ALESSANDRO NOBILI LUCA PASINA EVIDENZE CLINICHE DI BIOSIMILARITA

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Sebastiano Cosentino
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1 Evento formativo sulla promozione d uso dei farmaci a brevetto scaduto in particolare nel campo dei farmaci biotecnologici ALESSANDRO NOBILI LUCA PASINA EVIDENZE CLINICHE DI BIOSIMILARITA Milano, 25 Marzo 2015

5 Il Ruolo del Medico Prescrittore (CARE, Pensiero Scientifico Editore 2014)

6 Esempio di estrapolazione delle indicazioni nella comune pratica clinica

Trastuzumab (Herceptin) (Rapporto Osmed 2014) Carcinoma mammario metastatico Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC)

7 Trastuzumab (Herceptin) (Rapporto Osmed 2014) Carcinoma mammario metastatico Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo Carcinoma mammario in fase iniziale Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo (Codifa 2015)

8 Trastuzumab (Herceptin): sottocute (2012) Esercizio di comparabilità (analitica e clinica) richiesto per valutare efficacia e sicurezza della formulazione sc (con maggior rischio immunogenicità) e contenente ialuronidasi umana ricombinante (rhuph20) per aumentare assorbimento dei farmaco. Efficacia, sicurezza e immunogenicità: Studio randomizzato in aperto in pazienti con carcinoma mammario NON metastatico. 596 pazienti: 299 trastuzumab IV vs 297 trastuzumab SC. (Enpoint principale surrogato: pcr, pathological complete response*). Analisi a 20 mesi ritenute soddisfacenti per l immissione in commercio nonostante la richiesta di dati aggiuntivi a supporto di efficacia e sicurezza a 60 mesi Estrapolazione indicazione nei pazienti con carcinoma mammario metastatico * assenza di cellule neoplastiche invasive nel tessuto residuo dopo chirurgia e chemioterapia adiuvante ( EMA/CHMP/751770/2012/corr1)

9 Darbepoetina (Aranesp) Trattamento dell'anemia sintomatica associata all'insufficienza renale cronica (IRC) in adulti e in pazienti pediatrici Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia. (Codifa 2015) Esercizio di comparabilità (analitica e clinica) richiesto nel 2008 per valutare effetti del passaggio ad un più efficiente processo di produzione (darbepoetina alfa RB -> darbepoetina alfa HT) (EMEA/H/C/332/X/0042)

10 Efficacia: Studio di mantenimento in pazienti con anemia e IRC in emodialisi. 446 pazienti in trattamento stabile con darbepoetina alfa RB randomizzati ai due trattamenti (222 vs 224). Durata 28 settimane. (Enpoint principale: variazioni conc. emoglobina) Sicurezza: studio in aperto a braccio singolo su pazienti con anemia e IRC dializzati (567) e non in dialisi (560). Durata 53 settimane. Immunogenicità: Nessun dato conclusivo da studio di efficacia (vs darbepoetina RB, maggior parte dei pazienti trattati per ev). Dati separati disponibili solo per studio a braccio singolo e presentati in maniera separata per soggetti trattati con formulazioni ev e sc. Estrapolazione indicazione nei pazienti con anemia e affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia Risk Management Plan (EMEA/H/C/332/X/0042)

11 (EMEA/H/C/332/X/0042)

12 Nella maggior parte dei casi Agenzie Regolatorie non chiedono dati clinici aggiuntivi ai produttori a fronte delle evidenze degli esercizi di comparabilità forniti (Weise, Blood 2014) (Schneider, Ann Reum Dis 2013)

13 Remicade (Infliximab) (

14 Esempio di variazioni considerate accettabili: confronto di differenti lotti di produzione (2007 vs 2010) di Rituximab, Darbepoetina e Etanercept in relazione a differenze nella glicosilazione di frazioni con attività biologica che contribuiscono all'efficacia terapeutica (es.coinvolte nel meccanismo d azione o emivita del farmaco). (ADCC, Citotossicità cellulare mediata da anticorpi) Sulla base dell esercizio di comparabilità tali differenze non hanno comportato modifiche delle indicazioni d'uso o restrizioni di utilizzo (Schiestl, Nat Biotechnol 2011) Dimostrazione di comparabilità non significa necessariamente dimostrare che farmaci prima e dopo eventuali cambiamenti di produzione sono identici, ma che sono così simili che eventuali differenze non hanno impatto su sicurezza ed efficacia del trattamento. (Chirino, Nat Biotechnol 2004)

15 Estrapolazione delle indicazioni: incertezze legate a differenze nelle attività biologiche associate ai frammenti Fc e Fab Infliximab (Feagan, Biologicals 2014) Differenze nel profilo di glicosilazione e nell attività ADCC tra infliximab e biosimilare sono di entità simile a quelle osservate tra diversi lotti di rituximab senza che siano stati richiesti studi clinici aggiuntivi o che siano emerse evidenze di alterata efficacia o sicurezza. (Weise, Blood 2014)

16 Switch Originator - Biosimilare

18 N = 45 N = 51 N = 70

19 Infliximab Planetra (extension study). 302 pazienti cha avevo completato le 54 settimane di studio divise in 2 gruppi (158 mantenimento con biosimilare; 144 switch da infiximab a biosimilare). Follow-up: 48 settimane. (Yoo, Arthritis Rheum 2013) Planetas (extension study). 174 pazienti cha avevo completato le 54 settimane di studio divise in 2 gruppi (88 mantenimento con biosimilare; 86 switch da infiximab a biosimilare). Follow-up: 48 settimane. (Park, Arthritis Rheum 2013) Dati preliminari su 17 pazienti con malattia infiammatoria intestinale (9 colite ulcerosa; 8 morbo di Crohn) con switch da originator a biosimilare. (Kang, Journal of Crohn's and Colitis 2014 )

21 Procedure di approvazione abbreviate? Anticorpi monoclonali usati in Reumatologia Biosimilari approvati da EMA (2013) (Schneider, Ann Reum Dis 2013)

22 (EMA, 2014)

23 PUBMED [39] EMBASE [186] CLINICALTRIAL.GOV [4] [174] 24 Rassegne 5 Lettere 9 Editoriali 1 Case Report 6 Interviste 1 Studi osservazionali 6 Studi di farmacoeconomia 2 Meta-analisi indirette 120 Altri studi * *Studi regolatori, revisioni generali (es. patologia o classe terapueutica, opinioni, position paper/statement/conference paper, atti congressuali ** Altri Biosimilari: non approvati da EMA, o in fase di sviluppo Studi Presentati a EMA [10] CT-P13 2: PIVOTAL (Pubblicati) -FASE I [PLANETAS] -FASE III [PLANETRA] 8 : Di supporto (Abstract) : eliminati duplicati TOTALE [191] Studio Fase IV [1] CT-P13 (Abstract) CLINICAL TRIALS [17] Clinicaltrial.gov [4] 1: In corso [CT-P13] 1: In corso [SB2] 2: Completati [CT-P13] (Studi di switch - estensione degli studi PIVOTAL) Altri Biosimilari ** [2] Abstract

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