraxane è costituito da una sospensione colloidale di nanoparticelle di paclitaxel (per aumentarne la solubilità) legato reversibilmente ad albumina, la cui presenza dovrebbe evitare l aggregazione delle nanoparticelle. Pertanto si tratta di una formulazione priva di solventi (etanolo) e surfattanti (cremophor). Nel report EMA e nella scheda tecnica di Abraxane è riportata un ipotesi di meccanismo d azione di questa nuova formulazione: studi in vitro avrebbero dimostrato che l accumulo intracellulare di albumina, mediato da un meccanismo non lisosomiale, sarebbe localizzato nelle cellule del carcinoma metastatico della mammella in cui vi è una iperespressione delle SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine), che sono proteine leganti l albumina. La tabella seguente riporta un confronto tra paclitaxel e nab-paclitaxel per l indicazione sovrapponibile (monoterapia per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace): Formulazione Posologia Caratteristiche PACLITAXEL Soluzione pronta 30 mg, 100 mg, (150 mg) e 300 mg 175 mg/m 2 ogni 3 settimane Infusione della durata di 3 ore - contiene solvente (etanolo) e cremophor che permettono la solubilizzazione di paclitaxel, scarsamente solubile in acqua, ma che sono i principali responsabili delle reazioni di ipersensibilità - l infusione ev viene preceduta dalla premedicazione con antistaminici e corticosteroidi (desametasone 20 mg os* o e.v. difenidramina o clorfeniramina 50 mg ev; cimetidina o ranitidina 300 mg o 50 mg ev). NABPACLITAXEL polvere per infusione ev 100 mg 260 mg/m 2 ev ogni 3 settimane Infusione della durata di 30 minuti - sospensione colloidale di nanoparticelle di paclitaxel (per aumentarne la solubilità) legato reversibilmente ad albumina (che dovrebbe evitare l aggregazione delle nanoparticelle) - essendo priva di solventi e surfattanti non necessita di premedicazione. Costo/ciclo Superficie corporea di 1,7 m 2 : 300 mg ogni 3 settimane: 23,39 (= 1 fiala 300 mg) + premedicazione: 2,5 Totale: circa 26 Superficie corporea di 1,7 m 2 : 442 mg ogni 3 sett: Totale: 1.105,55 (= 5 fiale 100 mg) Il costo delle terapie è stato calcolato considerando il prezzo di aggiudicazione della gara AVEN per paclitaxel nella formulazione standard (Anzatax) ed il prezzo ex-factory per nab-paclitaxel (Abraxane ). Sulla base della tabella soprariportata si può osservare quanto segue: 100 mg di nab-paclitaxel corrispondono a 100 mg di paclitaxel + albumina; la formulazione in nanoparticelle senza solvente/surfattante consente di impiegare una dose più elevata rispetto al paclitaxel + solvente ovvero 260 mg/m2 ogni 3 settimane verso 175 mg/m2 ogni 3 settimane del paclitaxel con solvente. Da una analisi condotta sul flusso AFO relativo ai primi 6 mesi 2012, è emerso che vi sono consumi di nabpaclitaxel da parte delle UUOO di Oncologia delle Aziende AUSL di Modena, Reggio Emilia e Piacenza e della Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena, che rappresenta la Azienda con il maggior utilizzo. 3

4 Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nelle banche dati PubMed e Cochrane Library a ha consentito di reperire un unico RCT in cui il nab-paclitaxel è stato valutato per l indicazione registrata. Gli altri RCT reperiti hanno riguardato indicazioni/modalità di impiego non ancora autorizzati. Non è stata reperita alcuna revisione sistematica che abbia valutato l uso di nabpaclitaxel nel trattamento del carcinoma mammario. Un RCT di fase III, multicentrico, in aperto, di non inferiorità, condotto su 460 pazienti adulte (età media 53,2 anni; 83% in menopausa) con carcinoma della mammella metastatico (86% delle pazienti già sottoposte in precedenza a chemioterapia; 77% ad un regime contenente antracicline, 2/3 circa delle quali per malattia metastatica), con una aspettativa di vita di almeno 12 settimane, non trattate in precedenza con taxani per malattia metastatica e candidate al trattamento con paclitaxel in monoterapia, ha confrontato nab-paclitaxel alla posologia di 260 mg/m 2, somministrato mediante infusione ev nell arco di 30 minuti ogni 3 settimane, con paclitaxel alla posologia di 175 mg/m 2 ev ogni 3 settimane, somministrato mediante infusione di 3 ore preceduta da premedicazione. 6 Le pazienti senza progressione di malattia dopo almeno 6 mesi di terapia, potevano continuare il trattamento a cui erano state assegnate. L esito primario di efficacia era rappresentato dal tasso delle risposte complete e parziali (ORR) valutate sulla base dei criteri RECIST. Sono stati valutati come esiti secondari la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla progressione (TTP), la sopravvivenza libera da malattia (PFS) e la qualità della vita. L ipotesi statistica valutata consiste in tre step: - step 1: dimostrare la non inferiorità di nab-paclitaxel verso paclitaxel standard nella popolazione ITT; - step 2: qualora venisse soddisfatta l ipotesi di non inferiorità, dimostrare la superiorità di nab-paclitaxel nella popolazione ITT; - step 3: dimostrare la superiorità di nab-paclitaxel nelle pazienti trattate in prima linea per la malattia metastatica, nel caso in cui le ipotesi precede3nti siano soddisfatte. Gli endpoint sono stati valutati da sperimentatori in aperto (Investigator Response Assesment Dataset) e da un centro indipendente, in cieco al trattamento, che ha fornito le risposte radiologiche (IRL Response Assesment Dataset). Infine, allo scopo di appianare le differenze scaturite dalle due tipologie di valutazione sopradescritte, è stato creato un dataset denominato Reconciled Response Assessment Dataset che è stato impiegato per la valutazione degli endpoint primario e secondari. Nel 41% delle pazienti il taxano è stato somministrato in prima linea di terapia per malattia metastatica, mentre nel restante 59% si trattava di una seconda linea o successiva. Il 54% delle pazienti arruolate era già stato trattato con antracicline. Nab-paclitaxel è risultato significativamente più efficace di paclitaxel nell indurre una risposta completa o parziale nella popolazione complessiva delle pazienti arruolate, nelle pazienti trattate in seconda linea o successive di terapia e nelle pazienti trattate in prima linea di terapia (33% vs 19%; p=0,001). Per quanto riguarda l endpoint primario, il report EMA riporta nel dettaglio i risultati riferiti ai tre step dichiarati nell ipotesi statistica, espressi in termini assoluti in quanto è stata rapportata la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l endpoint primario nei due bracci di trattamento: Un RCT ha valutato l efficacia di nabpaclitaxel verso paclitaxel + solvente in pazienti candidate alla chemioterapia con un taxano per carcinoma mammario metastatico. L esito primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di risposte complete e parziali, mentre tempo alla progressione, sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia e la qualità della vita erano esiti secondari. Nab-paclitaxel si è dimostrato più efficace della formulazione standard nell indurre una risposta completa o parziale sia nella popolazione complessiva delle pazienti arruolate, che nelle pazienti trattate in prima linea di terapia che in seconda linea o successive. Tuttavia, nelle pazienti trattate in prima linea, le differenze in termini di sopravvivenza libera da malattia (PFS) e sopravvivenza globale (OS) non sono risultate statisticamente significative, tanto che la ditta produttrice ha ritirato la richiesta di registrazione di Abraxane per l uso in prima linea. Nelle pazienti trattate in seconda linea o superiori solo la PFS è risultata significativamente maggiore per nab-paclitaxel, mentre non vi sono state differenze statisticamente significative tra le 2 formulazioni in termini di sopravvivenza globale. La frequenza complessiva degli eventi avversi segnalati è stata simile per il paclitaxel standard e per il nabpaclitaxel. Tuttavia, vi sono state tra le 2 formulazioni differenze significative per quanto riguarda alcuni eventi avversi, ovvero: - sono risultati significativamente più frequenti con nabpaclitaxel rispetto paclitaxel standard la neuropatia sensoriale; la nausea; la diarrea e il vomito - hanno, invece, avuto una maggiore frequenza con paclitaxel standard rispetto a nab-paclitaxel la neutropenia e il flushing a Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: Keyword: nabpaclitaxel ; Limiti: RCT nella Cochrane Library: Keyword: nabpaclitaxel 4

5 - step 1 e 2: sono state dimostrate la non inferiorità e la superiorità di nab-paclitaxel nella popolazione ITT (ratio: 2,110; IC95% 1,368 3,254; p < 0,001); - step 3: è stata dimostrata la superiorità di nab-paclitaxel nell pazienti trattate in prima linea (ratio: 1,892; IC95% 1,121 3,254; p = 0,013) Per quanto riguarda gli esiti secondari di efficacia, nella popolazione complessiva arruolata: - il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente maggiore per nab-paclitaxel rispetto a paclitaxel + solvente (21,9 vs 19,1 settimane; p = 0,030); - la differenza in termini di sopravvivenza globale (OS) (65 settimane vs 55,3) non è risultata statisticamente significativa tra i 2 gruppi (HR 0,899; p = 0,322); - la sopravvivenza libera da malattia (PFS) è stata significativamente più lunga per nab-paclitaxel rispetto a paclitaxel + solvente (22,7 settimane vs 16,6) (HR 0,734; p = 0,003). L analisi degli endpoint secondari nelle pazienti trattate in prima linea di terapia, non ha evidenziato differenze statisticamente significative per la PFS e la sopravvivenza globale. Tali risultati hanno pertanto indotto l Azienda produttrice di Abraxane a ritirare la richiesta di registrare l impiego in prima linea. Profilo di sicurezza: La frequenza di eventi avversi (EA) è risultata sovrapponibile tra paclitaxel-albumina (99%) e paclitaxel + solvente (100%). Gli EA per i quali si sono registrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi sono i seguenti: a. sono risultati significativamente più frequenti con nab-paclitaxel rispetto paclitaxel standard: - neuropatia sensoriale (71% vs 56%); - nausea (30% delle pazienti vs 21%); - diarrea (26% vs 15%); - vomito (18% vs 10%) b. hanno, invece, avuto una maggiore frequenza con paclitaxel standard rispetto a nab-paclitaxel: - neutropenia (34% delle pazienti vs 49%); - flushing (3% vs 14%) Per quanto riguarda l analisi degli EA gravi più comuni (> 2%) riportati nello studio registrativo, l unica