ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

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1 PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO DA IPOALFALIPOPROTEINEMIA FAMILIARE Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche. 1 INTRODUZIONE POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA Diagnosi differenziale Complicanze EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI RISULTATO ATTESO BIBLIOGRAFIA DESCRIZIONE CRITERI DI INGRESSO DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART CRITERI DI DIMISSIONE MONITORAGGIO MODALITÀ ADOTTATE... 6 Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

2 1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Nel nostro ambulatorio afferiscono attualmente 2 soggetti affetti da Ipoalfalipoproteinemia Familiare. 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA L Ipoalfalipoproteinemia Familiare è una dislipidemia su base genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da bassi livelli di colesterolo HDL e da livelli di Apolipoproteina A-I pari a circa il 50 % rispetto ai valori della popolazione normale; può essere presente ipertrigliceridemia. Il gene coinvolto è quello codificante l'apolipoproteina A-I (Apo A-I). L Ipoalfalipoproteinemia Familiare è una sindrome che si associa ad un alta incidenza di infarto miocardico precoce e morte improvvisa. I criteri di definizione della sindrome sono: colesterolo HDL inferiore al 10 percentile della popolazione normale; assenza di condizioni a cui l'ipoalfalipoproteinemia Familiare possa essere secondaria; presenza di Ipoalfalipoproteinemia in un parente di primo grado del probando Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale viene posta con: - altre forme di dislipidemia genetica quali Analfalipoproteinemia Familiare o malattia di Tangier, deficit di Apo A-I/C-III, deficit di Apo A-I/C-III/A-IV, deficit familiare di LCAT e malattia dell occhio di pesce - forme secondarie ad ipertrigliceridemia (Ipertrigliceridemia Familiare, sindrome da chilomicronemia) - forme secondarie ad epatopatie acute e croniche, malnutrizione, diabete mellito, ipo/ipertiroidismo, malattie mieloproliferative, anemia cronica, sindrome nefrosica, uremia, fibrosi cistica, collagenopatie, infarto miocardico acuto, obesità, abuso di alcool, farmaci (androgeni, progestinici, beta bloccanti, sulfaniluree, benzodiazepine, diuretici tiazidici) Complicanze L'aterosclerosi precoce a livello di coronarie, carotidi ed aorta discendente si associa ad un aumentata incidenza di IMA e ictus cerebri in età giovanile. Nei soggetti affetti da Ipoalfalipoproteinemia Familiare si possono riscontrare xantomi piani (che iniziano a comparire durante l'adolescenza) e xantomi tendinei. A differenza dei soggetti affetti da Malattia di Tangier (Analfalipoproteinemia) le tonsille sono di morfologia e volume nella norma. A livello oculare possono essere presenti depositi corneali. 1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI La prevalenza e l incidenza dell Ipoalfalipoproteinemia Familiare non sono note. Il gene dell'apo A-I si trova sul cromosoma 11 (11q23). L'Apolipoproteina A-I è la principale costituente delle HDL ed è sintetizzata a livello epatico ed intestinale. Dopo essere secreta nel plasma, mediante l'azione dell'abca1 (ATP- Binding Cassette A1) l'apo A-I viene arricchita di colesterolo libero e fosfolipidi, trasformandosi in HDL nativa. Sono state documentate 46 mutazioni nel gene dell'apo A-I: alcune di queste rendono impossibile l'assemblaggio di normali HDL, altre determinano una ridotta attività di LCAT e quindi un'incompleta maturazione delle HDL, altre infine determinano una instabilità della lipoproteina che viene pertanto rapidamente catabolizzata (ciò si accompagna alla deposizione nei tessuti di sostanza amiloide costituita da prodotti di degradazione). In alcuni casi è stato evidenziato un accelerato catabolismo delle HDL, senza l'identificazione di una mutazione genetica. Da notare come alcune mutazioni dell'apo A-I (ad es. Apo A-I Milano) risultino viceversa protettive dal punto di vista cardiovascolare. Non esiste un trattamento specifico per l'ipoalfalipoproteinemia Familiare. Per ridurre il rischio cardiovascolare è necessario controllare i fattori di rischio associati, quali fumo, ipertensione, diabete mellito. In presenza di ipertrigliceridemia sono in grado di aumentare i livelli di HDL la niacina (25-35%) ed in misura minore i fibrati ( 10-20%), stimolando la produzione di Apo A-I e l'attività della lipoprotein lipasi. 1.4 RISULTATO ATTESO Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da Ipoalfalipoproteinemia Familiare un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire un ottimizzazione dell utilizzo delle risorse mediche e strumentali.

