Correzione percutanea dell insufficienza mitralica: un nuovo strumento nell armamentario per lo scompenso cardiaco?

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1 RASSEGNA Correzione percutanea dell insufficienza mitralica: un nuovo strumento nell armamentario per lo scompenso cardiaco? Gian Paolo Ussia, Valeria Cammalleri, Salvatore Scandura, Corrado Tamburino Divisione Clinicizzata di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania Mitral regurgitation (MR) is the second most common heart valve disease worldwide, requiring surgical intervention in Europe. The current gold-standard treatment is surgical repair or replacement. Despite clear international guidelines, many patients do not undergo surgical intervention due to comorbidities, real or perceived high risk for cardiac surgery. The treatment of patients with functional MR in advanced heart failure has unsatisfactory results in terms of long-term survival as shown by retrospective small surgical experiences even if there is weak evidence for beneficial effects on left ventricular remodeling and functional capacity. Nevertheless, the appropriateness and timing of valve surgery in patients with advanced heart failure remain controversial. Based on these results, the focus of research has shifted in recent years to the development of percutaneous approaches to treat severe MR, in order to restore valve function in a minimally invasive fashion. Currently, various percutaneous techniques are under investigation in clinical trials and others have been developed, based on the surgical principles of mitral valve repair. This article focuses on the percutaneous mitral valve repair procedure using the MitraClip system (Abbott Vascular, Abbott Park, Illinois, USA). This approach that reproduces the edge-to-edge technique described by Alfieri, is safe and effective in improving functional class and reducing rehospitalization rates for heart failure patients. Key words. Edge-to-edge mitral valve repair; Heart failure; MitraClip system; Percutaneous mitral valve repair. G Ital Cardiol 2012;13(5): INTRODUZIONE L insufficienza mitralica (IM) è la seconda valvulopatia più frequente che necessita di trattamento nel mondo occidentale 1. Nonostante le attuali linee guida 2,3 siano ben chiare nell indicare l intervento chirurgico, riparativo o sostitutivo, come trattamento di scelta nei pazienti con IM severa, esistono tuttavia controversie relativamente all appropriatezza della chirurgia sulla valvola mitrale in pazienti con IM severa e scompenso cardiaco (SC) in fase avanzata, anche perché i risultati della cardiochirurgia nel trattamento dell IM funzionale sono inferiori in termini di complicanze e di sopravvivenza ai risultati dell IM degenerativa. IM significativa è presente in circa il 30% dei pazienti con pregresso infarto miocardico 4 e nel 35% dei pazienti con SC cronico 5. Dati derivati da diversi studi osservazionali pubblicati in letteratura dimostrano come la mortalità raddoppi quando lo SC in stadio avanzato si associa alla presenza di severo rigurgito mitralico e quando secondario ad infarto miocardico acuto Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Il dr. Gian Paolo Ussia dichiara di aver percepito onorari da Abbott per relazioni tenute nell ambito di corsi specifici sul dispositivo MitraClip. Gli altri autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Gian Paolo Ussia Divisione Clinicizzata di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania, Via Citelli 1, Catania gpussia@hotmail.com FISIOPATOLOGIA VALVOLARE L IM può essere determinata da anomalie anatomo-strutturali o funzionali dei componenti stessi dell apparato valvolare e/o da anomalie delle forze che agiscono su di esso. In assenza di alterazioni intrinseche della composizione del tessuto valvolare o dell anatomia della valvola stessa, sono più frequentemente coinvolte nella genesi dell IM irregolarità funzionali dell apparato valvolare secondarie al rimodellamento del ventricolo sinistro (VS) 4,6-10. L IM funzionale può ulteriormente essere divisa dal punto di vista eziopatogenetico in non ischemica e ischemica. Nel primo caso entra in gioco il tethering, ovvero lo stiramento, di entrambi i lembi valvolari, determinato a sua volta dalla dilatazione del VS e dall aumento della sua sfericità 4. Questi due fattori causano un dislocamento apicale dei muscoli papillari e un re-indirizzamento in senso laterale delle forze di chiusura, con conseguente incompleta coaptazione, ovvero apposizione, dei lembi ed IM. Il sovraccarico cronico di volume che ne deriva provoca un incremento dello stress di parete del VS, che porta ad una progressiva riduzione della contrattilità ventricolare e delle forze di chiusura anulari, aumentando in questo modo il grado di IM 11,12. Il più importante meccanismo coinvolto invece nel determinismo dell IM funzionale ischemica è il tethering di un lembo, causato dal dislocamento del muscolo papillare corrispondente alla zona di VS che ha subito l insulto ischemico e sede di rimodellamento postinfartuale 13,14. Indipendentemente dall eziologia, il rimodellamento ventricolare, secondario al sovraccarico cronico di volume, è direttamente 356

2 TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL INSUFFICIENZA MITRALICA CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. L insufficienza mitralica (IM) è la seconda valvulopatia più frequente che necessita di trattamento chirurgico nel mondo occidentale. I pazienti con severa disfunzione del ventricolo sinistro spesso sviluppano IM secondaria a un rimodellamento sfavorevole della geometria ventricolare con dilatazione di camera, dislocamento dei muscoli papillari e dilatazione anulare. Questioni aperte. Nonostante l intervento chirurgico, di riparazione o sostituzione della valvola mitrale, rappresenti il trattamento di scelta per l IM severa, permangono ancora diversi dubbi e controversie circa l appropriatezza e il timing chirurgico in pazienti con IM e severa disfunzione ventricolare sinistra. Le ipotesi. La riparazione percutanea dell IM è un alternativa al trattamento chirurgico tradizionale, in pazienti considerati ad alto rischio per cardiochirurgia, spesso con IM funzionale e disfunzione del ventricolo sinistro. L approccio transcatetere in questo tipo di pazienti riduce il rigurgito mitralico in modo minimamente invasivo, senza apertura del torace e a cuore battente, con significativa riduzione della morbilità e mortalità perioperatoria, e miglioramento dell efficienza ventricolare sinistra e beneficio clinico in termini di qualità della vita e riduzione dei ricoveri per scompenso cardiaco. Visti i risultati procedurali, ecocardiografici e clinici nel trattamento dell IM funzionale nei pazienti con fallimento della resincronizzazione cardiaca, esiste una potenziale applicazione di questa procedura anche nei pazienti con scompenso cardiaco refrattario. coinvolto, per i meccanismi prima descritti, nella comparsa dell IM funzionale e nel progressivo peggioramento del grado di rigurgito per un ulteriore adattamento ventricolare negativo al sovraccarico di volume 15,16 (Figura 1). Diversi autori hanno enfatizzato il concetto secondo il quale l IM in pazienti con SC in stadio avanzato e severo rimodellamento del VS sia una malattia del ventricolo che si manifesta come valvulopatia 10. CHIRURGIA DELLA VALVOLA MITRALE La terapia cardiochirurgica dell IM nello SC in fase avanzata è tutt oggi oggetto di controversie. Infatti è stato dimostrato come in presenza di rimodellamento ventricolare e di ipertensione polmonare irreversibili, la riduzione del rigurgito mitralico non produca alcun beneficio 9,17. Diversi lavori hanno riportato la ridotta frazione di eiezione (FE) ventricolare come fattore prognostico negativo dopo chirurgia mitralica 9, Le attuali linee guida sul trattamento delle valvulopatie raccomandano l intervento chirurgico sulla valvola mitrale in pazienti con SC in fase Figura 1. Circolo vizioso dell insufficienza mitralica funzionale nella cardiomiopatia dilatativa. CMD, cardiomiopatia dilatativa; MP, muscolo papillare; VS, ventricolo sinistro. avanzata solo se la sostituzione o la riparazione valvolare siano connesse al risparmio dell apparato cordale al fine di preservare la già compromessa funzione sistolica del VS nel postoperatorio 2,3, D altra parte esistono invece evidenze secondo le quali il trattamento dell IM in pazienti con severa compromissione della funzione ventricolare sinistra è associato ad un significativo rimodellamento inverso del VS (aumento della FE, riduzione dei volumi telesistolico e telediastolico del VS e dell indice di sfericità), miglioramento della classe funzionale e della qualità della vita 9. La riduzione del sovraccarico di volume dovuta alla riduzione dell IM, in seguito all intervento chirurgico, diminuirebbe lo stress di parete del VS, migliorando l efficienza ventricolare e l emodinamica polmonare, e di conseguenza lo stato clinico del paziente 15,20. Infine, rimane ancora controverso il rapporto rischio/beneficio della riparazione vs la sostituzione della valvola mitrale in pazienti con severa disfunzione ventricolare sinistra; infatti la chirurgia riparativa della mitrale presenta un rischio cardiochirurgico inferiore rispetto a quella sostitutiva a fronte di una frequenza di recidiva di insufficienza più alta. RIPARAZIONE TRANSCATETERE PERCUTANEA DELL INSUFFICIENZA MITRALICA La terapia transcatetere delle valvulopatie sta avendo un notevole impatto nella cardiologia interventistica. Dagli inizi del 2000, dopo le primissime esperienze nel trattamento della stenosi valvolare aortica, sono state progettate e realizzate protesi valvolari e dispositivi per il trattamento delle valvulopatie mitralica e aortica. Molti di questi dispositivi sono stati abbandonati, altri sono in fase preclinica, alcuni sono disponibili per uso clinico. La riparazione percutanea dell IM è un opzione terapeutica che si pone come alternativa all intervento cardiochirurgico convenzionale, in una selezionata popolazione di pazienti, costituita prevalentemente da soggetti che non vengono operati 357

3 GP USSIA ET AL dal cardiochirurgo per un alto o proibitivo rischio operatorio per comorbilità, età avanzata o severa disfunzione ventricolare sinistra 23. Sulla base di queste evidenze, sono stati sviluppati diversi dispositivi per la terapia transcatetere dell IM. Queste tecnologie riproducono le convenzionali tecniche chirurgiche di riparazione della valvola insufficiente (Tabella 1). Riparazione percutanea con sistema MitraClip L unica tecnica percutanea ad avere oggi il marchio CE è la correzione dell IM con sistema MitraClip (Abbott Vascular, Abbott Park, Illinois, USA), che consiste nell applicazione di una clip in corrispondenza del rigurgito mitralico. Agganciando nella sede del rigurgito i due lembi valvolari, viene creato un punto di coaptazione persistente tra essi, generando un apertura della valvola a doppio orifizio, con conseguente riduzione del rigurgito mitralico. Questo meccanismo riproduce del tutto la tecnica chirurgica edge-to-edge descritta da Alfieri 24, ma in questo caso l applicazione del dispositivo avviene tramite un catetere introdotto dalla vena femorale comune destra con monitoraggio ecocardiografico transesofageo in anestesia generale. Tabella 1. Tecniche attualmente disponibili e in corso di sperimentazione per il trattamento percutaneo dell insufficienza mitralica. Tecnica edge-to-edge Anuloplastica indiretta (dispositivo in seno coronarico) Anuloplastica diretta Tecnica di rimodellamento del ventricolo sinistro (dispositivi transventricolari o transatriali) Sostituzione della valvola mitrale Le attuali indicazioni al trattamento con MitraClip sono una severa IM, degenerativa o funzionale, in pazienti ad alto rischio cardiochirurgico. La decisione clinica del rischio chirurgico è complessa, richiede un approccio multidisciplinare, con il coinvolgimento del cardiologo clinico, dell ecocardiografista e del cardiologo interventista, che decidono sulla fattibilità, sul beneficio in termini di miglioramento della classe funzionale NYHA, della qualità della vita e di prognosi quoad vitam. È necessaria inoltre l opinione del cardiochirurgo e del cardioanestesista in termini di rischio di mortalità e morbilità