differenza statisticamente significativa è stata riscontrata nella frequenza di neutropenia a sfavore di paclitaxel + solvente (10% gruppo nab-paclitaxel vs 21% gruppo placlitaxel + solvente; p=0,002); mentre per quanto riguarda la frequenza della variazione delle GGT, della neutropenia febbrile e delle infezioni non sono state osservate differenze tra i due gruppi. Malgrado comunque la neutropenia sia stata più comune nelle pazienti trattate con paclitaxel + solvente, la scheda tecnica di Abraxane lo riporta come un EA molto comune (> 1/10) e sottolinea che la somministrazione di nab-paclitaxel è controindicata nelle pazienti con conta dei neutrofili < 1500 cell/mm 3. Occorre infine sottolineare che nel monitoraggio post marketing di nab-paclitaxel sono stati riferiti casi di paralisi dei nervi cranici, paresi delle corde vocali, e - raramente - di gravi reazioni da ipersensibilità. Discussione: In sintesi si riportano di seguito le principali osservazioni emerse nel corso della discussione che ha seguito la presentazione delle evidenze: - in PT AVEN è già presente il paclitaxel che rispetto a paclitaxel-albumina (nab-paclitaxel): presenta indicazioni terapeutiche più estese; è disponibile sotto forma di soluzione e questo può rappresentare un vantaggio in fase di allestimento della terapia antiblastica per il ridotto numero di operazioni da svolgere ai fini della preparazione della dose da infondere al paziente e di conseguenza per la minor esposizione dell operatore che la allestisce; presenta un costo decisamente inferiore; - la sospensione colloidale di nanoparticelle di paclitaxel legato reversibilmente ad albumina ha consentito di eliminare dalla formulazione il solvente (etanolo) e il surfattante cremophor che sono necessari invece 5

6 ai fini di ottenere la solubilizzazione del paclitaxel nella formulazione standard. Tali sostanze sono le principali responsabili delle reazioni di ipersensibilità associate all uso del farmaco. Tuttavia, va osservato che: reazioni gravi di ipersensibilità non sono comuni con paclitaxel nella formulazione standard (< 1% dei pazienti); questo tipo di evento avverso è stato segnalato nel corso della sorveglianza post-marketing anche per nab-paclitaxel; - nello studio registrativo, di confronto disponibile nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico non trattato in precedenza con taxani, paclitaxel-albumina ha dimostrato la superiorità in termini di ORR; ha inoltre migliorato in modo statisticamente significativo il tempo alla progressione e la sopravvivenza libera da malattia senza modificare in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto al trattamento con paclitaxel + solvente nella popolazione ITT. Tuttavia, va osservato che: tali esiti rappresentavano endpoint secondari dello studio; non si sono evidenziate differenze statisticamente significative in termini di sopravvivenza libera da malattia, oltre che di sopravvivenza globale, tra le 2 formulazioni nelle pazienti trattate in prima linea di terapia, tanto che la stessa ditta produttrice ha ritirato la richiesta di registrazione del farmaco per l uso in prima linea di terapia. In sostanza la maggiore efficacia di Abraxane deriva dal fatto che si somministra una maggior quantità di farmaco (260 mg/m 2 ) rispetto al paclitaxel + solvente (175 mg/m 2 ) e, conseguentemente, si osserva un profilo di sicurezza peggiore. Infatti sono state evidenziati con più frequenza neuropatia sensoriale, nausea, vomito e diarrea rispetto al paclitaxel + solvente. L unico reale vantaggio è quello correlato alle reazioni di ipersensibilità in quanto non contiene etanolo e cremophor: potrebbe pertanto costituire una valida alternativa nelle pazienti che, nel corso della somministrazione con paclitaxel + solvente, hanno sviluppato una reazione di ipersensibilità. Inoltre la CF AVEN analizzando nuovamente le motivazioni riportate nella richiesta di inserimento, ha puntualizzato quanto segue: a. L impiego di nabpaclitaxel, in particolare con schedula settimanale, è giustificato nel carcinoma della mammella metastatico in prima o successive linee chemioterapiche Tale affermazione è di fatto una proposta di impiego off-label dato che Abraxane va impiegato in seconda linea dopo fallimento di un trattamento di I linea e va somministrato ogni 3 settimane b. Esso rappresenta una valida alternativa terapeutica in pazienti pretrattate con taxani (refrattarie o che hanno sviluppato significative neuropatie). Trattandosi di un farmaco che ha lo stesso meccanismo di azione del paclitaxel ed in assenza di studi che lo impieghino in pazienti già trattate con paclitaxel, non è chiaro il motivo per il quale ci si possa aspettare una risposta favorevole al trattamento con Abraxane nelle pazienti che sono andate incontro a progressione a paclitaxel + solvente. Alla luce di quanto sopra esposto la CF AVEN ha assunto la seguente decisione: La CF AVEN ha ritenuto di SOSPENDERE il parere relativamente all inserimento di paclitaxel-albumina in PT AVEN ed ha proposto di chiedere alla CRF di rivedere le conclusioni della relativa Scheda RER (Documento PTR n. 134), affinchè vengano definite in modo più specifico e mirato le raccomandazioni di utilizzo e le casistiche per le quali si prevede il ricorso al farmaco. Bibliografia 1. Abraxane. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte FarmaDati. [accesso: ottobre 2012] 2. Abraxane. EPAR EMA. Doc.Ref.:EMEA/47053/ _Public_assessment_report/human/000778/WC pdf 3. Paclitaxel-albumina. Documento PTR n Luglio Abraxane. Scheda tecnica americana approvata ad ottobre Fonte FDA: o [accesso: ottobre 2012] 5. Anzatax. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte FarmaDati. [accesso: ottobre 2012] 6. Gradishar WJ et al. Phase III Trial of Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel Compared With Polyethylated Castor Oil Based Paclitaxel in Women With Breast Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:

