Studio nazionale multicentrico di fase III, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli

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1 SINOSSI DELLO STUDIO DYDA 2 TRIAL Effects of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor linagliptin on left ventricular myocardial DYsfunction in patients with type 2 DiAbetes mellitus and concentric left ventricular geometry Effetti dell inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) linagliptin sulla disfunzione miocardica ventricolare sinistra nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e geometria ventricolare sinistra concentrica Studio nazionale multicentrico di fase III, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli Promotore Fondazione Associazione Medici Diabetologi (AMD), Viale delle Milizie Roma Fondazione per il Tuo Cuore/Heart Care Foundation Onlus, Via A. La Marmora, Firenze Centri partecipanti Razionale Circa 15 Centri in cui afferiscono pazienti diabetici che hanno in essere un'attiva collaborazione con laboratori di ecocardiografia di riferimento. I recettori per il peptide-1 glucagone-simile (glucagon-like peptide-1, GLP-1) sono stati identificati nel miocardio e nell endotelio ed è stata avanzata l ipotesi che essi espletino effetti protettivi anti-apoptotici. Dati sperimentali suggeriscono che il GLP-1, oltre a esercitare le classiche azioni glucoregolatorie, abbia effetti diretti sul sistema cardiovascolare (cardiovascular, CV). Questi effetti diretti hanno caratteristiche di cardioprotezione e vasodilatazione. Alcuni studi clinici preliminari sull uomo sembrano supportare un miglioramento della funzione meccanica a seguito della somministrazione di GLP-1 ai pazienti con ventricolo sinistro disfunzionante. Gli agonisti dei recettori per GLP-1 come exenatide hanno dimostrato di ridurre il danno necrotico a carico del miocardio post-ischemico riperfuso. A tutt oggi, le informazioni disponibili sull effetto degli inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4) sono scarse, per contro l aumento inaspettato e non chiaramente spiegato delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca (heart failure, HF) nei pazienti trattati con l inibitore della DDP-4 saxagliptin, recentemente riferito nell ambito dello studio SAVOR TIMI, rende necessarie approfondite valutazioni in questo campo. Negli esperimenti sugli animali (ratto), è stata dimostrata una funzione cardioprotettiva di linagliptin nel setting dell infarto miocardico acuto e della cardiomiopatia uremica. Sulla scorta di queste osservazioni, si propone la valutazione dell aggiunta di linagliptin sulla funzione ventricolare sinistra (left ventricular, LV) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DMT2) adeguatamente controllato con la terapia abituale, nell ambito di uno studio randomizzato, controllato con placebo, su soggetti con geometria LV di tipo concentrico, definita da una preventiva valutazione ecocardiografica di base. Scopo dello studio è quello di raccogliere informazioni sull efficacia e sulla sicurezza di linagliptin somministrato come terapia aggiuntiva ai pazienti affetti da DMT2 con disfunzione sistolica LV asintomatica. Obiettivi Obiettivo primario Valutare l effetto di linagliptin 5 mg/die rispetto al placebo sulla funzione sistolica LV (valutata come percentuale dell accorciamento delle fibre circonferenziali miocardiche presenti a livello centroparietale [midwall shortening, MFS]) in pazienti affetti da DMT2 con geometria LV concentrica e disfunzione sistolica LV asintomatica (valori patologici di MFS documentati alla valutazione basale). Saranno analizzate le variazioni tra i valori misurati alla valutazione basale e quella a 48 settimane. Pagina 1 di 5

