La cessione del gruppo metilico avviene a favore di una moltitudine di accettori, tra cui

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Berto Casati
7 anni fa
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1 INTRODUZIONE 1 Omocisteina: chimica e biochimica L omocisteina è un aminoacido solforato, prodotto in seguito a perdita di un gruppo metilico da parte della metionina, aminoacido essenziale che deve essere introdotto con la dieta. Pertanto, non esiste alcuna tripletta di DNA che codifica per l omocisteina. La cessione del gruppo metilico avviene a favore di una moltitudine di accettori, tra cui creatina, ormoni steroidei, neurotrasmettitori e basi puriniche. Questa via metabolica, localizzata in massima parte a livello epatico, parte dall attivazione della metionina ad S- Adenosil-Metionina (SAM), donatore di metili in molte reazioni di transmetilazione. La SAM, donando un gruppo metilico, si converte in S-Adenosil-Omocisteina che infine viene idrolizzata ad omocisteina con liberazione di adenosina (fig. 1). L omocisteina a sua volta può essere transulfurata irreversibilmente in cistationina (condensando con la serina) e quindi in cisteina; oppure rimetilata, in condizioni di carenza dietetica di metionina. Essa risulta quindi essere il nodo d intersezione di due vie metaboliche che ne regolano la concentrazione: - Transulfurazione irreversibile, in cui l omocisteina viene condensata con la serina, comportando la formazione di cistationina con la mediazione della Cistationina-β Sintetasi (CBS) che necessita del cofattore Piridossal-Fosfato (PLP o Vitamina B 6 ). La cistationina viene a sua volta idrolizzata a cisteina, reazione mediata dalla γ- cistationasi, e gli eccessi vengono eliminati con le urine. Pertanto, la via della transulfurazione catabolizza l eccesso di omocisteina non richiesta per il trasferimento di metili. 1

2 - Rimetilazione a metionina, attuata in condizioni di carenza dietetica dell aminoacido essenziale. In questo caso, l omocisteina acquista un gruppo metile dal metilentetraidrofolato (MTHF) per ricostituire la metionina. La reazione è mediata dalla metionina sintetasi, mentre l MTHF è rigenerato dalla metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR), attività enzimatica presente in tutti i tessuti, la cui azione è dipendente dalla presenza di folato dietetico e di transcobalamina (Vitamina B 12 metilata), cofattore enzimatico. Una via metabolica alternativa, presente solo a livello epatico, utilizza la betaina come donatore di metili e l enzima betaina-omocisteina metiltransferasi. Il metabolismo dell omocisteina è, quindi, dipendente dalla funzione di numerosi enzimi e dei loro cofattori, rappresentati dalle vitamine B 12, B 6, B 2 ed Acido Folico. L omocisteina che eccede rispetto alle richieste metaboliche della cellula viene esportata nell ambiente extracellulare, mantenendo basso il potenziale citotossico degli aminoacidi solforici a livello intracellulare [1]. Tuttavia, in questo modo saranno i vasi ad essere esposti ai possibili effetti deleteri dell omocisteina. Infatti, il gruppo sulfidrilico libero dell omocisteina è altamente reattivo. Esso viene coinvolto in reazioni redox e può rapidamente formare ponti disolfuro con la cisteina, con l omocisteina stessa o con proteine, determinando l aumento dello stress ossidativo a livello circolatorio. 2

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4 2 Determinanti genetici ed ambientali I livelli plasmatici di omocisteina vengono influenzati da fattori genetici, fisiologici ed ambientali (stili di vita), da varie malattie e farmaci. 2.1 Fattori genetici Tra le forme ereditarie di iperomocisteinemia, quella maggiormente studiata è l omocistinuria congenita, associata ad aterosclerosi precoce e trombosi arteriosa. L omocistinuria è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva (1:75000). I soggetti affetti da omocistinuria presentano un difetto metabolico che determina l escrezione di una grande quantità di omocisteina, combinata con un severo aumento dell omocisteinemia con valori che superano i 100 µmol/l. Le manifestazioni cliniche caratteristiche sono rappresentate dal peculiare fenotipo marfanoide", caratterizzato da corporatura alta e sottile, aracnodattilia, pectus excavatum, cifoscoliosi ed osteoporosi. Comuni sono anche i danni al cristallino (sublussazione dello stesso con miopia) e il ritardo mentale, presente in circa il 60% dei pazienti. A queste anomalie si aggiungono i danni cardiovascolari precoci, consistenti principalmente nelle trombosi arteriose e venose, nella degenerazione dell'aorta e delle grandi arterie e nell'iperplasia e fibrosi dello strato intimale dei vasi arteriosi e venosi. Nei soggetti affetti, la maggiore causa di mortalità e morbillità è dunque rappresentata dai fenomeni tromboembolici, seguiti da disfunzioni cerebrovascolari, trombosi arteriosa periferica ed infarto del miocardio. L omocistinuria congenita è determinata da differenti fattori, tra cui: - Anomalie di transulfurazione, causate da difetti in omozigosi del gene che codifica per la cistationina-β sintetasi (CBS), situato sul braccio lungo del cromosoma 21. 4

5 Rappresentano la causa più frequente di omocistinuria. - Difetti a carico della metionina sintetasi o deficienze di conversione della cobalamina a transcobalamina (Vitamina B 12 metilata), disturbi che determinano quindi un blocco del processo di rimetilazione e quindi un aumento dei valori di omocisteinemia. La maggior parte degli eterozigoti per la deficienza di CBS presentano valori di omocisteinemia normali ma livelli di omocistinuria aumentati. Questi soggetti rispondono al carico orale di metionina con un anormale incremento dell omocisteinemia. In aggiunta all omocistinuria, sono note ulteriori varianti genetiche e polimorfismi associate a vari gradi di iperomocisteinemia. In particolare, risultano essere molto frequenti i polimorfismi del gene che codifica per l enzima MTHFR, situato sul braccio corto del cromosoma 1: approssimativamente il 10% della popolazione caucasica è omozigote per il polimorfismo C677T di questo enzima [2]. A questo difetto è associato uno stato di moderata iperomocisteinemia dovuto alla produzione di una variante termolabile dell enzima, la cui azione risulta fortemente ridotta [3]. Un secondo polimorfismo, 1298 A > C, determina la sostituzione del glutammato con l alanina nella porzione C-terminale del dominio regolatorio dell enzima MTHFR. Questa mutazione è associata ad un decremento dell attività enzimatica (circa il 35%), ma l enzima prodotto non è termolabile [4]. 2.2 Influenze fisiologiche ed ambientali Tra i fattori ambientali che maggiormente influenzano l omocisteinemia figura la deficienza di folati e cobalamina, solitamente causata da una dieta non equilibrata. L influenza dello stato vitaminico sull omocisteinemia è stata confermata da diversi studi; 5

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