7 - Rotigotina cerotto transdermico NON APPROVATA LA RICHIESTA DI REVISIONE DEL PARERE ESPRESSO DALLA CRF Neupro 7 cerotti o 28 cerotti transdermici da 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h e 8 mg/24 h, classe A, RR, N04BC09 Sono pervenute 2 richieste di inserimento da: - richiesta 1: Dr. Baratti Mario U.O. Neurologia Ospedale di Carpi AUSL Modena (27/01/2010) - richiesta 2: si tratta di una richiesta congiunta di Prof. Calzetti Stefano-Neurologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma; Dr.ssa Sabadini Rossella UO Neurofisiologia clinica Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia; Dr. Scaglioni Augusto UO Neurologia Ospedale di Fidenza AUSL di Parma; Dr. Valzania Franco UO Neurologia AUSL di Modena (23/10/2012) Entrambe le richieste riguardano l indicazione nel trattamento della malattia di Parkinson, ovvero trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica in fase iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa, ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l'efficacia della levodopa si riduce o diventa discontinua e compaiono fluttuazioni dell'effetto terapeutico (effetto fine dose o fenomeni on/off ). 1 Le motivazioni cliniche alla base delle richieste possono essere così riassunte: Richiesta 1: - la formulazione in cerotto permette di evitare la somministrazione orale; - con il cerotto si ottiene una stimolazione dopaminergica continua dovuta alla cessione costante del farmaco; - il cerotto rappresenta una ulteriore alternativa terapeutica in pazienti molto complessi. Richiesta 2: il cerotto di rotigotina rappresenterebbe la prima soluzione terapeutica per i pazienti con PD che permette di ottenere una cessione costante del principio attivo nelle 24 ore senza il ricorso a terapie complesse ed invasive. In base a quanto riportato dai richiedenti i benefici derivanti dall utilizzo di Neupro consisterebbero in: - una stimolazione dopaminergica continua nelle 24 ore, legata alla modalità di rilascio del principio attivo; - un aumento della compliance del paziente; - una riduzione del rischio di sovradosaggio accidentale; - un miglioramento della qualità di vita associati ad una buona tollerabilità generale, escluse le reazioni al sito di applicazione. Inoltre, il cerotto rappresenterebbe una alternativa alla via orale, utilizzabile nei pazienti con disfagie e/o affezioni gastrointestinali, con difficoltà ad assumere la terapia orale, con difficoltà di deglutizione o chirurgici. In base a quanto riportati nella richiesta 1 sarebbero candidabili al trattamento con il farmaco da 10 a 30 pazienti/anno con malattia di Parkinson (PD) in fase iniziale e da 100 a 200 pazienti/anno con PD complicata. La richiesta 2 riporta che la numerosità dei pazienti non è preventivabile ma che si tratterebbe prevalentemente di pazienti con disfagia (malattia avanzata), con intolleranza gastrica e/o risposta inadeguata ai dopaminoagonisti orali. Infine, la rotigotina cerotto rappresenterebbe l unica formulazione utilizzabile nei pazienti sottoposti a chirurgia, soprattutto del tratto gastroenterico, nell immediato postoperatorio. Note della Segreteria Scientifica La rotigotina cerotti è stata valutata dalla CRF a novembre In tale occasione la Commissione aveva espresso parere non favorevole all inserimento del farmaco in PTR con le seguenti motivazioni: La rotigotina ha dimostrato in fase iniziale di malattia un efficacia inferiore rispetto al ropinirolo nel ridurre il punteggio UPDRS II/III e, anche in fase avanzata è risultata inferiore a pramipexolo nella riduzione media della fase off. Il profilo di sicurezza del farmaco ha mostrato una maggiore frequenza di reazioni avverse rispetto agli altri dopamino-agonisti (pramipexolo), a fronte anche di frequenti reazioni al sito di applicazione tipiche del trattamento transdermico con rotigotina. Pertanto, non essendo disponibili evidenze a supporto della rotigotina nel ridurre le fluttuazioni motorie e le discinesie derivanti da una terapia con dopamino-agonisti, e considerando la sua minore efficacia rispetto ai comparator diretti, la CRF decide di non includere il farmaco in PTR, anche alla luce di un costo superiore rispetto a quello degli altri trattamenti disponibili. 2 7