3 1.5 BIBLIOGRAFIA - Tall A.R., Breslow J.L., Rubin E.M. Genetic disorders affecting plasma high-density lipoproteins. In C.R. Scriver, A. Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York, Mc Graw Hill 2001: Third J.L., Montag J., Flynn M. et al. Primary and Familial Hypoalphalipoproteinemia. Metabolism 1984; 33: Genest J., Bard J.M., Fruchart J.C. et al. Familial Hypoalphalipoproteinemia in premature coronary artery disease. Arteriosclerosis and Thrombosis 1993; 13: Vergani C., Bettale G. Familial Hypoalphalipoproteinemia. Clinica Chimica Acta 1981; 114: Vergani C. Aterosclerosi. Una malattia da prevenire. Documenti Scientifici Recordati. - Marcil M., O'Connell B., Krimbou L. et al. High-density lipoproteins: multifunctional vanguards of the cardiovascular system. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2004; 2: Genest J. Liporpotein disorders and cardiovascular risk. Journal of Inherited Metabolic Disease 2003; 26: Klos K.L., Kullo I.J. Genetic determinants of HDL: monogenic disorders and contributions to variation. Current Opinion in Cardiology 2007; 22: Recalde D., Cenarro A., Garcia-Otin A. et al. Analysis of apolipoprotein A-I, lecithin:cholesterol acyltransferase and glucocerebrosidase genes in hypoalphalipoproteinemia. Atherosclerosis 2002; 163: Tai T.S., Khullar M., Sehrawat B.S. et al. Synergistic effect between apolipoprotein E and apolipoprotein A1 gene polymorphisms in the risk for coronary artery disease. Molecular and Cellular Biochemistry 2008; 313: DESCRIZIONE Nell ambito della U.O Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti da dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici. Il percorso diagnostico e il follow-up dei soggetti affetti da Ipoalfalipoproteinemia Familiare, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all interno della Fondazione: - specialista in cardiologia: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC responsabile dott. G. Danzi) - eco-colordoppler TSA/arti inferiori: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche responsabile prof. G.C. Roviaro) - specialista in oculistica: dott. ssa A. Pinto (U.O. Oculistica responsabile prof R. Ratiglia) - ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II responsabile prof. M. Mannucci) - specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio Malattie rare e lavoro ; U.O. Medicina del Lavoro I responsabile dott. L. Riboldi) 2.1 CRITERI DI INGRESSO Pazienti adulti con Ipoalfalipoproteinemia Familiare inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel ) o di persona c/o l Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART La prima visita del paziente con Ipoalfalipoproteinemia Familiare prevede l anamnesi personale e familiare, l esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart). Viene rilasciata la certificazione di iperlipidemia mista ai fini del riconoscimento del diritto all esenzione (codice esenzione ) se non già in possesso del paziente e viene prescritta la terapia farmacologica. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia. Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambulatoriale o di Day Hospital: quest ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore.

4 Esami di laboratorio Esami strumentali Visite specialistiche 1 livello 2 livello Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG, Apo AI, Apo A II, Apo B, Apo C-I, Apo C-II, Apo C-III emocromo, glicemia, TSH, creatinina, AST, ALT, GGT ECG da sforzo Ecocolordoppler TSA Ecocolordoppler arterioso arti inferiori Ecografia addome con studio aorta addominale Cardiologo Analisi del DNA (identificazione della mutazione sul gene dell Apo A-I) Esame del fundus oculi Ecografia tendinea Medico del Lavoro Oculista Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso di follow-up dei pazienti affetti da Ipoalfalipoproteinemia Familiare in relazione al quadro clinico.

5 Flow-chart del PDTA per soggetti con sospetta Ipoalfalipoproteinemia Familiare Prima visita Conferma diagnosi su base documentale Sospetta diagnosi Rilascio esenzione Eventuale terapia e follow-up Esami di laboratorio 1 livello Esclusione diagnosi Uscita dal PDTA Conferma diagnosi Rilascio esenzione ECG da sforzo + Visita cardiologica Ecocolor doppler arterioso arti inferiori Ecocolor doppler TSA Ecografia addome con studio aorta addominale Rivalutazione da parte del Coordinatore Terapia Follow-up Eventuali esami di laboratorio di 2 livello Eventuale ecografia tendinea Eventuale visita oculistica + fundus oculi Eventuale visita Medico del lavoro

6 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE Il paziente adulto affetto da Ipoalfalipoproteinemia Familiare viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up. 3 MONITORAGGIO 3.1 MODALITÀ ADOTTATE Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti.