Alti volumi e sopravvivenza in HDF

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1 Riccione 1 Aprile sessione-dialisi: dalla teoria alla pratica Alti volumi e sopravvivenza in HDF Dr. Ezio Movilli Cattedra e Divisione di Nefrologia Università e Spedali Civili Brescia

2 Maggiori clearances per urea, fosfati, creatinina e β 2 - microglobulina. Ridotta Infiammazione. Miglior conservazione dello stato della Vitamina D. Maggior Stabilità Emodinamica. Miglior Stato Nutrizionale. Maggior Controllo dell Anemia? Ridotta ospedalizzazione.

3 Principali critiche a questi studi: Osservazionali Non prospettici Non randomizzati Target surrogati di possibile miglior sopravvivenza Ma Sopravvivenza non valutata

4 Many Studies Examined Impact of HDF on Patient Survival Author, Year HDF vs Comparator Type of study β2-m Survival Wizemann V et al, 2000 HDF vs LFHD RCT = Bosch JP et al, 2006 Canaud B et al 2006 Jirka et al, 2006 Schiffl H et al, 2007 Vinhas J et al, 2007 Panichi V et al HDF vs LFHD vs HFHD HDF+/- vs LFHD vs HFHD HDF vs LFHD vs HFHD HDF vs HFHD + UPD HDF vs HFHD HDF+/- vs LFHD Historical prospective cohort Historical prospective cohort Historical prospective cohort? 45%? 35%? 36% RCT = Prospective controlled study Prospective controlled study? 50% 15% Santoro A et al, 2008 HF vs HFHD RCT 18% Tiranathanagul K 2009 Vilar E et al, 2009 Locatelli F et al, 2010 Grooteman M et al, 2012 Ok et al, 2012 HDF vs HFHD HDF vs HFHD HDF/HF vs HD vs LFHD HDF vs LFHD HDF vs HFHD Prospective controlled study Historical prospective cohort Prospective randomized controlled study Prospective randomized controlled study Prospective randomized controlled study = 34%? =? =* Large volume is beneficial =* Large volume is beneficial

5 Relative risk of mortality was significantly reduced in high volume HDF-treated patients Study Patients Results Prospective, observational study 2164 patients were randomly selected & classified into 4 groups r e l a t i v e r i s k High-efficiency HDF patients had a signi-ficant lower mortality risk than those receiving low-flux HD Risk reduction: 35% Large Fluid Exchange volumes essential 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, ,03 Ref p= 0.83 Low-flux HD High-flux HD 7% 0,93 p= 0.68 Lowefficiency HDF 35% 0,65 p= 0.01 Highefficiency HDF Replacement Fluid: L Canaud B et al. Kidney Int 2006; 69:

6 Recent Randomized Clinical Trials in Europe evaluating potential clinical benefits of HDF vs HD Dutch Trial Open label RCT LF-HD vs HDF 358/356 Turkish Trial Open label RCT HF-HD vs HDF 220/228 Catalonian Trial Open label RCT HF-HD vs HDF 450/456 Published Published Published CONTRAST Study Turkish HDF Study ESHOL Study

7 Online-HDF with high substitution volumes may reduce mortality (Dutch trial) CONTRAST: prospective, randomised study Online-HDF compared with low-flux HD. Investigation of overall mortality. 714 patients enrolled, minimum follow-up: 1 year. No significant difference of overall mortality. BUT: subgroup analysis of patients with substitution volume of over 20 litres/treatment suggests significantly lower mortality risk (-34%) than patients with lower substitution volumes (HR 0.66; p = 0.03). Grootemann MPC et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23:

8 Online-HDF with high substitution volumes may reduce mortality (Turkish Trial) TURKISH HDF study: prospective, randomised study Online-HDF compared with high-flux HD 782 patients, follow-up: 24 months Primary Outcomes: Morbidity and mortality. No significant significant difference in mortality (p = 0.28) BUT: subgroup analysis in HDF patients with substitution volume of > 17.4 suggests significantly better cardiovascular and overall survival rate than patients with lower substitution volume. Ok E, et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28:

9 Published in: (J Am Soc Nephrol 24: , 2013) 2011 JASN Impact Factor 9.663

10 The ESHOL Study: Objectives Primary objective was to assess the effect of post-dilution OL-HDF compared with hemodialysis, either low-flux or high-flux, on allcause mortality. - Primary outcome variable: time to occurrence of death from any cause Key secondary outcomes: - Cardiovascular mortality - All-cause hospitalization - Dialysis dose (Kt/V and urea reduction ratio) - Blood pressure control, - Intradialysis tolerance (symptomatic hypotension episodes) - Nutrition (dry body weight, normalized protein catabolic rate, albumin) - Anemia control - Phosphate - ß 2 -microglobulin serum levels.

11 Lo Studio Catalano Disegno dello Studio: randomizzato, prospettico, aperto. Periodo di reclutamento: 16 mesi. Follow-up per ciascun paziente: 3 anni Pazienti: tutti i pazienti in HD standard dei centri della Catalogna, in trattamento da almeno tre mesi con ritmo trisettimanale Criteri di esclusione: patologia autoimmune attiva, cirrosi epatica, neoplasia maligna, terapia immunosoppressiva, sottodialisi (Kt/V<1,3), dialisi ago singolo, catetere temporaneo non-tunnellizzato Trattamenti: - Braccio HD: HD standard con filtri low-flux o high-flux - Braccio HDF: HDF online in postdiluizione con infusione non inferiore a 18 litri per seduta. Sono stati utilizzati filtri e monitors FME e Gambro

12 ESHOL Study Treatment Procedures Synthetic high-flux dialyzers were used for OL-HDF (FX60: 59.7% & FX80: 8.6% [Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany]; Polyflux 170H: 7.9%, Polyflux 210H: 10.3%, and Arylane H9: 1.5% [Gambro AB, Stockholm, Sweden]; or other dialyzers: 12.5%). Patients randomized to hemodialysis were treated with synthetic high-flux (FX60: 58.7%, FX80: 8.4%, Polyflux 170H: 10.4%, Polyflux 210H: 5.5%, Arylane H9: 0.9% and other dialyzers: 12.5%) or low-flux dialyzers (8.1%). Both OL-HDF & hemodialysis were performed with ultrapure dialysis fluids, defined as < 0.1 CFU/ml and < 0.03 EU/ml. The length of dialysis sessions in each treatment modality was not modified.

13 Lo Studio Catalano 939 pz sono stati valutati per l arruolamento 906 pz sono stati randomizzati 33 sono stati esclusi 18 non rispondevano ai criteri d inclusione 5 hanno rifiutato di partecipare 10 sono stati esclusi per altre ragioni 450 pz sono stati sottoposti a HD 164 hanno interrotto lo studio 79 trapianto di rene 25 cambio di centro dialisi 20 cambiamenti organizzativi 12 ritiro del consenso 8 catetere temporaneo 8 cambio di trattamento 12 per altre ragioni 456 pz sono stati sottoposti a Online- HDF 191 hanno interrotto lo studio 101 trapianto di rene 33 cambio di centro dialisi 13 cambiamenti organizzativi 15 ritiro del consenso 11 catetere temporaneo 7 cambio di trattamento 11 per altre ragioni 286 pz hanno raggiunto l outcome primario o hanno completato lo studio in 36 mesi 265 pz hanno raggiunto l outcome primario o hanno completato lo studio in 36 mesi

14 Lo Studio Catalano 92% in High-Flux HD

15 ESHOL Study Primary Outcome: Mortality Mortalità -30%!

16 Lo Studio Catalano Mortalità cardiovascolare -33% Stroke -55% Mortalità per infezioni -55% Incidenza di episodi ipotensivi -28% Ospedalizzazione per ogni causa -22%

17 OL-HDF migliore per: - mortalità in analisi uni- e multivariata - pazienti più anziani - pazienti con maggiori comorbidità

18 Summary The results of the ESHOL trial indicate that high-efficiency post-dilution OL-HDF reduces all-cause mortality versus conventional hemodialysis in prevalent patients. Furthermore, the main causes of mortality, cardiovascular and infectious diseases, were significantly reduced by OL-HDF. In view of these results, OL-HDFmay become the first-line option in hemodialysis patients.

19 Tavola Sinottica Studio DOPPS 2005 (Oss.) CONTRAST 2012 TURKISH 2012 Pazienti Follow-up 3 anni 3 anni (0,4-6,6 anni) Volumi infusione medi ESHOL anni 3 anni > 15 L 20,7 L 17,4 L 23,7 L Riduz. mortalità Post-hoc 35% No No 30% HDF > 21,95 l riduzione mortalità 34% HDF > 17,4 l (Media 18,1) riduzione mortalità 46% Mortalità correla con > volume di infusione; non correla con > BMI e BSA