8 Tuttavia da un analisi dei consumi condotta sul flusso AFT relativo ai primi 6 mesi del 2012 il farmaco risulta comunque utilizzato in AVEN. Inoltre, la seconda richiesta di inserimento è pervenuta recentemente e individua in modo preciso una categoria di pazienti eventualmente candidabili al trattamento con questa formulazione. Si è, pertanto, deciso di prendere in esame il farmaco per valutare se vi fossero gli estremi per chiedere alla CRF un riesame del parere negativo espresso relativamente all inserimento in PTR. Neupro è stato registrato con procedura centralizzata EMA del 15 febbraio 2006 ed è in commercio in Italia da marzo La prima registrazione ha riguardato l uso nel trattamento della malattia di Parkinson mentre più recentemente ne è stato autorizzato l impiego nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo. I cerotti transdermici di rotigotina liberano rispettivamente: - 2 mg/24 h (contenuto tot di p.a. 4.5 mg) - 4 mg/24 h (contenuto tot di p.a. 9 mg) - 6 mg/24 h (contenuto tot di p.a mg) - 8 mg/24 h (contenuto tot di p.a. 18 mg) In seguito ad una revisione dei dati di stabilità, da settembre 2008 il prodotto deve essere conservato in frigorifero, tra 2 C e 8 C. La posologia nella malattia di Parkinson è la seguente: a. fase iniziale: da 2 mg/24 h a 8 mg/24 h (da aumentare di 2 mg/settimane). La dose efficace viene raggiunta in genere in 3-4 settimane. b. fase avanzata con fluttuazioni: da 4 mg/24 h a 16 mg 24 h (da aumentare di 2 mg/settimane). La dose efficace viene raggiunta in genere in 3-7 settimane. E possibile utilizzare cerotti multipli per ottenere la dose finale. 1 Il cerotto di rotigotina va applicato 1 volta/die alla stessa ora su cute pulita, asciutta, intatta e sana. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. La rotazione della sede di applicazione può comportare differenze di biodisponibilità che non sembrano influire sull'esito clinico. 1 Attualmente in PT AVEN sono presenti i 2 dopaminoagonisti non ergolinici orali, pramipexolo e ropinirolo, sia in formulazione a rilascio immediato (IR) che a rilascio prolungato (RP). La tabella seguente riporta un confronto dei costi mensili di un trattamento con rotigotina rispetto a ropinirolo o pramipexolo: Principio attivo Posologia (min-max) Costo 30 gg terapia (prezzi ospedalieri) Rotigotina cerotto 2-16 mg/die 65,70-109,80 Є Pramipexolo cp RP 0,26-3,15 mg/die 6,06-73,20 Є Ropinirolo cp RP 2-24 mg/die 7,80-71,40 Є Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nelle banche dati PubMed e Cochrane Library b non ha reperito nuove evidenze rispetto a quelle valutate dalla CRF quando ha preso in esame il farmaco. Si è, pertanto, deciso di riesaminare unicamente lo studio nella malattia di Parkinson (PD) in fase avanzata in quanto tale popolazione di pazienti è stata individuata come potenzialmente candidabile al trattamento con il farmaco nella seconda richiesta di inserimento. b Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: Key words: rotigotine, parkinson disease; Limiti: RCT nella Cochrane Library: Key words: rotigotine, parkinson disease 8

9 Studio nella PD avanzata Un RCT multicentrico in doppio cieco, durato 16 settimane, ha valutato l efficacia del cerotto di rotigotina rispetto al placebo e a pramipexolo in 506 pazienti con PD avanzata. 3 I pazienti dovevano avere almeno 30 anni di età, una diagnosi di PD da almeno 3 anni; dovevano trascorrere almeno 2,5 h/die in fase off ed essere in trattamento stabile con L-Dopa (almeno 300 mg/die) e altri farmaci antiparkinson da almeno 28 giorni. Sono stati esclusi i pazienti in terapia con farmaci dopaminergici e tolcapone. Sono stati randomizzati a ricevere: - rotigotina cerotto (4-16 mg/24h) (204 pazienti) - placebo (101 pazienti) - pramipexolo a rilascio immediato (0,375-4,5 mg/die ) (200 pazienti) L esito primario di efficacia era rappresentato dalla variazione alla fine della fase di trattamento della durata assoluta del periodo passato in off rispetto al baseline e dalla percentuale di responders, ovvero di pazienti con una riduzione del periodo off nelle 24 ore di almeno il 30%. L obiettivo dello studio era di dimostrare la superiorità di rotigotina rispetto al placebo e la non inferiorità rispetto a pramipexolo. I margini di non inferiorità per il secondo confronto erano rappresentati da: - -15% per la percentuale di responder e - -1,2 ore per la riduzione dell off time rispetto al baseline Entrambi i trattamenti attivi (rotigotina e pramipexolo) sono risultati più efficaci del placebo sia in termini di riduzione dell off time [rispettivamente: la variazione media della durata assoluta della fase off è stata di -2,5 ore con rotigotina e di -2,8 ore con pramipexolo vs -0,9 ore con placebo, con una differenza statisticamente significativa a favore di rotigotina di -1,58 ore (95% CI da -2,27 a -0,90) e di pramipexolo di -1,94 ore (95% CI da -2,63 a - 1,25)] che di percentuale di responder [che è stata del 59,7% con rotigotina; del 67% con pramipexolo e del 30% con placebo; la differenza è risultata statisticamente significativa per entrambi i bracci attivi vs placebo]. Un RCT ha confrontato il cerotto di rotigotina con placebo e pramipexolo a rilascio immediato in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata. Entrambi i trattamenti attivi sono risultati superiori al placebo sia in termini di riduzione della durata della fase off rispetto al baseline che di