Review sistematica sulla terapia di seconda linea del mesotelioma pleurico maligno.

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1 Review sistematica sulla terapia di seconda linea del mesotelioma pleurico maligno. Buikhuisen WA, Hiddinga BI, Baas P, van Meerbeeck JP. Second line therapy in malignant pleural mesothelioma: A systematic review. Lung Cancer Jun 23. pii: S (15) doi: /j.lungcan Il mesotelioma pleurico maligno è un tumore che origina dalla superficie mesoteliale della cavità pleurica. Più dell 80% dei pazienti affetti da mesotelioma ha una storia di esposizione all amianto. L intervento chirurgico è indicato in una percentuale limitata e selezionata di pazienti, mentre l unico trattamento che abbia dimostrato un impatto statisticamente significato sulla sopravvivenza è la chemioterapia. Solidi sono i dati che riguardano la chemioterapia di prima linea che prevede l utilizzo di sali di platino in associazione a pemetrexed. In questa review sono stati analizzati i dati ricavati da 10 articoli e 1250 pazienti in cui è stata somministrata chemioterapia di seconda linea. Pemetrexed è un agente terapeutico d interesse dato il ruolo cardine nella terapia di prima linea; in 396 pazienti europei pretrattati, il tasso di risposta obiettiva (ORR) con il singolo agente pemetrexed è stato del 12.1% con un tempo mediano alla progressione (TTP) di 4.9 mesi. Il tasso di sopravvivenza ad un anno è stato pari al 47.2%. Nella review sono stati inclusi inoltre 187 pazienti statunitensi pretrattati: come terapia di seconda linea, 91 hanno ricevuto pemetrexed in monoterapia e 96 hanno ricevuto terapia combinata pemetrexed/cisplatino. I regimi chemioterapici precedenti hanno incluso gemcitabina, cisplatino, carboplatino e paclitaxel. L ORR per l intero gruppo è stato pari a 19.6%, con un tasso di risposta (RR) del 32.5% per i pazienti trattati con pemetrexed/cisplatino e del 5.5% per i pazienti trattati unicamente con pemetrexed. Seppur il valore di RR del 5.5% sia basso, è comparabile con gli altri regimi a singolo agente. Occorre tenere presente un bias di selezione in questo studio, legato all inclusione di pazienti con plurime comorbidità e basso performance status. Il gruppo di ricerca di Sørensens et al. ha valutato l efficacia di pemetrexed in seconda linea dopo una chemioterapia di prima linea a base di composti del platino senza pemetrexed. 28 pazienti danesi sono stati trattati unicamente con pemetrexed ed 11 pazienti norvegesi sono stati trattati con pemetrexed e carboplatino. Il trattamento con pemetrexed ha permesso il raggiungimento di un RR del 21% con un TTP di 4.9 mesi, una sopravvivenza globale (OS) di 9.8 mesi ed un tasso di

2 sopravvivenza ad un anno del 36%. Nel gruppo trattato con pemetrexed/carboplatino l RR è stato pari al 18%, il TTP medio è stato di 7.4 mesi e la OS è stata di 9.1 mesi. Gli autori hanno quindi concluso che il trattamento di secondo linea con pemetrexed in soggetti pemetrexed-naive possa essere una valida opzione. Un trial di fase III multicentrico per il mesotelioma avanzato è stato disegnato per comparare l efficacia e la sicurezza di pemetrexed vs best supportive care (BSC). I pazienti con MPM recidivato dopo prima linea di terapia (senza pemetrexed) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha ricevuto chemioterapia con pemetrexed 500 mg/m 2 ogni 21 giorni, mentre il secondo gruppo ha ricevuto BSC. Il trattamento è stato effettuato per 8 cicli o fino a progressione di malattia (PD). Dei 243 pazienti inclusi, i 143 pazienti che hanno ricevuto pemetrexed hanno mostrato una risposta parziale (PR) nel 18.7% dei casi. Il RR è stato pari al 19.2% con pemetrexed versus 1.7% con BSC. Il TTP medio è stato di 3.8 mesi vs 1.5 mesi, rispettivamente. La OS media non è risultata essere significativamente differente, con 8.6 mesi vs 9.8 mesi. Questo studio di fase III ha dimostrato che il pemetrexed in seconda linea ritarda la progressione della malattia in pazienti con MPM avanzato. In uno studio di fase II, open-label, sono state valutate la sicurezza e l efficacia del trattamento settimanale con vinorelbina. Il 60% dei 63 pazienti pretrattati ha avuto una PR con vinorelbina; il 68% dei pazienti ha sperimentato una stabilità di malattia (SD) definita come assenza della progressione per 6 mesi. L OS è stata di 9.6 mesi. Più della metà dei pazienti ha presentato tossicità di grado 3-4. Il picoplatino è un agente disegnato per superare i meccanismi di resistenza ai farmaci; uno studio di fase II, open-label, non comparativo, multicentrico, ha valutato l attività e la tollerabilità del picoplatino in 47 pazienti pretrattati. La maggioranza aveva malattia in stato avanzato e l 83% era stato sottoposto ad un precedente trattamento a base di platino. Il picoplatino ha un basso profilo di tossicità; in ogni caso, non sono state osservate né risposte parziali né complete. L attività del picoplatino è comparabile a quella del cisplatino in prima linea e quindi non verrà approfondita con ulteriori studi nel MPM. La combinazione di gemcitabina e docetaxel è stata valutata in 37 pazienti pretrattati, secondo lo schema docetaxel 80 mg/m 2 e gemcitabina 1000 mg/m 2 giorni 1 e 14 ogni 28. Nel 18.9% dei

