P-Glycoprotein, cholesterol and the lipid bilayer: in vitro studies of their mutual interactions
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1 Diss. ETH No P-Glycoprotein, cholesterol and the lipid bilayer: in vitro studies of their mutual interactions A dissertation submitted to ETH ZURICH for the degree of Doctor of Sciences presented by Sara Belli Dipl. Medicinal Chemistry and Technology, University of Florence, Italy date of birth citizen of Italy accepted on the recommendation of Prof. Dr. Heidi Wunderli-Allenspach, examiner Prof. Dr. Karl-Heinz Altmann, co-examiner PD. Dr. Stefanie D. Krämer, co-examiner Zurich, 2008 I
2 Abstract P-glycoprotein (P-gp) is an ATP-dependent membrane transporter which effluxes from cells a wide range of structurally unrelated compounds including drugs. P-gp is of high relevance in drug research and development as it interferes with the absorption and tissue distribution of many drugs and drug candidates. Furthermore, P-gp is often overexpressed in tumor cells upon therapy with cytotoxic drugs, which contributes to the multidrug-resistance phenotype. In this work, the ATPase activity of P-gp was investigated by an optimized enzymatic assay (ATPase assay) with rafts extracted from P-gp overexpressing P388/ADR cells. The assay was performed in the presence of P-gp substrates, modulators or inhibitors. The influence of three detergents on the P-gp ATPase activity was also tested with rafts and with partially purified P-gp, reconstituted into artificial lipid bilayers (i.e. proteoliposomes). This study revealed that cholesterol-like detergents can affect the ATPase activity of P-gp when present in high residual amount after protein reconstitution. Drug-transport function was tested with P-gp-transfected MDCKII cell layers. P-gp modulators increased the ATP hydrolysis rate of P-gp without being effluxed, presumably due to a higher passive permeation than P-gp transport rate. The opposite was observed for the transported substrates, which did not influence the ATPase activity. Cholesterol promotes basal (obtained in the absence of drug) and verapamil-induced AT- Pase activity of P-gp. We investigated whether these effects are related to its impact on bilayer fluidity and on verapamil membrane affinity. Basal and verapamil-induced AT- Pase activities were therefore studied with P-gp reconstituted into proteoliposomes consisting of phosphatidylcholine (PhC), with or without cholesterol, α-tocopherol (α-toc), pentamethyl-6-chromanol (PMC) or 1,2-dipalmitoyl-phosphatidylcholine (DPPC). Membrane fluidity was characterized by fluorescence anisotropy measurements and membrane affinity by equilibrium dialysis. P-gp proteoliposomes showed significantly higher basal activity in the cholesterol-containing liposomes than in the other systems. Cholesterol, α-toc or DPPC were required for the verapamil-stimulation of P-gp activity. Both effects were neither related to the fluidity of the bilayers nor to the membrane affinity of verapamil. The effect of cholesterol on the basal ATPase activity seems sterol-specific. The property of the sterol to enable the ATPase activation by verapamil seems instead unspecific, as it was also observed with other membrane components. In conclusion, not all P-gp substrates are easily identified in an ATPase assay. We are therefore developing a liposomal P-gp transport assay which should allow a more reliable screening of compounds. In this context our results on the influence of the lipid XV
3 environment (in particular of cholesterol) and of residual detergents are of high interest. Further, experiments will show whether the lipid environment is also determining for the P-gp transport function. XVI
4 Riassunto La glicoproteina-p (P-gp) è un trasportatore di membrana, ATP-dipendente, che media l efflusso dalle cellule di una grande varietà di composti strutturalmente diversi, inclusi molti farmaci. La P-gp è di grande importanza nella ricerca farmaceutica poichè interferisce con l assorbimento e la distribuzione tissutale di molti farmaci e potenziali farmaci. E inoltre spesso sovraespressa in cellule tumorali sotto trattamento con farmaci citotossici, contribuendo all insorgenza del fenomeno della resistenza multipla ai farmaci. In questo lavoro di tesi, l attività ATPasica (cioè d idrolisi dell ATP) della P-gp è stata investigata con un saggio enzimatico recentemente ottimizzato nel nostro laboratorio (saggio ATPasico), usando delle lipid rafts estratte da cellule della linea P388/ADR sovraesprimente la P-gp di topo. Il saggio è stato condotto in presenza dei substrati, dei modulatori e degli inibitori della P-gp. L effetto di tre detergenti sull attività ATPasica della P-gp è stato testato utilizzando le rafts e la P-gp parzialmente purificata e ricostituita in doppi strati lipidici artificiali (proteoliposomi). Lo studio ha rivelato che i detergenti a struttura steroidea influenzano l attività ATPasica della P-gp se presenti in alta quantità residua dopo la ricostituzione della proteina nei liposomi. Il trasporto di farmaci mediato dalla P-gp è stato invece studiato utilizzando delle linee cellulari MDCKII che sovraesprimono stabilmente la proteina dopo transfezione con il cdna della P-gp umana. I composti modulatori hanno stimolato l attività ATPasica della proteina senza essere estrusi, probabilmente poichè presentano una più alta velocità di diffusione passiva che di trasporto mediato della P-gp. Il comportamento opposto è stato invece osservato con i substrati (estrusi dalla P-gp), che non hanno influenzato la velocità d idrolisi dell ATP della proteina. Recentemente, abbiamo osservato che la presenza del colesterolo nella membrana dei liposomi aumenta l attività ATPasica basale della P-gp (ottenuta senza farmaci) e quella indotta dal verapamile. E stato quindi ulteriormente investigato se il colesterolo esplica i suddetti effetti sulla P-gp influenzando la fluidità del doppio strato lipidico e/o l affinità di legame del verapamile per la membrana. L attività basale della P-gp e quella indotta dal verapamile sono state testate con la P-gp ricostituita nei proteoliposomi contenenti nella membrana la fosfatidilcolina di uovo (PhC), con o senza il colesterolo, l α- tocoferolo, il pentametil-6-cromanolo (PMC) o la 1,2-dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC). La fluidità dei liposomi è stata caratterizzata con misure di anisotropia di fluorescenza mentre l affinità di legame del verapamile per la membrana è stata ottenuta con la tecnica della dialisi all equilibrio. I proteoliposomi hanno mostrato l attività ATPasica basale XVII
5 più alta in presenza del colesterolo. In contrasto, non solo il colesterolo, ma anche l α- tocoferolo e la DPPC sono risultati necessari per la stimolazione dell attività della P-gp da parte del verapamile. Non è stata però trovata alcuna correlazione tra i suddetti effetti e l influenza dei componenti testati sulla fluidità del doppio strato lipidico nè sull affinità di legame del verapamile per la membrana. L effetto del colesterolo sull attività basale della P-gp è risultato quindi specifico dello sterolo, probabilmente come consequenza di un interazione diretta del colesterolo con la P-gp. Diversamente, la capacità del colesterolo di permettere la stimolazione da parte del verapamile dell attività ATPasica sembra non specifica della struttura steroidea. E stata infatti osservata anche con altri componenti di membrana. In conclusione, non tutti i substrati della P-gp possono essere identificati tramite il saggio ATPasico. Stiamo quindi cercando di sviluppare un nuovo saggio a sistema liposomico per lo studio del trasporto di farmaci mediato dalla P-gp. In questo contesto, i nostri risultati riguardanti l influenza della composizione lipidica della membrane (in particolare del colesterolo) e dei detergenti residui hanno grande importanza. Ulteriori esperimenti elucideranno se la composizione lipidica della membrana influenza anche il trasporto dei farmaci mediato dalla P-gp. XVIII
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