2 Principali obiettivi secondari 1. Valutazione delle variazioni nella funzione diastolica LV. Il picco dell onda E del flusso transmitralico (Doppler pulsato) e la velocità dell anello mitralico nella prima fase della diastole al Doppler Tessutale (E ) saranno utilizzati insieme ad altri parametri (rapporto E/A del flusso transmitralico, tempo di decelerazione di E, volume atriale sinistro, pressione arteriosa sistolica polmonare) allo scopo di classificare la funzione diastolica LV in 4 gradi: normale, disfunzione lieve, disfunzione moderata e disfunzione grave. Saranno analizzate le variazioni tra la valutazione basale e quella a 48 settimane. 2. Valutazione delle variazioni della funzione sistolica longitudinale LV (misurata mediante Doppler tessutale) (velocità sistolica di picco dell onda S dell anello mitralico). Saranno analizzate le variazioni tra la valutazione basale e quella a 48 settimane. Incidenza dei pazienti che mostrano un miglioramento in S superiore al 25% rispetto al basale (confronto tra il gruppo trattato e il gruppo non trattato) Disegno dello studio Nazionale multicentrico di fase III, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli. I pazienti saranno randomizzati mediante procedura centralizzata in un rapporto 1:1 a ricevere linagliptin 5 mg o placebo in aggiunta al trattamento standard. Durante il periodo di trattamento in doppio cieco dello studio, il controllo della glicemia sarà lasciato alla discrezione dello sperimentatore secondo le Linee Guida per la pratica clinica. Pertanto, sarà permesso allo sperimentatore attuare le misure ritenute appropriate, ossia: Aggiustare il trattamento antidiabetico di fondo. Prescrivere un farmaco antidiabetico aggiuntivo in conformità con le sue indicazioni terapeutiche approvate (a esclusione di un altro inibitore della DPP-4 o di un agonista recettoriale di GLP-1 a meno che non ci sia una specifica indicazione clinica). Per aumentare la possibilità di identificare pazienti con geometria LV di tipo concentrico e MFS patologico, i Ricercatori considereranno per lo screening i pazienti affetti da DMT2 con storia di ipertrofia LV (documentata da un ECG effettuato entro un anno dallo screening) e/o storia di geometria LV di tipo concentrico (diagnosticata in un ecocardiogramma effettuato entro un anno dallo screening). A tali pazienti, valutati anche gli altri criteri di inclusione/esclusione previsti dal protocollo, verrà proposto lo studio e richiesto di firmare il consenso informato. Quindi verrà effettuato al paziente un esame ecocardiografico completo ed un ECG per verificare se il paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione richiesti dallo studio. Il protocollo prevede i seguenti punti di valutazione del paziente (vedi dettaglio in Tabella 1): V1 (Settimana -1): valutazione criteri inclusione/esclusione, ecocardiogramma, ECG V2 (Giorno 0): randomizzazione, inizio trattamento sperimentale, prelievo sangue V3 (2 Settimane): visita clinica V4 (12 Settimane): visita clinica, prelievo sangue V5 (24 Settimane): visita clinica V6 (48 Settimane, finale): visita clinica, ecocardiogramma, ECG, prelievo sangue, fine trattamento sperimentale V7 (52 settimane): solo per i pazienti ancora in trattamento alla visita finale. Questa valutazione verrà effettuata 30 giorni dopo la sospensione del farmaco sperimentale e potrà essere effettuata telefonicamente per valutare la safety. Pagina 2 di 5

3 Popolazione in studio Farmaco sperimentale Criteri di inclusione: Uomini e donne di età 40 anni allo screening Positività anamnestica per DMT2 diagnosticato almeno 6 mesi prima della visita di screening HbA 1c 8.0% ( 64 mmol/mol) allo screening Ritmo sinusale all ECG di screening Assenza di segni e sintomi clinici di malattia cardiaca e nessuna evidenza di coronaropatia in base alla valutazione clinica, elettrocardiografica ed ecocardiografica di screening Evidenza all ecocardiogramma di screening di geometria ventricolare sinistra di tipo concentrico, definita come spessore relativo di parete Lo spessore relativo di parete (RWT) è calcolato come rapporto tra il doppio dello spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro in telediastole e il diametro telediastolico del ventricolo sinistro Evidenza all ecocardiogramma di screening di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro definita come accorciamento centroparietale (midwall shortening, MFS) 15% Firma del consenso informato Criteri di esclusione: Indicazione al trattamento con incretine Diabete non controllato: HbA 1c >8% (>64 mmol/mol) o glicemia a digiuno > 300 mg/dl allo screening Utilizzo di glitazoni negli ultimi 3 mesi Fibrillazione atriale permanente Ipertensione non controllata (definita come PAS>160 e/o PAD>90) Variazione di dosaggio o della terapia antipertensiva, ipolipemizzante o antidiabetica nelle 4 settimane precedenti lo screening Disfunzione renale cronica severa (definita come egfr< 30 ml/min/1.73 m 2 ) Sindrome delle apnee notturne (non trattata con CPAP) attuale o pregressa Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante Pregressa o attuale documentazione di malattia neoplastica maligna Gravidanza o allattamento Documentato abuso di alcool e/o droghe Previsione di scarsa compliance alle procedure dello studio Partecipazione a studi clinici con prodotti sperimentali Farmaco sperimentale: Linagliptin (inibitore della DPP-4) 5 mg, una volta al giorno Farmaco di controllo: Linagliptin placebo, una volta al giorno Via di somministrazione Orale End point End point primario di efficacia: Variazione statisticamente significativa (equivalente ad un incremento del 10%) dalla valutazione basale a 48 settimane della funzione sistolica LV misurata mediante analisi del MFS (lettura centralizzata). End point secondari di efficacia: - Variazioni dal basale a 48 settimane della funzione diastolica LV (lettura centralizzata) classificata nei due momenti di valutazione in 4 gradi: normale, disfunzione lieve, disfunzione moderata e disfunzione grave. L efficacia del trattamento sarà valutata sia in termini di riduzione significativa del parametro E/E espresso come variabile continua sia come miglioramento dell entità della disfunzione analizzata per gradi, come sopra descritto. - Variazioni dal basale a 48 settimane della funzione sistolica longitudinale Pagina 3 di 5

4 LV (lettura centralizzata) misurata mediante Doppler tessutale (velocità sistolica di picco dell onda S dell anello mitralico); incidenza dei pazienti che mostrano un miglioramento di S > 25% rispetto al basale. Endpoint predefiniti di sicurezza e tollerabilità: - Ipoglicemia sintomatica o grave. - Dolore severo all epigastro che si irradia alla schiena, nausea e vomito, perdita di appetito, aumento della frequenza cardiaca (sintomi possibilmente correlati alla presenza di pancreatite). - Febbre, mal di gola, "naso che cola" e cefalea con un grave rash cutaneo accompagnato da sensazione di calore, desquamazione e arrossamento. - Markers bioumorali: hs-crp, NT-proBNP, UACR, HbA 1c - End-point clinico composito di: morte cardiovascolare, infarto non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ospedalizzazione per procedura di rivascolarizzazione coronarica, pancreatite acuta, neoplasia maligna. Tali eventi saranno aggiudicati da un apposito Comitato. Exploratory assessment: La funzione sistolica LV asintomatica potrà essere valutata anche attraverso un analisi effettuata attraverso lo Speckle-Tracking Echocardiography che consente la misurazione della contrattilità sia delle fibre circonferenziali centroparietali che longitudinali. Anche con questa metodica, che è meno sensibile alle variazioni di carico e stress LV, saranno analizzate le variazioni tra i valori misurati alla valutazione basale e quella a 48 settimane. Numero di pazienti 186 pazienti (randomizzazione rapporto 1:1) Lo studio è stato disegnato allo scopo di valutare se, nei pazienti affetti da DMT2 con geometria LV concentrica e disfunzione sistolica LV, il trattamento con un inibitore della DDP-4 determina un miglioramento della funzione sistolica LV misurata mediante analisi del MFS. Al fine di rilevare un miglioramento del MFS del 10%, la dimensione campionaria stimata è di 93 pazienti per ogni gruppo di trattamento (potenza del 95%, α=0.01) assumendo un MFS medio pari a 13.6%, una deviazione standard del 2.0% ed una percentuale di drop out del 15%. Questa ipotesi si basa sull analisi dei dati del Registro DYDA. Durata dello studio Durata prevista della fase di arruolamento: circa 12 mesi La massima durata dello studio per ciascun paziente sarà di 52 settimane. Pagina 4 di 5

5 Tabella 1: Visita n * Tempo - 1 sett. 0 2 sett. 12 sett. 24 sett. 48 sett. 52 sett.* (sett.=settimane) Rand. (visita finale) Consenso informato Criteri di inclusione/esclusione Creatininemia HbA1c Randomizzazione Esami di laboratorio Campioni ematici per le analisi centralizzate ECG a12 derivazioni Ecocardiogramma Anamnesi medica Esame obiettivo Terapie concomitanti Intervista telefonica Misure cliniche di outcome Eventi avversi seri Distribuzione del farmaco Contabilità del farmaco * solo per i pazienti ancora in trattamento alla visita finale (visita 6) Pagina 5 di 5