perioperatoria e post - operatoria, utilizzando gli score chirurgici ma soprattutto valutando quelle comorbilità non comprese nel calcolo degli score, quali ad esempio la fragilità, la cirrosi epatica, il torace ostile, pregresse irradiazioni toraciche, malattia connettivale, malattie degenerative croniche del sistema nervoso centrale e ogni controindicazione alla circolazione extracorporea. La selezione clinica e un attenta valutazione ecocardiografica risultano fondamentali per una procedura sicura ed efficace. Il paziente deve avere un aspettativa di vita di almeno 1 anno indipendentemente dalle comorbilità, e comunque deve essere in grado di sopportare e tollerare psicologicamente e fisicamente l ospedalizzazione per la procedura e per gli accertamenti preliminari necessari, essere collaborante ed avere un supporto familiare adeguato e consapevole. È inoltre di notevole importanza il ruolo dell ecocardiografista perché, in fase di valutazione, deve caratterizzare in maniera precisa e completa l anatomia della valvola mitrale e verificare la fattibilità anatomica della procedura, secondo le misure richieste per il corretto impianto delle MitraClip. L ecocardiografia transesofagea (ETE) è uno strumento fondamentale per la definizione morfologica della valvola mitrale (Figura 2). I criteri di inclusione ed esclusione alla procedura di correzione dell IM mediante il sistema MitraClip, sono derivati dallo studio EVEREST 25,26, e sono elencati nella Tabella 2. Figura 2. Criteri anatomici valutati durante lo screening ecocardiografico trans - esofageo di paziente candidato a procedura percutanea di impianto del sistema MitraClip. A: flail gap ( 10 mm), definito come la massima distanza tra il lembo prolassante in atrio sinistro (LA) e il lembo sul piano valvolare mitralico, misurato in proiezione asse lungo, 4 camere o 5 camere, dove il gap è più ampio. B: flail width ( 15 mm), in asse corto dove l ampiezza della lesione è maggiore. C: coa - ptation length (<2 mm) valutata in proiezione 4 camere o tratto di efflusso del ventricolo sinistro. D: coaptation depth ( 11 mm) valutata in proiezione 4 camere o tratto di efflusso del ventricolo sinistro. Ao, aorta; LA, atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro. 358

4 TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL INSUFFICIENZA MITRALICA Tabella 2. Criteri maggiori di inclusione ed esclusione del paziente candidato a procedura di riparazione percutanea dell insufficienza mitralica mediante sistema MitraClip. Criteri di inclusione Età 18 anni Insufficienza mitralica moderata-severa (3+) o severa (4+) sintomatica o asintomatica ma con frazione di eiezione del VS <60% o diametro telesistolico del VS >45 mm Candidati ad alto rischio per chirurgia della valvola mitrale Presenza di sufficiente tessuto dei lembi per una coaptazione meccanica Morfologia valvolare non reumatica né endocarditica Cateterismo transettale fattibile Criteri di esclusione Infarto miocardico acuto nelle precedenti 12 settimane Necessità di altra chirurgia cardiaca Area mitralica <4.0 cm 2 Se è presente flail a : flail width b 15 mm flail gap c 10 mm Se è presente tethering: coaptation depth d 11 mm coaptation length e <2 mm Severe calcificazioni dell anulus mitralico Qualunque anatomia dei lembi che può precludere l impianto e il corretto posizionamento della clip o una sufficiente riduzione del rigurgito mitralico Instabilità emodinamica (PAS <90 mmhg), shock cardiogeno o necessità di supporto con inotropi o contropulsatore aortico Cardiomiopatia ipertrofica e SAM del lembo mitralico anteriore Valutazione ecocardiografica di masse intracardiache, trombi o vegetazioni Endocardite in fase attiva o pregressa Malattia reumatica attiva o pregressa Difetto interatriale noto, sia sottoposto a riparazione o no PFO associato a sintomi di ischemia cerebrale o precedentemente riparato Aneurisma del setto interatriale che possa interferire con puntura transettale Storia di ictus cerebri o TIA documentato nei 6 mesi antecedenti Controindicazioni all esecuzione di ecocardiogramma transesofageo PAS, pressione arteriosa sistolica; PFO, forame ovale pervio; SAM, movimento sistolico anteriore; TIA, attacco ischemico transitorio; VS, ventricolo sinistro. a flail di un lembo mitralico è definito come eversione in atrio sinistro (sopra il piano anulare mitralico, durante la sistole) del margine libero di un segmento di lembo, causato da rottura singola o multipla di corde tendinee; b flail width è definita come ampiezza del segmento di lembo che everte (flail), misurata lungo la linea di coaptazione dei lembi mitralici in proiezione asse corto; c flail gap è definito come la maggiore distanza tra il segmento di lembo che everte (flail) e il margine libero dell altro lembo sul piano anulare; d coaptation depth è definita come la minore distanza tra il piano anulare mitralico e il punto di coaptazione tra i due lembi; e coaptation length è definita come la lunghezza verticale dei lembi nel punto di contatto. Figura 3. Dispositivo MitraClip, costituito da un catetere di rilascio ad orientamento triassiale e una clip, in lega di cromo/cobalto, pre-assemblata all estremità distale del catetere. Il sistema MitraClip (Figura 3) utilizza un catetere di rilascio ad orientamento triassiale e una clip impiantabile. Il catetere di rilascio è formato da una parte prossimale di 24F e distale di 22F e da una clip con due braccia, composta in lega di cromo/cobalto ricoperta da poliestere, pre-assemblata all estremità distale del catetere. L orientamento, il posizionamento, l apertura, la chiusura e il rilascio della clip sono controllati da specifiche manopole e leve poste sulla porzione esterna del catetere di rilascio posizionato su un supporto metallico esterno, lo stabilizzatore, posto su un piccolo tavolino sopra le gambe del paziente. La procedura viene eseguita in sala di emodinamica, sotto monitoraggio fluoroscopico ed ETE in anestesia generale. Si incannula la vena femorale comune destra e un arteria radiale per il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa. Dopo avere eseguito un cateterismo cardiaco destro completo, si esegue la