percentuale di pazienti responder (ovvero di pazienti in cui tale riduzione era pari ad almeno il 30%), i due esiti primari di efficacia. Il confronto verso pramipexolo aveva l obiettivo di dimostrare la non inferiorità di rotigotina rispetto al comparator. Tuttavia, l ipotesi è stata dimostrata solo in termini di riduzione della durata della fase off rispetto al baseline, ma non in termini di percentuale di responder. Gli eventi avversi con rotigotina sono stati quelli tipici dei dopaminoagonisti; inoltre, il cerotto si è associato frequentemente alla comparsa di reazioni al sito di applicazione, principalmente eritema e prurito, che nel 3% circa dei pazienti hanno portato alla sospensione del trattamento. La non inferiorità di rotigotina rispetto a pramipexolo è, invece, stata dimostrata solo in termini di riduzione della durata della fase off [differenza nella riduzione assoluta della durata del periodo off tra i 2 trattamenti: 0,35 ore (95% IC da 0,21 a + 0,92)], ma non in termini di percentuale di responders [la differenza nella percentuale di responders tra rotigotina e pramipexolo è stata di -7,3% (95% IC da -16,7% a +2,1%)]. Hanno interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi il 5,4% dei pazienti trattati con rotigotina; il 6,9% con pramipexolo e il 5,9% con placebo. Il profilo generale degli eventi avversi sistemici con rotigotina è risultato sovrapponibile con quello degli altri farmaci dopamino-agonisti. Le reazioni al sito di applicazione (principalmente eritema e prurito) hanno avuto una frequenza del 18% e hanno causato l interruzione del trattamento nel 2,9% dei pazienti. Discussione: In sintesi si riportano di seguito le principali osservazioni emerse nel corso della discussione che ha seguito la presentazione delle evidenze: - le evidenze disponibili attualmente a supporto dell uso di rotigotina nel trattamento della malattia di Parkinson derivano da studi datati e la cui valutazione ha portato la CRF a non includere il farmaco in PTR in considerazione del fatto che: o non erano dimostrati vantaggi rispetto agli altri dopamino-agonisti orali in termini di efficacia, ma anzi il farmaco risultava inferiore ai comparator o le reazioni al sito di applicazione del cerotto sono molto comuni 9

10 o il costo del cerotto risulta notevolmente più elevato rispetto alle formulazioni orali disponibili a base di ropinirolo e pramipexolo - la CF AVEN ritiene pertanto che attualmente non vi siano gli estremi per chiedere alla CRF di rivedere il proprio parere, anche se nella scheda regionale di valutazione relativa a rotigotina andrebbero meglio riportati i risultati dello studio nella PD avanzata (Poewe et al. 2007) - in particolare, la CF AVEN sottolinea che nei pazienti con PD in grado di deglutire, quali quelli con malattia non complicata, i dopamino-agonisti orali rappresentano il farmaco di scelta, anche in considerazione della minor efficacia evidenziatasi per rotigotina nell unico studio di confronto con ropinirolo condotto in questo setting - la CF AVEN riconosce tuttavia che nei pazienti con PD avanzata che presentano disfagia, il cerotto potrebbe rappresentare una alternativa in considerazione del fatto che in questi pazienti la via orale risulta di fatto difficilmente utilizzabile e che l unico RCT disponibile ha dimostrato una non inferiorità di rotigotina rispetto a pramipexolo in termini di durata della fase off, anche se non di percentuale dei pazienti in cui tale durata si riduceva di almeno un terzo - infine, questa Commissione riconosce che nei pazienti con PD in trattamento con un dopaminoagonista il cerotto di rotigotina potrebbe avere un ruolo nel periodo postchirurgico nei casi in cui è preclusa l alimentazione orale del paziente, fino a ripresa della stessa - i cerotti di rotigotina sono classificati in fascia A SSN e possono pertanto essere prescritti dai MMG senza alcuna formalità. Da un analisi dei dati derivanti dal flusso AFT relativo ai primi 6 mesi 2012 sono emersi consumi non trascurabili in RER ed in AVEN della rotigotina cerotti verosimilmente riconducibili alla prescrizione del farmaco da parte dei MMG su induzione specialistica Pertanto la decisione della CF AVEN è stata la seguente: La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE a chiedere alla CRF di rivalutare il parere negativo espresso relativamente all inserimento in PTR di rotigotina cerotti transdermici per le indicazioni registrate. Chiederà, tuttavia, alla CRF di rivedere la scheda di rotigotina (Documento PTR n. 148), nella parte che riguarda le Evidenze disponibili per il farmaco in oggetto e loro trasferibilità per quanto concerne lo studio che ne ha valutato l efficacia nella malattia di Parkinson in fase avanzata. Infatti, nella sintesi relativa allo studio di Poewe et al 2007, si afferma Lo studio intendeva dimostrare la non inferiorità di rotigotina (ROT) rispetto a pramipexolo (PRA) e la sua superiorità rispetto al placebo, tuttavia il farmaco in studio non ha soddisfatto gli obiettivi preposti. Infatti, il tasso dei responder è stato del 60% nel gruppo trattato con ROT e del 67% del gruppo PRA rispetto al 35% del gruppo placebo e la diminuzione media della fase off, statisticamente