3 pazienti è stata osservata una PR, nel 62.2% è stata osservata SD e nel 18.9% PD. Il TTP medio è stato di 7 mesi, con una sopravvivenza media di 16.2 mesi. La combinazione di raltitrexed e oxaliplatino è stata valutata in due diversi studi; il gruppo di Porta et al. ha riportato i risultati ottenuti in 14 pazienti trattati con questa combinazione. Non sono state osservate risposte obiettive e la stabilizzazione di malattia è stata riscontrata solo in 4 pazienti. Il gruppo di Fizazi et al. ha incluso in un trial clinico di fase II, 15 pazienti pretrattati e 55 pazienti chemo-naive; con la somministrazione della combinazione raltitrexed + oxaliplatino, è stato osservato un RR del 20%, un TTP medio di 6.2 mesi ed una OS media di 10.1 mesi. La combinazione ha mostrato il raggiungimento di una risposta anche nei pazienti cisplatinoresistenti. I dati in vitro suggeriscono che l acido valproico, un inibitore dell istone deacetilasi, abbia un effetto proapoptotico ed agisca in modo sinergico con la doxorubicina per l induzione dell apoptosi nelle cellule di mesotelioma. In un trial di fase II, 45 pazienti pretrattati hanno ricevuto la combinazione acido valproico + doxorubicina. Il RR è stato del 16%, il TTP è stato di 2.5 mesi e la OS media di 6.7 mesi. Gli autori hanno commentato come questo trattamento possa avere un margine di efficacia nella seconda linea in pazienti con buon performance status (PS). Oltre alla terapia citotossica, nuovi campi su cui punta la ricerca attuale sono la terapia a bersaglio molecolare e l immunoterapia. Recentemente sono state identificate alterazioni geniche che possono far aumentare la suscettibilità individuale alla cancerogenesi provocata dall amianto; il MPM in particolare è caratterizzato dalla perdita di geni oncosoppressori. Sono specificamente documentate e continuo oggetto di studio, le alterazioni del gene NF2, che regola un pathway molecolare coinvolgente Hippo, mtor, FAK ed altri elementi chiave nelle fisiologiche attività della cellula. Anche BAP-1 è un gene inattivato in almeno un quarto dei casi di MPM, a causa di diverse mutazioni osservate. La crescita del tumore inoltre è fortemente dipendente dall angiogenesi e dalla formazione di nuovi vasi sanguigni; le cellule di mesotelioma, proprio per questa ragione, overesprimono il recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR). Molti studi hanno valutato molecole anti-angiogeniche, ma per ora non si sono ancora ottenuti risultati soddisfacenti.

4 Tra le altre molecole studiate, troviamo: NGR-hTNF, che ha come bersaglio le cellule endoteliali dei vasi sanguigni tumorali; BNC105P, che agisce sulla polimerizzazione della tubulina, inibendola; imatinib e dasatinib, due molecole che inibiscono il fattore di crescita derivato dalle piastrine; erlotinib e cetuximab, che inibiscono il recettore del fattore di crescita dell epidermide; CTLA-4, un anticorpo monoclonale che stimola l attività anti-tumorale del sistema immunitario (cellule T); SSP1, una molecola anti-mesotelina; bortezomib, un inibitore del proteasoma. In conclusione, lo sviluppo di trattamenti efficaci per il MPM è notoriamente difficile e lungo. La classica chemioterapia non ha mostrato un impatto particolarmente rilevante sulla sopravvivenza, per cui è stata enfatizzata la necessità di proseguire la ricerca su nuove molecole che riescano a controllare la malattia con una tossicità maneggevole. Le conclusioni della review sono di seguito elencate: I singoli agenti vinorelbina o pemetrexed sono indicati per pazienti recidivati dopo prima linea con combinazioni a base di platino, in associazione o meno a pemetrexed; La bassa attività dei farmaci di seconda linea spiega perché i pazienti non aderiscano frequentemente ai trials clinici: questi ultimi dovrebbero essere preferibilmente dei trials randomizzati di fase 2, dove i pazienti vengono inseriti in modo casuale nel gruppo con il singolo agente da testare o nel gruppo del singolo agente con attività documentata. E chiaro che i nuovi sviluppi nel campo dell immunoterapia e nella modulazione dei pathways apriranno nuove prospettive di trattamento. Tasso di risposta obiettiva (ORR): la percentuale di pazienti con risposta completa o parziale. Tempo mediano alla progressione (TTP): il tempo che intercorre dall inizio della terapia al verificarsi della progressione della malattia.

5 Performance status: si tratta di una scala di valutazione semiquantitativa del benessere psicofisico di un paziente; viene utilizzata per stabilire l indicazione al trattamento, per valutare la risposta clinica alla terapia e come fattore prognostico nei tumori in fase avanzata. Best supportive care (BSC): è la miglior terapia di supporto a disposizione per la determinata patologia. Studio clinico randomizzato: sperimentazione nella quale ciascun soggetto viene assegnato ad un gruppo di trattamento o di controllo, secondo un criterio statistico casuale e non influenzabile dal medico, allo scopo di ridurre i pregiudizi. Sopravvivenza globale (OS): periodo di tempo che intercorre tra la data di randomizzazione nello studio clinico e la data del decesso. Studio open-label o in aperto: sperimentazione clinica senza gruppo di controllo, ma si intende anche una sperimentazione senza mascheramento, in contrapposizione ad uno studio in cieco.