puntura del setto interatriale per potere avere accesso all atrio sinistro. La puntura deve essere localizzata in posizione superiore e posteriore del setto interatriale per poter direzionare il catetere di rilascio sopra la valvola mitrale; l altezza della puntura deve essere compresa tra 35 e 45 mm al di sopra del piano valvolare mitralico per potere garantire uno spazio adeguato di manovrabilità alla clip durante le fasi di movimento, l angolazione e l orientamento del catetere rispetto al piano valvolare mitralico (Figura 4). Tutte queste manovre vengono visualizzate e guidate dall ecocardiografista mediante l ETE: ad esempio visualizzando la zona di tenting, ovvero la deformazione del setto determinato dal catetere Mullins, si riesce a localizzare e a direzionare il catetere stesso prima di pungere il setto. L ETE inoltre permette di visualizzare la posizione del catetere guida, di monitorare la fase di inserimento della clip in atrio sinistro, evitando traumi e perforazione delle pareti atriali, ed infine guida l orientamento della clip perpendicolarmente al piano dell anulus mitralico, centrato lungo la direzione del jet rigurgitante (Figura 5). La corretta traiettoria della clip e la perpendicolarità delle due braccia rispetto alla linea di coaptazione dei due lembi viene verificata attraverso specifiche proiezioni ETE ortogonali tra di loro, riportate in Tabella 3. L ecocardiografia tridimensionale, quando disponibile, fornisce un valido aiuto agli operatori soprattutto nella fase di orientamento, perché permette l immediata visualizzazione della posizione spaziale del dispositivo in atrio sinistro e il suo rapporto con la valvola mitrale (Figura 6). Quando il dispositivo è stato correttamente allineato si procede con l ancoraggio di entrambi i lembi (fase di grasping). Se è stato creato un doppio orifizio e l ecocardiogramma ha confermato la significativa riduzione del rigurgito valvolare e il perfetto inserimento dei lembi all interno della clip, le braccia della stessa vengono chiuse, bloccate e la clip rilasciata (Figura 7). Se la posizione della clip o il grasping sono giudicati insoddisfacenti, la clip può essere riaperta e riposizionata, prima del suo completo rilascio. Se necessario, una seconda clip può essere impiantata (Figura 8). 359

5 GP USSIA ET AL Figura 4. Monitoraggio transesofageo durante esecuzione di puntura transettale, lungo la parte postero-superiore del setto interatriale, a distanza dal piano valvolare mitralico di circa mm. A: visualizzazione del tenting sul setto interatriale da parte dell ago di Brockenbrough in atrio destro, in proiezione asse corto medio-esofagea (45-60 ), per una corretta posizione in senso antero-posteriore. B: visualizzazione del tenting sul setto interatriale in proiezione bicavale a 90 per un corretto posizionamento dell ago in senso supero-inferiore. C: misurazione della distanza tra il punto di tenting sul versante sinistro del setto interatriale e il piano valvolare mitralico, in proiezione 4 camere a 0. Figura 5. Proiezioni transesofagee utilizzate durante la procedura per il corretto orientamento del sistema MitraClip in atrio sinistro in corrispondenza dei lembi mitralici, attraverso il movimento di specifiche leve poste sulla porzione esterna del catetere di rilascio (a destra di ciascuna immagine eco-transesofagea). A: proiezione 2 camere (~60 ) per un orientamento in senso medio-laterale. B: proiezione asse lungo medio-esofagea con tratto di efflusso del ventricolo sinistro (~ ) per un orientamento in senso antero-posteriore. C: proiezione asse corto transgastrica (~0-30 ) per determinare la perpendicolarità della clip rispetto alla linea di coaptazione dei lembi mitralici; questa proiezione ci fornisce inoltre informazioni sull orientamento in senso medio-laterale. LA, atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro. Figura 6. Immagini ecocardiografiche transesofagee tridimensionali in tempo reale acquisite con tecnica zoom tridimensionale durante la fase di orientamento della clip sul piano valvolare mitralico. A: posizionamento non corretto del catetere di rilascio perché troppo anteriore. B: posizionamento corretto, centrale e perpendicolare al piano di coaptazione dei lembi mitralici. C: orientamento della clip non perpendicolare al piano di coaptazione (linea tratteggiata rossa non corretta; linea verde corretta). D: corretto orientamento della clip sul piano di coaptazione dei lembi, lungo la linea verde. Il paziente viene generalmente svegliato ed estubato in sala di emodinamica subito dopo la procedura, salvo complicanze maggiori, quindi transita per 24h in unità di terapia intensiva coronarica e 2 giorni in reparto. Tabella 3. Proiezioni ecocardiografiche transesofagee utilizzate durante la procedura per il corretto orientamento del sistema MitraClip. Proiezione Gradi Visione Orientamento 2 camere (IC) ~60 Commissura AL, commissura PM, Medio-laterale scallop P3-A2-P1 Asse lungo medio-esofagea (LVOT) ~ Scallop A2-P2, bulbo aortico e parte Antero-posteriore dell aorta ascendente Asse corto transgastrica ~0-30 Asse corto della valvola mitrale Perpendicolare alla linea di coaptazione; medio-laterale AL, antero-laterale; IC, intercommissurale; LVOT, tratto di efflusso del ventricolo sinistro; PM, postero-mediale. 360