significativa per entrambi i farmaci, è stata di 1,58 h/die con ROT e 1,94 h/die con PRA.. In realtà, tuttavia, il cerotto di rotigotina è risultato non inferiore al pramipexolo in termini di riduzione dell off time rispetto al baseline mentre la non inferiorità non è stata dimostrata per quanto riguarda l altro endpoint primario valutato nello studio, ovvero la percentuale di pazienti responder al trattamento. Inoltre, in considerazione del fatto che: o possono esistere casi selezionati in cui la via transdermica può rappresentare una opzione vantaggiosa in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata in cui l uso della via orale è precluso in modo permanente (es. pazienti con difficoltà di deglutizione) o transitorio (es. in conseguenza di un intervento chirurgico) o il farmaco è in fascia A e può essere prescritto dai MMG senza alcuna formalità e da un analisi dei dati derivanti dal flusso AFT relativo ai primi 6 mesi 2012 sono emersi consumi non trascurabili in RER della rotigotina cerotti verosimilmente riconducibili alla prescrizione del farmaco da parte dei MMG su induzione specialistica la CF AVEN ha proposto di segnalare alla CRF i dati di utilizzo del farmaco e di chiedere di individuare una soluzione idonea ad assicurare che esso venga reso disponibile limitatamente ai pazienti in cui può risultare giustificato il suo utilizzo dal punto di vista terapeutico. Bibliografia 1. Neupro. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte FarmaDati. [accesso: ottobre 2012]. 2. Rotigotina. Documento PTR n. 148 novembre Poewe WH et al. Effi cacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson s disease: a doubleblind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6:

11 - Mesalazina mg compresse a rilascio prolungato NON APPROVATO Mesavancol 60 o 120 compresse gastroresistenti a rilascio prolungato da mg, classe A, RR, A07EC02 La formulazione a rilascio prolungato di mesalazina da mg (mesalazina MMX) era già stata valutata nella riunione della CF AVEN del 30 novembre 2010 (vedi verbale) in cui la Commissione aveva espresso parere non favorevole all inserimento in PT AVEN con le seguenti motivazioni: sulla base delle evidenze disponibili ed in considerazione del fatto che in PT AVEN è già presente una formulazione orale di 5-ASA a rilascio prolungato, rispetto alla quale mancano adeguate evidenze di superiorità sia in termini di efficacia che di tollerabilità, la CF AVEN esprime parere non favorevole all inserimento di mesalazina MMX nel PT AVEN. Il riesame del parere espresso è giustificato dal fatto che ad aprile 2012 è pervenuta una nuova richiesta di inserimento congiunta da: - Dr. Giovanni Fornaciari e Dr. Romano Sassatelli U.O. Medicina III e Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva dell Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia - Dr.ssa Rita Conigliaro U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva NOCSAE della AUSL di Modena - Dr. Fabio Fornari U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia digestiva dell Ospedale Civile Guglielmo da Saliceto della AUSL di Piacenza - Prof. Alberto Merighi Cattedra di Gastroenterologia della Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena Le motivazioni addotte dai richiedenti a supporto della richiesta possono essere così riassunte: - mesalazina MMX consentirebbe di raggiungere concentrazioni efficaci nella mucosa del colon per un periodo di tempo prolungato con una unica somministrazione giornaliera per via orale - ciò comporterebbe anche un miglioramento della compliance dei pazienti che è essenziale ai fini del mantenimento dell efficacia della terapia - un ulteriore vantaggio sarebbe quello di garantire concentrazioni del principio attivo nella mucosa del colon prossime a quelle ottenibili con la somministrazione concomitante della formulazione orale di mesalazina a rilascio modificato tradizionale + una formulazione topica del farmaco (e.g. clisma). Ottenere tale risultato sarebbe importante in quanto vi sarebbero evidenze che le formulazioni orali tradizionali, da sole, non sono in grado di garantire il raggiungimento di concentrazioni del principio attivo efficaci nella mucosa del colon. - nella richiesta di inserimento viene riportato che uno studio condotto dal gruppo italiano del Prof. Caprilli avrebbe dimostrato un effetto dose-dipendente in vivo della mesalazina nella colite ulcerosa. Lo studio ha arruolato 21 pazienti con colite ulcerosa lieve-moderata trattati con mesalazina (tutti i pazienti assumevano la specialità Asacol per via orale ad un dosaggio di 2,4-3,2 g/die; 4 pazienti erano in trattamento anche con i clismi da 2 g, alla posologia di 1 clisma/die), ai fini di valutare la correlazione tra la concentrazione raggiunta dalla mesalazina a livello del colon e la severità del quadro endoscopico ed istologico. 