Università del Piemonte Orientale. Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia. Corso di Statistica Medica. I modelli di studio

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1 Università del Piemonte Orientale Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Corso di Statistica Medica I modelli di studio Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 1

2 Modelli di studio Sperimentale Osservazionale / Epidemiologico Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 2

3 Modelli di studio Sperimentale Lo sperimentatore: determina un esposizione e ne studia gli effetti assegna le unità sperimentali ai diversi trattamenti. definisce modalità e durata dei trattamenti. definisce il numero di unità sperimentali per ciascun trattamento. Osservazionale Il ricercatore: osserva gli effetti di esposizioni/trattamenti non può influire sull assegnazione dei soggetti non può influire sulle modalità di esposizione il numero di soggetti eleggibili dipende dalla frequenza degli eventi non può aumentare il numero di soggetti eleggibili Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 3

4 Modelli di studio Sperimentale Studi in Laboratorio Sperimentazione clinica Osservazionale / Epidemiologico Survey Studio trasversale Studio prospettico o di coorte Studio retrospettivo o caso-controllo Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 4

5 Il disegno dello studio Il laboratorio: il disegno fattoriale. Il contesto clinico: lo studio clinico randomizzato (fase III). Il contesto osservazionale: coorte e caso controllo. Gli studi con dati appaiati Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 5

6 In questo corso tratteremo essenzialmente dello studio clinico controllato (clinical trial) Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 6

7 Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato esperimento condotto per misurare l efficacia di un trattamento terapeutico. Sinonimi: Randomized Clinical Trial Trial Clinico Randomizzato. Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 7

8 Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato Un clinical trial non è uno studio isolato ma si inserisce in una sequenza di indagini per conoscere e valutare le prestazioni di un farmaco o di un trattamento, in modo comparativo rispetto ad altri farmaci o trattamenti. Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 8

9 Studi di famacocinetica Fase 1: studio preliminare degli effetti e delle dosi possibili (pochi volontari) Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti) Fase 3: misura dell efficacia del trattamento, in modo comparativo con trattamenti alternativi Fase 4: farmacovigilanza (tossicità) Meta-analisi Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 9

10 Come si costruisce un C.T. Definizione del problema e dei risultati attesi. Aspetti etici Potenza dello studio Selezione dei pazienti Assegnazione ai diversi trattamenti Valutazione della risposta a livello individuale Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio) Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 10

11 Definizione del problema e dei risultati attesi. Il quesito non è di competenza dello statistico ma del clinico cui lo statistico fornisce la metodologia necessaria e (quando opportuno) uno stimolo critico. Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio. Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 11

12 Definizione del problema e dei risultati attesi. Es.1: la somministrazione di chemioterapia migliora la sopravvivenza dei pazienti di mesotelioma? Es.2 tra due diversi schemi di trattamento con un chemioterapico, qual è più efficace? Es.3: la riduzione del trattamento radioterapico pregiudica la sopravvivenza? Es.4: due farmaci hanno la stessa efficacia? Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 12

13 La somministrazione di chemioterapia migliora la sopravvivenza dei pazienti affetti da mesotelioma? Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 13

14 due farmaci hanno la stessa efficacia? Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol : ) Domanda: La somministrazione per os di un composto che a livello cellulare rilascia 5- FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa? Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 14

15 Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 15

17 Aspetti etici Requisiti: incertezza tra diverse soluzioni equivalenti sufficiente conoscenza dei farmaci qualità dello studio Revisione scientifica Comitati etici Consenso informato Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 17

19 Selezione dei pazienti Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all universo dei pazienti della malattia in studio Spesso gli studi clinici sono condotti su sottogruppi selezionati di pazienti Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 19

20 Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all universo dei pazienti della malattia in studio elenco dei pazienti affetti dalla malattia in ciascuno dei centri informazioni essenziali indicazione dell inclusione o meno nello studio (con i motivi) Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 20

22 Assegnazione casuale del trattamento - Randomizzazione Non dipende dal ricercatore Non dipende dal paziente Garantisce l uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se dimenticate. Giustificato eticamente dalla equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto Requisito per la corretta inferenza statistica Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 22

23 Verifichiamo se nello studio di van Cutsem et al. la randomizzazione ha portato a due gruppi equivalenti Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 23

24 Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 24

25 Esempio di randomizzazione in uno studio multicentrico: Studi AIEOP - protocollo LLA 2000 registrazione su data base comune via internet contestuale randomizzazione Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 25

26 Gli studi con disegno appaiato Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 26

27 Come si costruisce un C.T. Definizione del problema e dei risultati attesi. Aspetti etici Potenza dello studio Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti Valutazione della risposta a livello individuale Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio) Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 27

28 Risultati (End-points) Riduzione lesione Remissione Riduzione sintomi Sopravvivenza Durata dell intervallo libero da malattia Effetti indesiderati del farmaco Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 28

29 Valutazione della risposta a livello individuale Cieco (il paziente ignora il trattamento) Doppio cieco (il paziente ed il medico ignorano il trattamento) Triplo cieco (il paziente, il medico che segue il paziente, il medico che valuta il risultato ignorano il trattamento Uso del Placebo Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 29

30 Valutazione dell end-point Valutazione in cieco Metodi obiettivi Sopravvivenza da dati anagrafici Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 30

31 Frequenza di risposta al trattamento CAP 5-FU Clinico 26.6% % Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 31

32 Frequenza di risposta al trattamento confronto tra osservatori CAP 5-FU Revisore esterno 18.9% % Clinico 26.6% % Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 32

33 Come si costruisce un C.T. Definizione del problema e dei risultati attesi. Aspetti etici Potenza dello studio Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti Valutazione della risposta a livello individuale Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio) Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 33

34 Frequenza di risposta al trattamento Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 34

35 Metodi di analisi Analisi per dati quantitativi Analisi per dati categorici Analisi sopravvivenza Analisi univariate Analisi stratificate Analisi multivariate Metodi non-parametrici Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 35

36 Bibliografia Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies, Wiley, Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical Trials Springer, 1998 Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley, 1997 Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 36

37 Il disegno dello studio Il laboratorio: il disegno fattoriale. Il contesto clinico: lo studio clinico randomizzato (fase III). Il contesto osservazionale: coorte e caso controllo (cenni). Gli studi con dati appaiati. Interazione Accuratezza Precisione Potenza statistica Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 37

38 Gli studi con dati appaiati. Esperimenti con disegno cross-over Studi con appaiamento individuale Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 38

39 Esperimenti con disegno cross-over Selezione Randomizzazione Trattamento A Trattamento B Wash-out Trattamento B Trattamento A Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 39

40 Se lo studio è appaiato occorre analizzare i dati adottando le tecniche appropriate. Variabili continue: analisi della differenza Variabili categoriche: tabelle di corrispondenza Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 40

41 Dati appaiati trattamento placebo diff Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 41

42 Trattamento A Migliorato Non migl. Totale Trattamento Migliorato q r q+r B Non migl. s t s+t Totale q+s r+t T Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 42

44 Studio sperimentale: la combinazione delle due variabili: interazione S S1 S2 S3 S4 V1 V1 e S1 V1 e S2 V1 e S3 V1 e S4 V V2 V2 e S1 V2 e S2 V2 e S3 V2 e S4 Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 44

46 Accuratezza: stima senza errore sistematico Precisione: stima senza errore casuale Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 46

48 Potenza statistica di uno studio Probabilità di riconoscere come statisticamente significativo il valore ipotizzato per il parametro (assumendo che tale sia il valore del parametro nella popolazione). Dipende da: valore del parametro variabilità numero di soggetti errore statistico accettato Corso di laurea in medicina e chirurgia - Statistica Medica Disegno dello studio 48