6 TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL INSUFFICIENZA MITRALICA Figura 7. Imaging intraprocedurale in diverse fasi dell intervento. A: insufficienza mitralica severa da tethering di entrambi i lembi prima dell impianto della clip. B: immagine ecocardiografica tridimensionale (visione atriale) subito dopo l ancoraggio dei lembi da parte della clip (grasping), ancora attaccata al catetere di rilascio. C: risultato ecocardiografico finale con minimo rigurgito residuo dopo l impianto della clip. Risultati con sistema MitraClip Ad oggi sono state eseguite in tutto il mondo più di 3000 procedure di riparazione percutanea di IM mediante sistema MitraClip. I dati attualmente disponibili derivano dal trial nordamericano EVEREST 25,26 e dai vari registri clinici che hanno seguito l approvazione commerciale del dispositivo in Europa. I dati degli studi iniziali EVEREST I e II hanno mostrato che la riparazione percutanea dell IM con MitraClip è fattibile, sicura ed associata a un basso tasso di morbilità e mortalità postoperatoria e nel follow-up 25,26. Sono stati riportati risultati significativi in termini di riduzione in acuto del rigurgito mitralico (<2+) e persistente libertà da morte, necessità di chirurgia cardiaca o recidiva di IM significativa 3+. Nello studio sono stati arruolati 107 pazienti, di cui il 62% con età >65 anni e il 21% con IM funzionale. La FE del VS era in media del 62%. Un successo procedurale acuto è stato ottenuto nel 74% e il 64% dei pazienti è stato dimesso con IM 1+. In 10 (9%) hanno sviluppato un evento avverso maggiore, incluso un decesso periprocedurale. La sopravvivenza libera da morte è stata del 96%, 94% e 90%, la sopravvivenza libera da chirurgia dell 88%, 83% e 76%, rispettivamente a 1, 2 e 3 anni. L endpoint di efficacia (composito di libertà da IM >2+, da chirurgia cardiaca per disfunzione valvolare e da morte) è stato raggiunto nel 66% dei casi ad 1 anno, nel 65% a 2 anni e nel 63% a 3 anni. Risultati sovrapponibili in acuto e a medio termine sono stati riportati anche nei pazienti con IM funzionale 26. Nel gruppo di pazienti trattati non si è verificato nessun caso di embolizzazione del dispositivo, mentre distacco parziale della clip da un singolo lembo è stato riportato in 10 pazienti (9%): 3 casi intraprocedurali, un caso predimissione, 5 casi nei primi 30 giorni (dopo la dimissione) e un caso successivo al primo mese di follow-up. Inoltre un significativo miglioramento della classe funzionale e della sintomatologia dopo impianto del dispositivo MitraClip è emerso dallo studio EVEREST II: su 65 pazienti, il 45% si presentava in classe NYHA I-II e il 55% in III-IV; a 12 mesi il 92% era in classe funzionale I-II e il 74% dei pazienti aveva mostrato un significativo miglioramento clinico-sintomatologico. Più recentemente sono stati invece pubblicati i risultati dello studio EVEREST randomizzato (riparazione percutanea vs chirurgia) 27 che ha arruolato 184 pazienti trattati con sistema MitraClip e 95 pazienti trattati con chirurgia (2:1). Tutti i pazienti presentavano IM 3+ ed erano idonei per entrambi i tipi di trattamento. Sono stati riportati i risultati a 30 giorni e a 12 mesi, valutando rispettivamente il tasso di eventi avversi (inclusa morte, infarto miocardico, ictus, reintervento, trasfusioni di sangue e insufficienza renale) e il successo clinico, definito con libertà da morte, chirurgia riparativa/sostitutiva della valvola mitrale e miglioramento di almeno un grado dell IM. A 30 giorni è stata Figura 8. Monitoraggio fluoroscopico durante l impianto di una seconda clip e immagine ecocardiografica tridimensionale (visione atriale) del doppio orifizio generato dopo il posizionamento dei dispositivi strettamente vicini tra loro. Ao, aorta; LPM, lembo posteriore mitralico. 361

7 GP USSIA ET AL riportata una significativa riduzione degli eventi avversi nel gruppo di pazienti trattati con MitraClip (15%) rispetto ai pazienti chirurgici (48%, p<0.0001), mentre a 12 mesi, il successo clinico è stato maggiore nel gruppo dei pazienti trattati chirurgicamente (73%) rispetto al braccio percutaneo (55%, p=0.007). Inoltre è stato riportato un rimodellamento inverso favorevole del VS con entrambi i tipi di trattamento e miglior recupero a 12 mesi della classe funzionale NYHA e della qualità della vita nel gruppo MitraClip. Dati preliminari del Registro High Risk 28 del trial EVEREST (78 pazienti, di cui 59% affetti da IM funzionale e 41% da IM degenerativa) mostrano un successo di impianto del sistema MitraClip pari al 96%, con un 2.6% di distacco parziale del dispositivo vs il 9.3% nella coorte preliminare (n = 107). A 30 giorni è stata riportata una mortalità del 7.7%; l 82% dei pazienti con IM funzionale e il 79% con IM degenerativa presentavano a 1 mese IM 2+. A 12 mesi i pazienti con IM 2+ erano invece 79% nel gruppo IM funzionale e 75% nel gruppo IM degenerativa. La sopravvivenza libera da morte a 12 mesi è stata del 76.4% nell intera coorte. Risultati provenienti invece dall esperienza nel mondo reale dimostrano come i pazienti trattati con impianto di sistema MitraClip siano significativamente a più alto rischio dei pazienti arruolati nello studio EVEREST, mostrando che questa procedura è fattibile e sicura in una tipologia di pazienti che invece sarebbe esclusa utilizzando i rigidi criteri di selezione dell EVEREST. In tutti questi lavori i pazienti trattati avevano prevalentemente IM di tipo funzionale piuttosto che degenerativo, con ridotta FE del VS e un più alto profilo di rischio calcolato con l EuroSCORE logistico o STS-PROM. Tamburino et al. 29 hanno riportato i dati di due centri italiani relativi a 31 pazienti ad alto rischio cardiochirurgico (età media 71 anni; EuroSCORE logistico 14.3 ± 11.9% e STS score 10.8 ± 8.8%) trattati con MitraClip. La valutazione dell alto rischio era stata eseguita secondo i seguenti criteri: EuroSCORE logistico >20% o anche inferiore se presenti altre comorbilità non contemplate nell EuroSCORE. Tredici pazienti (42%) si presentavano con IM degenerativa e 18 pazienti (58%) con IM funzionale, dei quali il 67% aveva una pregressa storia di coronaropatia. Il successo procedurale riportato è stato del 100%; non si è verificata alcuna morte intraprocedurale. Due eventi avversi maggiori sono stati riportati a 30 giorni: un decesso 2 settimane dopo la procedura, di un uomo di 76 anni con trombocitopenia e insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico, avvenuta per sanguinamento gastrointestinale; e un tamponamento cardiaco intraprocedurale che ha richiesto drenaggio chirurgico. A 30 giorni, 18 pazienti (58%) presentavano IM minima o lieve, 9 (29%) IM lieve-moderata, e un paziente IM moderata-severa. Prima dell impianto della MitraClip la classe funzionale NYHA era I-II nel 13% dei pazienti e III-IV nell 87%. A 30 giorni, tutti i pazienti (100%) erano in classe NYHA I-II. Gli autori riportano inoltre dati ecocardiografici preliminari che dimostrano una riduzione delle dimensioni del VS e