1 L aspetto endoscopico delle lesioni è stato valutato attribuendo un punteggio da 0 a 3 sulla base della presenza di edema, eritema ed essudato, dell aspetto della mucosa e della presenza o meno di sanguinamento. Il punteggio più basso corrispondeva ad un aspetto endoscopico meno severo. Il quadro istologico è stato valutato usando la scala di Morson e Dowson che va da 0 (normale) a 3 (malattia molto attiva). Nei pazienti con punteggio endoscopico 0-1 la concentrazione mediana della mesalazina è risultata significativamente più alta rispetto a quelli con un punteggio endoscopico 2-3 (16,1 ng/mg vs 5,5 ng/mg). Allo stesso modo un minor punteggio istologico è corrisposto a concentrazioni significativamente più alte del farmaco nella mucosa del colon: la concentrazione mediana di mesalazina è stata di 17,4 ng/mg (range: 10,5-45 ng/mg) nei pazienti con score 0-1 vs 8,9 ng/mg (range: 3,5-17,2 ng/mg) nei pazienti con segni istologici di malattia attiva. - In un RCT dello stesso gruppo in cui la formulazione orale a rilascio modificato di mesalazina (Asacol ; posologia: 2,4 g/die) è stata confrontata con l associazione della stessa con i clismi (posologia: 2,4 g/die per os + 4 g/die per via rettale), in 22 pazienti con colite ulcerosa lieve moderata, con lo scopo di confrontare le concentrazioni mediane di principio attivo raggiunte nel retto e nel colon distale con i 2 trattamenti, le concentrazioni ottenute a livello del colon discendente e del retto con l associazione sono risultate significativamente più alte rispetto alla sola formulazione orale: rispettivamente, 46,6 ng/mg (range: 6-112,6 ng/mg) con l associazione vs 15,9 ng/mg (range: 2,3-42,4 ng/mg) con la sola formulazione orale nel colon discendente e 52,1 ng/ml (range: 13,6-122,1 ng/mg) vs 0,2 ng/mg (range: 0,2-9,7 ng/mg) nel retto. 2 I clinici hanno precisato a supporto della richiesta che intendono riservare l'utilizzo del farmaco ad un numero ridotto di pazienti che necessitano di un trattamento potenziato per la localizzazione distale della retto 11

12 colite ulcerosa (RCU) anche in associazione alla terapia topica o ai pazienti che non tollerano la terapia topica, al fine anche di migliorare la adesione al trattamento, mentre per gli altri pazienti verrà continuata la prescrizione della mesalazina presente attualmente in PT AVEN. Inoltre, il Mesavancol viene già prescritto mediante ricetta per i pazienti che corrispondono alle caratteristiche sopra riportate. In effetti, da una analisi del flusso AFT relativo ai primi 6 mesi del 2012, risultano evidenti prescrizioni di mesalazina MMX in tutte le provincie AVEN. La tabella seguente riporta un confronto del costo giornaliero della terapia con le diverse formulazioni di mesalazina presenti in PT AVEN e Mesavancol. Il calcolo è stato effettuato sulla base del prezzo al pubblico. Specialità Asalex 400mg 60 cpr gastrop e RM 800 mg 60 cpr gastrop e RM Posologia (media nella fase attiva) Costo/die (al pubblico) da 2,4 g a 4 g die in 3 somministrazioni 1,60 2,67 1,20 2,07 Asacol clismi 4g schiuma rettale 4 g die 5,13 Pentasa 500 mg 50 cpr RM 3-4 g die in 2-3 somministrazioni 2,69-3,59 Claversal 500 mg 50 cpr rivestite Mesavancol 1200 mg MMX 60 o 120 cpr da 1,5 g a 4 g die in 3 somministrazioni 1,22 3,25 Per indurre la remissione: da 2,4 a 4,8 g (2-4 compresse) da assumere una volta al dì Per il mantenimento della remissione: 2,4 g (due compresse) da assumere una volta al giorno 1,98 3,96 1,98 Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica, condotta nelle banche dati PubMed e Cochrane Library c, in modo da coprire il periodo successivo a quella condotta in occasione della prima valutazione, ha permesso di reperire un unico RCT di confronto con un altra formulazione a rilascio modificato di mesalazina in pazienti adulti con colite ulcerosa in fase di remissione. Si tratta di un RCT multicentrico, in doppio cieco, di non inferiorità, che ha confrontato la mesalazina MMX con mesalazina a rilascio prolungato in 826 adulti con colite ulcerosa (CU) in remissione da almeno 30 giorni in terapia stabile con mesalazina (dose: fino a 2,4 g/die) o una dose equivalente di sulfasalazina. 1 I pazienti sono stati randomizzati a ricevere: - Me MMX 2,4 g/die (2 cpr da mg insieme) - Me RM 1,6 g/die (2 cpr da 400 mg BID) L esito primario di efficacia era rappresentato dal mantenimento della remissione endoscopica a 6 mesi nella popolazione costituita dai 679 pazienti che avevano assunto almeno una dose del farmaco; avevano completato lo studio o lo avevano interrotto per inefficacia o per gli eventi avversi e che erano complianti al protocollo. Il margine di non inferiorità era pari al 10%. Sono, inoltre, stati valutati come esiti secondari: le percentuali di remissioni endoscopiche senza sintomi o con sintomi lievi a 6 mesi; il tempo alla recidiva (tempo all interruzione della terapia per mancanza di efficacia). Un RCT durato 6 mesi ha confrontato la mesalazina MMX con mesalazina RM in pazienti adulti con colite ulcerosa in remissione. La formulazione MMX è risultata non inferiore alla formulazione RM in termini di percentuale di pazienti in remissione endoscopica a 6 mesi, l esito primario di efficacia dello studio. Non vi sono state differenze significative tra le 2 formulazioni per quanto riguarda la percentuale di remissioni endoscopiche senza sintomi o con sintomi lievi a 6 mesi o il tempo alla comparsa di recidiva. c Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: Keywords: mesalazine and MMX; Limiti: da novembre 2010 nella Cochrane Library: Keywords: mesalazine and MMX 12