20 Miglior sopravvivenza Dov è la differenza?

21 Il volume convettivo da solo rende ragione del trend migliorativo sulla mortalità post hoc analysis

22

23 Seminars in Dialysis 2014;27:

24 All-cause mortality RR: 0.84; 95%CI: Cardiovascular mortality RR: 0.73; 95%CI: Mostovaya IM et al. Seminars in Dialysis 2014;27:

25 Perché incrementare i volumi di infusione?

26 Middle molecules removal is better in On-line-HDF vs LF HD vs HF HD Maduell F et al. Am J Kidney Dis 2002; 40:

27 Vol 17, n. 2 : , 2006 Mean predialysis serum β2-m levels over the follow-up period correlated significantly with mortality n = 1813 P < I livelli pre dialitici di B2M si associano ad un aumento della mortalità anche dopo aggiustamento per la clearance renale residua, suggerendo che la B2M possa essere utilizzata come marker delle tossine di medio peso molecolare in grado di contribuire alla elevata morbidità e mortalità dei pazienti in dialisi

28 β 2 -m Clearance correlates with Substitution Volume 180 β 2 -m Clearance e (ml/min) P = P = P = P = Mean ± SEM HDF (ml/min) Lornoy at al. Nephrol Dial Transplant (2000) 15 (Suppl 1): 49-54

29 of β 2 -m plasma concentrations correlates with Substitution Volume % delta b2m p < Vol. conv. Tot. (L) Movilli E. at al. SIN 2013

30 Il raggiungimento di volumi elevati in HDF è un nuovo target di adeguatezza dialitica. Condizioni del Paziente Condizioni operazionali Accesso vascolare Condizioni emoreologiche Emodiafiltro Performance della macchina HDF Effettivo Blood Flow Elevata Dose Convettiva Durata delle sessioni Prescrizione e Treatment delivery : Nephrologo & Infermiere Canaud B & Bowry SK: Emerging Clinical Evidence on Online Hemodiafiltration: Does Volume of Ultrafiltration Matter? Blood Purif. 2013

31 Come possiamo incrementare i volumi di scambio?

32 Lo Studio Catalano

33 Interazione tra flusso ematico, Frazione di Filtrazione e Volume di UF in HDF Penne el, et al. NDT 2009;24:

34 Come possiamo incrementare i volumi di scambio? Durata trattamento 4 hrs x 3 settimana (minimo) Emofiltro ad alta efficienza Alte superfici m 2 Liquido di dialisi ultrapuro Flusso dialisato ( ml/min) Alti flussi ematici (Q b eff : ml/min) Alti volumi di sostituzione, alta convezione Modalità di sostituzione flessibili Post-dilution (Q sub : 100 ml/min, 24 l / sessione) Pre-dilution (Q sub : 200 ml/min, 48 l / sessione) Mixed (Q sub : ml/min, l/sessione)

35 E tutto risolto?

36 Barriere ad un uso più esteso Problemi di sicurezza con grandi volumi di liquidi di sostituzione preparati on-line Problemi regolatori sulla preparazione di liquidi on-line (pesanti e costosi) Ristrettezze economiche Mancanza di convincente costo-efficacia Definizione della adeguata quantità di volume di sostituzione

37 Il problema della sicurezza La sicurezza clinica è confermata sulla base di una pratica clinica routinaria e di larga scala Penne EL et al. Kidney Int 2009; 76: Ultrapurity of dialysis fluid is confirmed in 85 to 98% of samples Ultrapurity of infusate is confirmed in 99to 100% of samples

38 Acqua e liquido di dialisi devono tendere allo stesso grado di purezza microbilogica Inoltre È importante ricordare che la dialisi High-flux è da considerarsi una forma di low-dose HDF (per la presenza di retrofiltrazione interna). Per cui la qualità del liquido di dialisi utilizzata deve essere pari a quella utilizzata per la HDF

39 Il problema dei costi HDF 3% più costosa della HD standard. La differenza è dovuta al maggior prezzo dei filtri e alle più frequenti analisi della qualità del dialisato/infusato (dati basati sui prezzi in vigore nel 2009 in Olanda)

40 Possono migliori performances dialitiche portare a migliori outcome clinici? dialisato ultrapuro membrane sintetiche alto flusso elevati volumi di scambio Biocompatibilità maggiore rimozione piccoli soluti medie molecole mediatori di flogosi Stimolazione Citokine, CRP Ridotta infiammazione Possibile migliore sopravvivenza se applicata Ol-HDF (>23L) rischio CV iper P stato nutrizionale

41 Grazie per l attenzione Laghi di Ercavallo: Ponte di Legno, Brescia