del diametro anulare setto-laterale e un miglioramento anche se non significativo della FE e riduzione delle dimensioni dell atrio sinistro. Successivamente Franzen et al. 30 hanno riportato i risultati di una popolazione di 51 pazienti consecutivi con morfologia valvolare poco favorevole e severa disfunzione ventricolare sinistra. L età media della popolazione era di 73 ± 10 anni, l Euro- SCORE logistico era in media di 28 ± 22% e l STS score di 15 ± 11%. Tutti i pazienti eccetto uno erano in classe funzionale NYHA avanzata (III-IV); il 69% si presentava con IM funzionale e il 31% con IM degenerativa. Il 69% di questi pazienti non soddisfaceva i criteri EVEREST: per severa disfunzione ventricolare sinistra (29% di pazienti con FE <20% e 34% con diametro telesistolico del VS >60 mm); orifizio valvolare mitralico <4 cm 2 (31%); lunghezza di coaptazione <2 mm (34%); flail width >15 mm (11%); flail gap >10 mm (3%). Il successo procedurale riportato è stato del 96% (n = 49). Nessun segno clinico o ecocardiografico di stenosi residua è stato osservato dopo l impianto della clip. Tutti i pazienti si sono mantenuti emodinamicamente stabili durante la procedura, in assenza di complicanze periprocedurali. Il 90% dei 49 pazienti trattati con successo hanno mostrato un significativo miglioramento clinico alla dimissione; pazienti in classe NYHA III, presenti nel 98% prima della procedura, erano 33% dopo l impianto della clip (p<0.0001). Risultati sovrapponibili sono stati osservati nel sottogruppo di pazienti con severa disfunzione ventricolare sinistra e anatomia poco favorevole della valvola mitrale (33% in classe NYHA III dopo la procedura). La mortalità riportata a 30 giorni è stata del 2%, per un decesso causato da polmonite 2 settimane dopo l impianto, di un paziente di 84 anni affetto da cardiomiopatia dilatativa postischemica con FE 14% e Euro- SCORE logistico dell 86%. Una più recente pubblicazione degli stessi autori 31 ha confermato i promettenti risultati della procedura percutanea edge-to-edge nei pazienti con SC in fase avanzata e severa dis - funzione ventricolare sinistra (FE 25%). La sopravvivenza è stata fortemente influenzata dalla classe funzionale basale, così che pazienti in classe NYHA III e IV prima della procedura hanno mostrato una sopravvivenza a 6 mesi, rispettivamente, del 96% e del 64% (p=0.0015). Un significativo miglioramento della qualità della vita e della classe funzionale è stato dimostrato ad un follow-up di 6 mesi in un recente lavoro pubblicato dal nostro gruppo 32. Il questionario SF-12v2, che valuta parametri fisici e mentali di qualità della vita, prima della procedura e 6 mesi dopo il trattamento con MitraClip è stato somministrato a tutti i pazienti sottoposti a impianto di MitraClip; di questi, 39 pazienti consecutivi hanno raggiunto un follow-up di 6 mesi. La popolazione studiata presentava alto rischio chirurgico e prevalentemente IM funzionale (64%). A 6 mesi di follow-up è stata riportata una significativa riduzione dell IM (86% di pazienti con IM 1+ e 14% con IM moderata) e un marcato aumento degli score fisici (PCS) e mentali (MCS) relativi alla qualità della vita, rispetto al basale (PCS vs 44.67, p<0.0001; MCS vs 46.94, p<0.0001). Un aspetto interessante evidenziato da questo lavoro è stato che il sottogruppo di pazienti con IM funzionale, che avevano al basale uno score inferiore rispetto a quelli con IM degenerativa, ha mostrato un maggiore incremento dei parametri fisici e mentali al follow-up. Il registro post-marketing ACCESS-EU ha raccolto i dati clinici, procedurali e di follow-up dei pazienti trattati in Europa dal gennaio Sono stati presentati come comunicazione orale i dati preliminari relativi a 257 pazienti (età media 73 ± 10 anni), che avevano raggiunto un follow-up di 6 mesi, l EuroSCO- RE logistico medio era del 20 ± 18%, FE del VS <40% in più della metà dei casi e i due terzi dei pazienti erano affetti da IM funzionale (78%, di cui 38% ischemica e 40% non ischemica). La presenza di coronaropatia associata era del 62%, pregressa chirurgia cardiaca nel 37% e insufficienza renale avanzata nel 43% dei pazienti. È stato riportato un successo procedurale del 99%, con significativo miglioramento dei parametri emodinamici e della classe funzionale. Gli eventi avversi a 30 giorni so- 362

8 TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL INSUFFICIENZA MITRALICA no stati: morte 2.7%; ictus 0.4%; infarto miocardico 0.4%; insufficienza renale 2.7%; sanguinamenti 3.9%. A 6 mesi l 80% dei pazienti presentava IM 2+ e il 71% era in classe funzionale NYHA I o II. La sopravvivenza a 6 mesi è stata dell 87.5% con un significativo miglioramento degli indici della qualità della vita e della distanza percorsa al test del cammino dei 6 min 33. Un ulteriore supporto all impiego di questo dispositivo nei pazienti con IM funzionale e classe NYHA avanzata deriva dal registro PERMIT-CARE recentemente pubblicato da Auricchio et al. 34. Sono stati analizzati i risultati della riparazione percutanea dell IM mediante MitraClip in pazienti non-responder a terapia di resincronizzazione cardiaca, valutando il miglioramento clinico e il rimodellamento ventricolare sinistro 35. Ad un follow-up medio di 14 mesi è stato riportato un significativo miglioramento della classe funzionale NYHA e del grado di rigurgito mitralico residuo, in associazione a un rimodellamento inverso del VS e incremento della FE. La mortalità a 30 giorni è stata del 4.2%; quella durante il follow-up è stata del 19.9 per 100 persone/anno (intervallo di confidenza al 95% ). Durante il periodo di osservazione, 5 pazienti sono stati ri - ospedalizzati, 2 di questi per cause cardiache (scompenso). Anche questo studio ha evidenziato che i pazienti deceduti avevano condizioni cliniche più compromesse prima dell intervento con più alto profilo di rischio (secondo EuroSCORE logistico e STS score), una maggiore durata del QRS, più alti valori della porzione N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale e maggiori diametri ventricolari 34. RUOLO DELLA CORREZIONE PERCUTANEA DELL INSUFFICIENZA MITRALICA CON MITRACLIP NEI PAZIENTI CON DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA E SCOMPENSO CARDIACO AVANZATO L intervento edge-to-edge fu descritto da Alfieri per il trattamento dell IM degenerativa con prolasso di uno o entrambi i lembi, di conseguenza la MitraClip fu pensata ed ideata inizialmente per il trattamento della stessa patologia. I primi studi di fattibilità e di sicurezza furono infatti effettuati su pazienti con IM prevalentemente degenerativa e a basso rischio operatorio, per potere convertire a cardiochirurgia quei pazienti con eventuale fallimento della procedura. Successivamente, lo studio randomizzato EVEREST II 27, che ha arruolato pazienti con forme prevalentemente degenerative e a basso rischio cardiochirurgico, ha mostrato dei risultati prevedibili in termini di una maggiore sicurezza procedurale e maggiore recidiva di IM a 12 mesi nel gruppo di pazienti trattati con procedura percutanea rispetto al gruppo cardiochirurgico, insieme ad un interessante significativo miglioramento della classe funzionale e della qualità della vita, oltre che rimodellamento ventricolare favorevole in entrambi i gruppi. Già comunque, dagli stessi dati di sottogruppi EVEREST, si intuiva che le forme funzionali erano quelle ad avere maggiore vantaggio da questa procedura: i parametri emodinamici miglioravano in maniera più significativa nel gruppo di pazienti con IM funzionali piuttosto che nelle forme degenerative 35, e il sottogruppo ad altissimo rischio (Registro High Risk) aveva una mortalità notevolmente inferiore rispetto a quella prevista 33. Questi due aspetti sono stati successivamente confermati dalle esperienze cliniche compiute in Europa D altronde è esperienza comune che quando si impiega un nuovo dispositivo, da confrontare con una consolidata tecnica chirurgica, vengono selezionati pazienti con un alto rischio operato- rio. Risulta ovvio che la maggior parte di questi pazienti avrà una FE depressa, IM di tipo funzionale, cardiopatia dilatativa ischemica o idiopatica ed età avanzata. Infatti sin dai primi lavori pubblicati i pazienti trattati sono stati ad alto o altissimo rischio operatorio, con ventricoli dilatati e severa disfunzione ventricolare sinistra. La sorpresa maggiore è stata l ottimale compliance di questi pazienti alla procedura, in termini di tolleranza emodinamica, la bassa incidenza di complicanze intraprocedurali e il significativo miglioramento della classe funzionale NYHA e della qualità della vita, con riduzione degli episodi di scompenso e conseguenti ospedalizzazioni. Questi risultati sono di notevole impatto in termini di costi sociali, in quanto la riduzione della frequenza di ospedalizzazione produce vantaggi economico-familiari, dal momento che il malato necessita di un assistenza, solitamente familiare, con perdita di giorni lavorativi. Ma è anche da non sottovalutare l impatto sulla spesa sanitaria, con riduzione dei costi per ricovero per SC. Inoltre nei centri ad alto volume è esperienza comune che la procedura di impianto di MitraClip nelle forme funzionali sia relativamente più semplice ed efficace che nelle forme degenerative, sottolineando come le due patologie siano completamente diverse dal punto di vista anatomico, presentazione clinica, trattamento terapeutico e storia naturale. Nelle forme degenerative la funzione ventricolare sinistra è solitamente conservata, la valvola mitrale è ridondante, prolassante e/o mixomatosa, mentre nelle forme funzionali il cuore è dilatato, con ridotta contrattilità e la valvola mitrale ha una normale istopatologia. Inoltre dall analisi dei risultati riportati dalle diverse casistiche pubblicate, è emersa una tendenza in miglioramento della funzione ventricolare sinistra nei pazienti affetti da SC, e un significativo rimodellamento inverso del VS, come dimostrato dall incremento della FE, riduzione dei volumi telesistolico e telediastolico del VS, dell indice di sfericità e dei diametri intercommissurale e setto-laterale. Un altro aspetto molto interessante è la persistenza del beneficio clinico anche in quei pazienti che hanno un peggioramento dell IM rispetto all immediato postprocedura 32. La riduzione del rigurgito mitralico che segue l impianto della Mitra- Clip ridurrebbe lo stress di parete del VS, migliorando l efficienza e l emodinamica polmonare, con conseguente importante beneficio clinico, recupero della capacità funzionale e riduzione del tasso di riospedalizzazioni per SC nei pazienti con severa disfunzione sistolica del VS 36,37. CONCLUSIONI La correzione percutanea dell IM con MitraClip si sta rivelando una procedura sicura ed efficace anche nei pazienti emodinamicamente più compromessi. Vi sono degli evidenti vantaggi nella tecnica di impianto e nei risultati clinici osservati nella popolazione con IM funzionale, con severa riduzione della contrattilità ventricolare sinistra, quando la terapia medica massimale e la resincronizzazione cardiaca non hanno più effetti terapeutici. Per questi motivi si può ipotizzare che questa tecnica transcatetere possa entrare a far parte del bagaglio terapeutico del cardiologo nel trattamento dello SC. RIASSUNTO L insufficienza mitralica (IM) è la seconda valvulopatia più frequente che necessita di trattamento chirurgico nel mondo occidentale. Il 363

9 GP USSIA ET AL gold standard di trattamento, come indicato dalle attuali linee guida, è rappresentato dall intervento cardiochirurgico di riparazione o di sostituzione valvolare, ma il trattamento dell IM funzionale nei pazienti con severa disfunzione ventricolare sinistra rimane ancora controverso. Dati provenienti da recenti studi retrospettivi non randomizzati sulla chirurgia valvolare per IM funzionale hanno mostrato un favorevole rimodellamento inverso del ventricolo sinistro senza alcun incremento della sopravvivenza. Purtroppo nel mondo reale un numero rilevante di pazienti non viene attualmente sottoposto a trattamento chirurgico della valvulopatia a causa dello stimato alto rischio chirurgico, dovuto alla presenza di comorbilità. Sulla base di questi risultati la ricerca, in questi ultimi anni, ha focalizzato il proprio interesse nei confronti di un approccio transcatetere per il trattamento dell IM, nell ottica di ripristinare la funzione valvolare in modo minimamente invasivo. Attualmente sono disponibili diversi dispositivi, sia nella pratica clinica che in fase di sperimentazione, che tendono a riprodurre tecniche chirurgiche, quali la edge-to-edge, l anuloplastica, il rimodellamento ventricolare o la sostituzione valvolare. Questo articolo si focalizza prevalentemente sul trattamento percutaneo dell IM mediante impianto del sistema MitraClip (Abbott Vascular, Abbott Park, Illinois, USA), l unico dispositivo al momento disponibile per uso clinico. Questo approccio, che riproduce la tecnica chirurgica edge-to-edge descritta da Alfieri, si sta dimostrando sicura ed efficace nel ridurre l IM severa con significativo miglioramento della classe funzionale e riduzione del tasso di riospedalizzazioni per scompenso cardiaco nei pazienti con severa disfunzione sistolica del ventricolo sinistro. Parole chiave. Correzione percutanea dell insufficienza mitralica; Intervento edge-to-edge; Scompenso cardiaco; Sistema MitraClip. BIBLIOGRAFIA 1. Enriquez-Sarano M, Akins CW, Vahanian A. Mitral regurgitation. Lancet 2009; 373: Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. 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J Am Coll Cardiol 2008; 52: Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwam - menthal E, et al. Insights from three-dimensional echocardiography into the mechanism of functional mitral regurgitation: direct in vivo demonstration of altered leaflet tethering geometry. Circulation 1997;96: Carabello BA, Nakano K, Corin W, Biederman R, Spann JF Jr. Left ventricular function in experimental volume overload hypertrophy. Am J Physiol 1989;256(4 Pt 2): H974-H Kaul S, Spotnitz WD, Glasheen WP, Touchstone DA. Mechanism of ischemic mitral regurgitation: an experimental evaluation. Circulation 1991;84: Otsuji Y, Levine RA, Takeuchi M, Sakata R, Tei C. Mechanism of ischemic mitral regurgitation. J Cardiol 2008;51: Gaasch WH, Meyer TE. Left ventricular response to mitral regurgitation: implications for management. Circulation 2008; 118: Beeri RY, Yosefy C, Guerrero JL, et al. Mitral regurgitation augments post-myocardial infarction remodeling: failure of hypertrophic compensation. 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Percutaneous mitral re- 364

10 TRATTAMENTO PERCUTANEO DELL INSUFFICIENZA MITRALICA pair with the MitraClip system: safety and midterm durability in the initial EVEREST (Endovascular Valve Edge-to-Edge REpair Study) cohort. J Am Coll Cardiol 2009;54: Feldman T, Foster E, Glower DD, et al.; EVEREST II Investigators. Percutaneous repair or surgery for mitral regurgitation. N Engl J Med 2011;364: Questo studio, nel quale sono stati randomizzati 184 pazienti trattati con sistema MitraClip e 95 pazienti con chirurgia, ha mostrato una maggiore efficacia della chirurgia e maggiore sicurezza, intesa come incidenza di eventi avversi, nel gruppo di pazienti trattati con MitraClip. 28. Kar S, Foster E, Glower D, Feldman T; EVEREST Investigators. MitraClip therapy demonstrates continued clinical benefit and favorable left ventricular remodeling at two years in high risk surgical patients with significant mitral regurgitation: analysis of the EVEREST II High Risk Registry [abstract]. J Am Coll Cardiol 2011;57(Suppl):E Tamburino C, Ussia GP, Maisano F, et al. Percutaneous mitral valve repair with the MitraClip system: acute results from a real world setting. Eur Heart J 2010;31: Questo studio, effettuato su 31 pazienti con insufficienza mitralica severa trattata in due centri italiani con impianto di MitraClip, dimostra che la procedura è fattibile ed efficace, con buoni risultati a 30 giorni, in pazienti provenienti dal mondo reale, con un profilo di rischio maggiore rispetto a quelli arruolati nello studio EVEREST, maggiore presenza di insufficienza mitralica funzionale e ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro. 30. Franzen O, Baldus S, Rudolph V, et al. Acute outcomes of MitraClip therapy for mitral regurgitation in high-surgical-risk patients: emphasis on adverse valve morphology and severe left ventricular dysfunction. Eur Heart J 2010;31: Franzen O, van der Heyden J, Baldus S, et al. MitraClip therapy in patients with end-stage systolic heart failure. Eur J Heart Fail 2011;13: Studio multicentrico europeo che ha arruolato 50 pazienti con scompenso cardiaco in fase avanzata e severa disfunzione ventricolare sinistra, definita da una frazione di eiezione 25%. Gli autori hanno dimostrato una significativa riduzione dell insufficienza mitralica nella popolazione in esame, ma un notevole impatto sulla sopravvivenza da parte della classe funzionale NYHA avanzata. 32. Ussia GP, Cammalleri V, Sarkar K, et al. Quality of life following percutaneous mitral valve repair with the MitraClip System. Int J Cardiol 2012;155: Questo studio eseguito su 39 pazienti consecutivi dimostra un significativo miglioramento della qualità della vita a 6 mesi dal trattamento con MitraClip. All interno della popolazione in esame esiste una fetta di pazienti, che pur non avendo al follow-up una completa riduzione dell insufficienza mitralica, presentano un importante beneficio clinico e funzionale. 33. Maisano F, Franzen O, Baldus S, et al. MitraClip therapy demonstrates favourable mid-term outcomes in ACCESS-EUROPE heart failure patients with left ventricular ejection fraction: preliminary report from the 6-month ACCESS-EU analysis cohort [abstract]. EuroIntervention 2011;7(Suppl M): Auricchio A, Schillinger W, Meyer S, et al.; PERMIT-CARE Investigators. Correction of mitral regurgitation in nonresponders to cardiac resynchronization therapy by Mitra- Clip improves symptoms and promotes reverse remodeling. J Am Coll Cardiol 2011; 58: Siegel RJ, Biner S, Rafique AM, et al.; EVEREST Investigators. The acute hemodynamic effects of MitraClip therapy. J Am Coll Cardiol 2011;57: Hussaini A, Kar S. Percutaneous mitral valve repair: potential in heart failure management. Curr Heart Fail Rep 2010;7: Gaasch WH, Meyer TE. Left ventricular response to mitral regurgitation: implications for management. Circulation 2008;118: