Evidence Based Practice

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1 Evidence Based Practice Gabriele Manzi Azienda U.S.L. di Bologna

2 The Evolution of Health Care DOING THINGS CHEAPER DOING THINGS BETTER DOING THINGS RIGHT DOING THE RIGHT THINGS DOING THE RIGHT THINGS RIGHT Efficiency Effectiveness Quality Improvement 1970s 1980s 1990s 21st Century

3 Evidence Based Medicine L EBM costituisce un approccio alla pratica clinica dove le decisioni cliniche risultano dall'integrazione tra l'esperienza del medico e l'utilizzo conscenzioso, esplitico e giudizioso delle migliori evidenze scientifiche disponibili, mediate dalle preferenze del paziente. David Sackett

4 Evidence Based Medicine What it is and what it isn t Research evidence Patient preferences Clinical expertise Sackett et al, BMJ 1996

5 Evidence Based Medicine What it is and what it isn t Patients preferences and actions Research evidence Clinical expertise Clinical state and circumstances Health Care Resurces Modificato da Haynes RB et al, BMJ 2002

6 E.B. Pharmacy E.B. Midwifery EBM EBN EBPH Evidence Based Practice Evidence Based Health Care Clinical Governance

7 ANATOMIA DELL INFORMAZIONE BIOMEDICA RICERCA PRIMARIA Studi Osservazionali Studi Sperimentali RICERCA SECONDARIA Revisioni Sistematiche Linee Guida Analisi economiche Analisi decisionali FONTI TERZIARIE Revisioni tradizionali Trattati Editoriali Parere degli esperti Distorsione dei risultati

8 I principi dell evidence evidence based practice

9 PREREQUISITI Componente essenziale: attitudine ad avvertire il bisogno di informazione Componente tecnica: abilità pratiche per effettuare le ricerche e valutare criticamente Giudizio clinico: pesare, valutare e integrare le evidenze nel processo decisionale. Cartabellotta A. Rec Prog Med 2002

10 Come prendiamo le decisioni nella pratica professionale? Scegliere tra due interventi assistenziali (quale medicazione posizionare), Decidere la tipologia di paziente su cui intraprendere un intervento (su quali pazienti applico le strategie di prevenzione delle lesioni da decubito), La tempistica delle prestazioni (ogni quanto realizzare la medicazione di un CVC) Cosa e come comunicare con i pazienti e le loro famiglie (comunicare il rischio di caduta), Come organizzare l assistenza (modalità di consegna)

11 Come prendiamo le decisioni nella pratica professionale? Insegnamento scolastico Tradizioni/abitudini di reparto Esperienza Autoreferenzialità Prescrizioni di Libri, riviste,

12 Le conseguenze di ciò Difformità della pratica Erogazione di prestazioni non ottimali Scarsa crescita professionale Esposizione dei pazienti a rischi non necessari Determinazione di costi non giustificati

13 Un esempio: da Le basi scientifiche dell assistenza infermieristica di Paola di Giulio Prostatecmia radicale Due giorni prima Giorno prima Clinica Urologica Dieta senza scorie * 3 per 2 cp Humatin * 2 buste Selg (e/o Isocolan) Dieta * Pranzo senza scorie Cena liquida; 3 per 2 cp Humatin Clisma con Neomicina 1% Tricotomia ampia (dai capezzoli fino a metà coscia) Doccia con betadine Digiuno dalla mezzanotte Purgante Divisione Urologia Tricotomia xifopubica e scrotale Digiuno dalla mezzanotte Calze antiembolo - Giorno dell intervento Digiuno totale Clisma ore 6.00 con neomicina 1% Doccia con Betadine Antibiotico profilassi Doccia con betadine

14 una considerazione Meno del 20 % di ciò che i medici fanno ogni giorno possiede almeno uno studio clinico ben disegnato a sostegno della sua utilità. Cochrane A.L. Effectiveness and Efficiency. Random reflection on Health. Service Nuffield Provincial hospital trust, London, E quello che fanno gli infermieri?

15 Le origini dell evidence evidence based practice

16 Archibald L. Cochrane ( )

17 Evidence-based Medicine: la storia 1972 Archibald L. Cochrane, un epidemiologo inglese, sosteneva che i risultati della ricerca avevano un impatto molto limitato sulla pratica clinica. E causa di grande preoccupazione constatare come la professione medica non abbia saputo organizzare un sistema in grado di rendere disponibili, e costantemente aggiornate, delle revisioni critiche sugli effetti dell'assistenza sanitaria". In altre parole Cochrane, suggeriva di rendere disponibili a tutti i pazienti solo gli interventi sanitari di documentata efficacia.

18 Evidence-based Medicine: la storia 1986 L'attenzione di Sackett e coll. si sposta progressivamente da come leggere la letteratura biomedica a come utilizzare la letteratura biomedica per risolvere i problemi clinici. David Sackett

19 Evidence Based Nursing

20 Evidence = Evidenza? In Italiano È evidenza qualsiasi cosa che sia palese e chiara, per la quale non è necessaria qualsiasi ulteriore dimostrazione. In Inglese È evidenza qualsiasi cosa che ha provato la propria validità mediante il metodo scientifico. È evidenza ciò che è stato dimostrato. Evidenza = Prova di efficacia?

21 Evidence-Based Nursing (EBN) Processo per mezzo del quale le infermiere e gli infermieri assumono le decisioni cliniche utilizzando le migliori ricerche disponibili, la loro esperienza clinica e le preferenze del paziente, in un contesto di risorse disponibili. Di Censo A, Cullum N, Ciliska D. Implementing evidence based nursing: some misconceptions Evidence Based Nursing 1998; 1:38-40

22 Evidence-Based Nursing (EBN) Opinion Based Nursing O.B.N. Evidence Based Nursing E.B.N.

23 Perché la ricerca A t t i v i t à c l i n i c a Individuare gli ambiti dove c è variabilità Dove c è variabilità, c è incertezza Incertezza = area dove è necessario fare chiarezza Per fare chiarezza bisogna attivare la ricerca La ricerca è il motore che produce conoscenza quale riferimento per guidare la pratica professionale Paolo Chiari - Centro Studi EBN S.Orsola-Malpighi - Bologna

24 Quando la ricerca e quando l EBN Quando abbiamo un dubbio ricorrere all EBN, prima di pensare alla conduzione di uno studio, è senz altro una precauzione che può farci risparmiare molto tempo ed energie a patto che non siamo nell area grigia.

25 Il processo dell EBN Avere chiaro rispetto ad un problema assistenziale cosa voglio cercare, perché, e quali risultati devo andare a misurare (aree di incertezza) Porre le proprie domande alle banche dati, ricercando quelle che sono le conoscenze scientifiche disponibili Valutare criticamente i risultati Applicazione delle conoscenze acquisite al problema originario

26 EBN Strumento & Processo Selezionare un aspetto del proprio lavoro da mettere in discussione (bisogno di informazione) Trasformare il bisogno di informazione in quesiti clinici ben definiti Ricercare con la massima efficienza, attraverso le fonti bibliografiche ed elettroniche le migliori evidenze disponibili Valutare criticamente le evidenze trovate, la loro validità ed applicabilità Diffondere ed integrare le evidenze trovate Miglioramento continuo della pratica professionale

27 I limiti dell Evidence Based Practice

28 I limiti della EBM Esistenza di zone grigie : Zone in cui vi è incertezza sull efficacia. EBM si basa sulle migliori evidenze disponibili, non sulle migliori evidenze possibili.

29 Le aree grigie : lo spazio dell opinion based RICERCA Interventi efficaci Area grigia Interventi inefficaci PRATICA CLINICA EBP Copyright

30 I limiti dell EBP nella realtà italiana Necessità di acquisire nuove competenze Mancanza di tempo Scarsa attitudine a mettere in discussione le proprie conoscenze e a generare quesiti clinicoassistenziali. Barriere linguistiche Limitata diffusione/accesso agli strumenti informatici (computer, internet) Scarsa familiarità informatica Resistenza al cambiamento Scarsa disponibilità di riviste

31 Le caratteristiche della letteratura biomedica

32 The Ascent of Evidence (and the exhaustion of man) Copyright Clarke M.J. BMJ 1998

33 Le caratteristiche dell informazione biomedica Crescita esponenziale: circa di articoli pubblicati ogni anno in oltre riviste sino a citazioni aggiunte annualmente au MEDLINE

34 Le caratteristiche dell informazione biomedica Obsolescenza: Progresso scientifico e tecnologico. Ritardo nella disseminazione ed utilizzazione delle conoscenze. Frammentazione: Articoli che trattano lo stesso argomento sono pubblicati in riviste ed annate diverse. Basso rapporto segnale/rumore: La maggior parte della produzione scientifica è irrilevante per la pratica clinica.

35 WARNING!!! Trials are conducted and published without a systematic review of existing evidence, meaning that trials are conducted unnecessarily or don't address the most important questions Results are selectively published with positive results emphasised or published more than once, and negative results are ignored Trials favourable to sponsors are published in major journals, and unfavourable trials are not published at all or are published in minor journals Smith R, Roberts I. Patient Safety Requires a New Way to Publish Clinical Trials. PLoS Clinical Trials (2006)1(1)

36 WARNING!!! Una ricerca effettuata su ricercatori e borsisti ha dimostrato che: 0,3% ha inventato o falsificato dati 6% non ha pubblicato dati che erano in contrasto con le sue ricerche precedenti 15,5% ha cambiato il disegno della ricerca per accontentare lo sponsor 4,7% ha pubblicato più volte gli stessi risultati 15,3% non ha utilizzato tutti i risultati ottenuti Nature 2005; 435: 718-9

37 EBN Fasi del processo: Conversione del bisogno di informazione in quesiti clinici ben definiti. Ricerca con la massima efficienza delle migliori evidenze disponibili. Valutazione della loro validità ed applicabilità clinica. Integrazione delle evidenze nella pratica clinica. Rivalutazione continua della propria performance professionale.

38 Approcci di ricerca Cercare attivamente nelle banche dati rispetto ad un quesito formulato (SEARCHING). Consultare periodicamente alcune riviste per individuare novità sui temi di abituale interesse (SCANNING).

39 Gestione dell informazione SCANNING sorveglianza cerco ciò che mi serve SEARCHING

40 SCANNING Seleziono alcune riviste e le leggo in modo regolare che cosa trovo? abstract full text problemi time consuming aspecificità

41 SEARCHING Risorse primarie B.D. generali: Medline, Embase, B.D. specialistiche: Cinhal, Pedro, Joanna Briggs, Risorse secondarie:informazioni predigerite B.D. revisione sistematiche: Cochrane library, Joanna Briggs, B.D. linee guida: New Zeland guideline group, Sign, National Guideline Clearinghouse,

42 IL QUESITO ovvero Come definire un quesito clinico che ci permetta di ricercare la risposta nella letteratura

43 Focalizzando la domanda si: chiarisce l obiettivo della ricerca facilita l utilizzo di regole appropriate nella scelta dei titoli e dei riassunti degli articoli che sono stati individuati

44 FORMULARE DOMANDE PERTINENTI ALLE QUALI SIA POSSIBILE RISPONDERE

45 I quesiti clinico-assistenziali appartengono a due categorie principali Background Foreground Conoscenza, esperienza Modificato da: Guyatt GH, et al. AMA Press, 2001

46 Perché ci interessa questa distinzione? Per orientare diversamente la ricerca Background questions Sono i quesiti di base che vengono formulati nelle situazioni in cui l'argomento è poco, o per nulla, conosciuto. E' un "bisogno di informazione" caratteristico del giovane professionista. Il professionista esperto, peraltro, formula quesiti di base quando la malattia/condizione/tecnologia è: estranea al proprio settore professionale/specialistico di recente introduzione (tecnologia) o descrizione (malattia) rara Verso linee guida

47 Perché ci interessa questa distinzione? Per orientare diversamente la ricerca Foreground questions Sono quesiti specifici, generalmente formulati dal professionista esperto. Verso la letteratura secondaria: Revisioni sistematiche Verso la letteratura primaria: Medline, Cinahl, Embase

48 Quando nasce un quesito di foreground? Categoria Eziologia/Rischio Diagnosi Quesito ed esempio Qual'è la responsabilità eziologica del fattore di rischio X nell'insorgenza della malattia Y? L'utilizzo del telefono cellulare aumenta il rischio di neoplasia cerebrale? Qual'è l accuratezza del test diagnostico X (rispetto al gold-standard Y) nella diagnosi della malattia Z? Qual'è l'accuratezza diagnostica della risonanza magnetica nucleare nei pazienti con sospetta lesione del menisco? Qual'è la storia naturale della malattia X e la potenza dei fattori prognostici? Prognosi In un paziente con neurite ottica, quali sotto i fattori prognostici (favorevoli e sfavorevoli) che condizionano l'evoluzione in sclerosi multipla? Qual'è l'efficacia del trattamento X (preventivo, terapeutico o riabilitativo), rispetto al trattamento Y, nella malattia Z? Trattamento In un paziente con osteoartrosi in trattamento cronico con FANS (malattia/condizione), l'omeprazolo (intervento), rispetto al misoprostolo (confronto) è in grado di prevenire l'ulcera da FANS sintomatica e le sue complicanze (evento)? Copyright

49 Quesito di foreground formulare il quesito in modo preciso ed articolato (es PICOM) P I C O M patient intervention comparison outcome metodology

50 Esempio di ricerca Punto di partenza: quesito in forma narrativa : Il saccarosio può essere impiegato come analgesico per i neonati che devono essere sottoposti a procedure dolorose (es.: puntura del calcagno )?

51 Trasformazione con PICOM Patient: neonati da sottoporre a procedure dolorose. Intervention: analgesia con saccarosio. Comparison: altri trattamenti non farmacologici ( pacifiers, ecc.). Outcome: ridotta percezione del dolore da parte del neonato. Metodology: Randomized Controlled Trial

52 PER OGNI DOMANDA UN DISEGNO EZIOLOGIA QUESITO DISEGNO DELLO STUDIO COORTE CASO CONTROLLO REVISIONI SISTEMATICHE PROGNOSI STUDI LONGITUDINALI DI COORTE (SENZA COORTE CONCORRENTE) DIAGNOSI STUDI TRASVERSALI DI CONFRONTO INDIPENDENTE E CIECO CON IL GOLD STANDARD DIAGNOSTICO REVISIONI SISTEMATICHE TRATTAMENTO RCT REVISIONI SISTEMATICHE

53 Quesito di foreground Paziente o problema Chiedersi: come descriverei un gruppo di pazienti simili al mio? Bilanciare la precisione con la brevità

54 Quesito di foreground Intervento o esposizione (una causa, un fattore prognostico, un trattamento) Chiedersi Quale intervento principale/fattore di rischio sto prendendo in considerazione? Essere specifici

55 Quesito di foreground Intervento di controllo (se necessario e/o possibile) Chiedersi Qual è la principale alternativa da comparare all intervento prescelto? Essere specifici

56 Quesito di foreground Outcome Chiedersi Che cosa spero di ottenere? o Che cosa questo intervento può realmente produrre? Essere specifici

57 Quesito di foreground Metodology Chiedersi Quale disegno di studio costituisce il gold standard per il mio quesito?

58 Perché è importante chiarire bene il quesito? Per due motivi fondamentali: dal quesito vengono estratte le parole chiave che useremo nella ricerca. dalla chiara espressione del quesito possiamo definire i criteri di inclusione o di esclusione, tra i quali capire quale tipo di studio dobbiamo cercare.

59 Esercitazione del quesito: diagnosi Lavori come infermiere all interno di un ambulatorio di assistenza di base. Usi abitualmente diversi strumenti validati per la diagnosi di depressione. Una collega ti parla di uno strumento analogo, ma composto da due sole domande, che secondo lei è efficace per la individuazione della depressione maggiore ed il cui uso, essendo così semplice, permetterebbe di risparmiare molto tempo. Decidi quindi di compiere una ricerca su diversi strumenti per la diagnosi di depressione e sulle loro proprietà.

60 Esercitazione del quesito Popolazione Intervento Comparazione Outcome In pazienti con sospetta depressione L uso di uno strumento a due domande Rispetto ad altri strumenti validati Che livello di accuratezza permette?

61 Esercitazione del quesito: prognosi Stai assistendo una paziente di 28 anni che è appena stata sottoposta a dilatazione e curettage dopo aborto spontaneo. Era di 10 settimane ed era alla sua prima gravidanza. In un incontro di team, uno dei tuoi colleghi ricorda vagamente di aver letto un articolo inerente la depressione dopo l aborto. Decidi di compiere una ricerca per verificare se nella tua paziente sono riscontrabili i fattori prognostici di severa e prolungata depressione.

62 Esercitazione del quesito: prognosi Popolazione Intervento Comparazione Outcome In una paziente sana che ha recentemente subito un aborto L individuazione di quali fattori prognostici Consente di individuare uno stato depressivo non fisiologico

63 Esercitazione del quesito: terapia Lavori come infermiere scolastico e visiti quotidianamente molti bambini delle scuole elementari e medie (di età compresa tra i 5 ed i 13 anni). È inverno, per cui sono molto diffusi influenza e raffreddore. Una delle insegnanti ti ferma nell atrio della scuola e ti chiede un consiglio per la sua bambina di 10 anni che è raffreddata. L insegnante ha sentito dire che lo zinco in compresse può aiutare ad alleviare i sintomi del raffreddore: ti chiede se è realmente efficace e se è opportuno darlo ai bambini.

64 Esercitazione del quesito: terapia Nei bambini con raffreddore Popolazione Intervento Comparazione L assunzione di compresse di zinco? Outcome Sono efficaci e sicure per alleviare i sintomi del raffreddore?

65 Esercitazione del quesito: eziologia Sei un infermiere territoriale. Una tua paziente è una donna di 29 anni che ha assunto contraccettivi orali negli ultimi 6 anni. Ti telefona per chiederti un consiglio: è molto in ansia dopo avere letto che l assunzione degli estroprogestinici aumenta il rischio di malattie cardiovascolari. Lei non ha mai fumato, è in buona salute e non ci sono casi di malattie cardiache nella sua famiglia. Chiede di vederti per discutere se è il caso di sospendere l assunzione della pillola e passare all uso di un altro metodo anticoncezionale. Nel prepararti all incontro decidi di eseguire una ricerca.

66 Esercitazione del quesito: eziologia Popolazione Intervento Comparazione Nelle donne in età fertile L assunzione di contraccettivi orali a base di estroprogesti nici Rispetto ad altri metodi contraccett ivi non estroproge stinici Outcome Aumenta il rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari?

67 THE END

68 Evidence Based Practice Gabriele Manzi Azienda U.S.L. di Bologna

69 Architettura della ricerca clinica Studi Epidemiologici

70 ANATOMIA DELL INFORMAZIONE BIOMEDICA RICERCA PRIMARIA Studi Osservazionali Studi Sperimentali RICERCA SECONDARIA Revisioni Sistematiche Linee Guida Analisi economiche Analisi decisionali FONTI TERZIARIE Revisioni tradizionali Trattati Editoriali Parere degli esperti Distorsione dei risultati

71 The 6S hierarchy of pre-appraised evidence Computerized decision support systems Evidence based clinical practice guideline / textbooks Evidence based abstraction jourmal Systematic reviews Evidence based abstraction jourmal Original jourmal articles DiCenso A, Bayley L, Haynes RB. Evid. Based Nurs. 2009;12;99-101

72 Ricerca sanitaria Systematic Review Evidence Randomized Controlled Studies Cohort Studies Case Control Studies Case Series Case Reports Mega Trial Ideas, Editorials, Opinions Non evidence Animal research In vitro ( test( tube ) ) research

73 Architettura della ricerca clinica Studi osservazionali descrittivi case report case series

74 Architettura della ricerca clinica Studi osservazionali Analitici Studi caso controllo Studi di coorte Con coorte parallela»prospettici Senza coorte parallela»prospettici retrospettivi Studi trasversali/cross sectional

75 Quali sono? QUESITO EZIOLOGIA PROGNOSI DIAGNOSI TRATTAMENTO DISEGNO DELLO STUDIO COORTE CASO CONTROLLO REVISIONI SISTEMATICHE STUDI LONGITUDINALI DI COORTE (SENZA COORTE CONCORRENTE) STUDI TRASVERSALI DI CONFRONTO INDIPENDENTE E CIECO CON IL GOLD STANDARD DIAGNOSTICO REVISIONI SISTEMATICHE RCT REVISIONI SISTEMATICHE Per ogni domanda un disegno

76 Studi che verificano l eziologia Es: vogliamo verificare se avere un indice di massa corporea basso (BMI) (esposizione) è un fattore di rischio per le lesioni da decubito (esito).

77 Come posso rispondere a questa domanda? Attraverso tre disegni di studio: studi trasvesrale/cross sectional studi caso controllo studi di coorte

78 Studio Cross Sectional Studio che raccoglie informazioni relative all esposizione ai fattori di rischio ed ai loro esiti (positivi o negativi) NELLO STESSO MOMENTO e sullo stesso paziente.

79 Studio Cross Sectional Sono studi che rilevando i dati in un preciso momento realizzano la fotografia del fenomeno. Attraverso questi studi si rileva la PREVALENZA di una patologia, ossia l insieme di tutti i casi esistenti in un determinato momento, in una determinata popolazione.

80 Studio Caso-Controllo Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza, o meno, dell esito (endpoint) raccolgono informazioni relative all esposizione ai fattori di rischio. Oggi Fattori di rischio End point sì End point no

81 Studio di Coorte Sono studi prospettici che partendo dall esposizione ai fattori di rischio o meno, verificano se insorge l esito. Oggi Fattori di rischio sì Fattori di rischio no End point

82 Studi osservazionali analitici esposti outcome + CASI ESPOSTI non esposti esposti Soggetti dello studio outcome - outcome + CONTROLLI NON ESPOSTI non esposti outcome - direzione dell osservazione CASO-CONTROLLO COORTE PROSPETTICA

83 Cosa ci serve sapere per leggere gli studi osservazionali? Dove può essere l errore/imbroglio?

84 Individuare i bias In uno studio il termine bias si riferisce a qualsiasi errore sistematico che porti ad una stima errata dell associazione tra l esposizione e l esito. In uno studio osservazionale i puù frequenti bias che possiamo incontrare sono: Information bias Recall bias (studi caso controllo) Selection bias Fattori di confondimento

85 Information bias Information bias/misclassification si realizza tutte le volte in cui il paziente è posto nel gruppo sbagliato a causa della errata rilevazione del parametro considerato (es. misurazione errata di peso ed altezza e collocazione erronea nel gruppo sbagliato).

86 Information bias Esso si riduce in due modi: Utilizzando misure di rilevazione oggettive. Facendo in modo che chi effettua la rilevazione dell esposizione non sia a conoscenza dell esito (studio caso controllo) e che chi rileva l esito non sia a conoscenza della condizione di esposizione all agente indagato (studio di coorte).

87 Recall bias E proprio degli studi caso controllo e si verifica a causa dell errato ricordo dei soggetti coinvolti nello studio.

88 Esempio : confronto tra quanto riferito dai pazienti e quanto rilevato dalla documentazione clinica. Coloro che non hanno sviluppato ldp hanno un ricordo meno accurato e più positivo rispetto la durata della propria degenza (in realtà 13 anziché 10 hanno avuto degenze >10 gg).

89 Esempio: confronto tra quanto riferito dai pazienti e quanto rilevato dalla documentazione clinica. Questo tipo di bias modifica in modo consistente i risultati della associazione, spostandola dall ipotesi nulla!

90 Selection bias I soggetti selezionati devono essere identici ad eccezione dell esposizione all agente eziologico. Quando questo non si realizza siamo in presenza del SELECTION BIAS. In uno studio caso controllo, in cui si parte da due gruppi con e senza l esito, cosa accadrebbe se si fossero scelte solo persone non esposte al reale agente eziologico? In uno studio di coorte, l allocazione alla condizione di esposizione si riferisce allo sviluppo dell esito (o nei due gruppi ci sono altre differenze non considerate)?

91 Follow up Negli studi di coorte i soggetti inclusi nei gruppi devono essere seguiti per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Cosa accadrebbe se il follow up fosse troppo breve, o in esso fossero persi molti soggetti? Una perdita nel follow up superiore al 20% compromette i risultati dello studio.

92 Se nel compimento di uno studio è stato effettuato un bias i suoi risultati possono essere definitivamente compromessi. Gli studi di coorte da questo punto di vista sono più sicuri per qul che riguarda l information bias o il recall bias, ma non sempre sono realizzabili (condizioni rare o a lentissimo decorso).

93 Errors in epidemiological studies Error Random error (chance) Systematic error (bias) Study size Rothman, 2002

94 Fattori di confondimento Esiste una relazione tra l assunzione di caffè e l insorgenza del tumore del polmone?

95 Fattori di confondimento I fattori di confondimento sono le variabili associate sia all esposizione, sia all esito, che potrebbero spiegare qualsiasi relazione osservata tra questi due fattori. Esposizione Esito Fattore di confondimento

96 Fattori di confondimento Al contrario dei bias, i fattori di confondimento possono essere corretti cercando di escludere dal campione coloro che possono recarli con sé. Purtroppo però i fattori di confondimento sono numerosi, per cui è difficile escluderli completamente dagli studi (e non è detto che possano essere identificati).

97 Fattori di confondimento Per ridurre l effetto delle variabili di confondimento esistono diverse tecniche in fase di campionamento o in fase di analisi.

98 Accorgimenti in fase di campionamento Esclusione dei soggetti che presentano variabili di confondimento. Matching negli studi caso controllo, che consiste nell introdurre nel gruppo di controllo persone con le stesse variabili di confondimento presenti nel gruppo dei casi. Stratificazione, che consiste nell esaminare l associazione in modo separato nei diversi gruppi.

99 Accorgimenti in fase di analisi Regressione. Si tratta di un elaborazione statistica che ricalcola le associazioni tenendo conto dell effetto delle variabili di confondimento. Centro Studi EBN - Bologna

100 Esempio Esiste una relazione tra il sesso maschile e l insorgenza delle lesioni da decubito? Lo studio di Margolis e al, rispetto al genere maschile e le lesioni da decubito, presenta un rischio relativo non adattato pari a 0,78, (CI 95% 0,70-0,88), quindi per gli uomini esisterebbe il 22% in meno di rischio di sviluppare lesioni da decubito.

101 Esempio Tuttavia, considerando i fattori potenziali di confondimento, quali l età e le patologie concomitanti, il rischio relativo diventa 1,01 (CI 95% 0,89-1,15). Quindi, cosa si può concludere?

102 Misure di associazione Negli studi sulle cause, vogliamo conoscere la relazione tra alcuni fattori di rischio dei pazienti (le esposizioni) e una particolare condizione o patologia (l esito). La relazione tra i fattori di rischio e gli esiti viene generalmente presentata come rischio relativo, negli studi di coorte, o come odds ratio negli studi caso controllo.

103 Tabellare i dati Evento Sì Evento No Gruppo E a b a + b Gruppo C c d c + d a + c b + d L odds ratio (OR) a/b OR = c/d Rischio Relativo (RR) a EER a + b RR = = c CER c + d

104 Esempio ipotetico Rischio Relativo (RR) a EER ,073 a + b RR = = = = 1,37 c CER ,053 c + d Un risk ratio di 1,37 indica che le persone con un BMI basso hanno un rischio di 1,37 volte maggiore (o del 37%) di presentare l esito, rispetto a quelli con elevato BMI.

105 Esempio ipotetico Odds Ratio (OR) a/b 0,078 OR = = = 1,39 c/d 0,056 Un odds ratio di 1,39 indica che le persone con un BMI basso hanno una probabilità di 1,39 volte maggiore (o del 39%) di presentare l esito, rispetto a quelli con elevato BMI.

106 Misure di associazione Il RR si utilizza negli studi di coorte. L OR si utilizza negli studi caso controllo. Non è tanto importante capire quando bisogna usare l uno o l altro, ma sapere che cosa indicano.

107 Interpretazione RR/OR<1 - l esposizione protegge rispetto l insorgenza del danno RR/OR>1 l esposizione favorisce l insorgenza del danno RR/OR=1 l esposizione non produce effetti

108 Intervallo di confidenza (IC)

109 Ipotesi nulla Si verifica quando i parametri di associazione (RR o OR) assumono valore uguale a 1 o quando l intervallo di confidenza comprende il valore 1.

110 I risultati sono validi? Per valutare la validità di uno studio sull eziologia (danno) di una particolare condizione, abbiamo bisogno di valutare quanto abbiano influito, sui risultati dello studio, 3 fattori: il caso i bias i fattori di confondimento

111 Test di significatività statistica lo zampino del caso Oltre a verificare i valori delle misure di associazione, e del loro IC, occorre osservare il valore assunto da p, che ci dice quale sia la significatività statistica dei risultati ottenuti.

112 Significatività statistica

113 Per ogni quesito un disegno di studio ideale QUESITO EZIOLOGIA PROGNOSI DIAGNOSI TERAPIA DISEGNO DELLO STUDIO COORTE CASO CONTROLLO REVISIONI SISTEMATICHE STUDI LONGITUDINALI DI COORTE (SENZA COORTE CONCORRENTE) STUDI TRASVERSALI DI CONFRONTO INDIPENDENTE E CIECO CON IL GOLD STANDARD DIAGNOSTICO REVISIONI SISTEMATICHE RCT REVISIONI SISTEMATICHE

114 Ricerca sanitaria Systematic Review Evidence Randomized Controlled Studies Cohort Studies Case Control Studies Case Series Case Reports Mega Trial Ideas, Editorials, Opinions Non evidence Animal research In vitro ( test( tube ) ) research

115 Architettura della ricerca clinica Studi sperimentali Non controllati Controllati Non randomizzati Randomizzati

116 Popolazione e campione Il campione viene definito individuando criteri di inclusione e di esclusione. Essi sono utilizzati per selezionare il campione dall insieme di tutte le unità.

117 Campione Il campione deve essere corrispondente alle caratteristiche definite dal ricercatore e deve essere rappresentativo in termini quali-quantitativi della popolazione. Solo in questo modo sarà possibile trarre inferenze (generalizzazioni) sulle popolazione dallo studio effettuato su una piccola parte di essa.

118 Campione Un campione statisticamente rappresentativo deve essere sufficientemente numeroso, omogeneo e scelto a caso.

119 Campionamento casuale Per ottenere delle informazioni attendibili su una popolazione utilizzando un campione, è necessario che il campione sia ottenuto in modo casuale. Perché un campione possa essere considerato casuale, è indispensabile che ogni membro della popolazione in oggetto abbia la stessa probabilità di essere selezionato. Un campione non casuale non dà alcun affidamento: in altre parole tutte le inferenze da esso tratte non sono da prendersi sul serio.

120 Campionamento casuale Al fine di realizzare un campionamento casuale occorre ricorrere alla randomizzazione. Essa può essere realizzata in diversi modi: Randomizzazione semplice Randomizzazione stratificata Randomizzazione a grappolo Randomizzazione sistematica

121 Architettura della ricerca clinica Studi sperimentali Non controllati Controllati Non randomizzati Randomizzati

122 Trial Randomizzati Controllati Esposizione Campione di popolazione Randomizzazione Gruppo sperimentale Gruppo controllo Outcome No outcome Outcome No outcome Direzione della raccolta dati Esposizione Outcome

123 Anatomia dell RCT Outcome Gruppo Sperimentale No Outcome Outcome Gruppo di Controllo No Outcome

124 La cecità per vedere bene Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie diverse tra di loro In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

125 La cecità per vedere bene Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione (triplo cieco)

126 Trial Randomizzati Controllati I RCTs rappresentano lo standard sperimentale per valutare l'efficacia dei trattamenti, grazie alla loro capacità di minimizzare i bias rispetto ad altri disegni sperimentali L'elemento che contraddistingue i RCTs è l'assegnazione casuale dei pazienti al trattamento da sperimentare o al trattamento di controllo, attraverso le procedure di randomizzazione. Questa assicura che tutti i fattori prognostici - sia noti che non conosciuti - vengono equamente distribuiti nei due gruppi di pazienti, tra i quali l unica differenza risulta essere l intervento terapeutico in studio.

127 Trial Randomizzati Controllati Se lo studio è condotto ed analizzato in maniera adeguata, l eventuale differenza di esiti tra i due gruppi può essere attribuita all effetto del trattamento in studio. Esistono alcune condizioni per cui i RCTs non costituiscono il miglior disegno sperimentale: - storia naturale delle malattie studi di coorte - eziologia, fattori di rischio studi di coorte, studi casocontrollo - accuratezza diagnostica studi trasversali

128 Fasi degli studi sui farmaci Da dove nascono gli RCTs

129 Fasi degli studi farmacologici Nella fase I viene definita la massima dose tollerata e gli effetti tossici di un nuovo farmaco già sperimentato in laboratorio su animali (si svolgono pochi pazienti, <30). Lo scopo della fase II è stabilire l efficacia del farmaco in un gruppo maggiore e mirato di pazienti (massimo 100).

130 Fasi degli studi farmacologici La fase III rappresenta i tipici effettivi trials, in quanto si cerca di comparare il nuovo farmaco con un farmaco esistente o un intervento ritenuto efficace. La fase IV riguarda gli studi che cercano di monitorare gli effetti indesiderati di un nuovo farmaco dopo che è stato approvato per il marketing.

131 Necessità di ricorrere agli RCTs Ma è proprio indispensabile confrontare i risultati di due gruppi?

132 Trial non controllati Il trattamento sperimentale viene assegnato a tutti i pazienti eleggibili consecutivamente osservati. Sono ad esempio le serie di casi o gli studi di fase I e II.

133 Trial non controllati In assenza del gruppo di controllo, i benefici del trattamento sperimentale vengono misurati confrontando i risultati ottenuti al decorso della malattia non trattata (o trattata con terapia standard). I benefici del trattamento sperimentale vengono misurati riportando i benefici assoluti del trattamento (ad es. il 98% dei pazienti con polmonite trattati con l antibiotico X è guarito)

134 Trial non controllati Pazienti eleggibili Esposizione: Intervento sperimentale Follow up Outcome

135 Trial non controllati Principali fonti bias sono: - variabilità prognostica e di decorso della malattia. - effetto placebo. - aspettative ottimistiche del medico e del paziente.

136 L effetto totale del trattamento è la somma del miglioramento spontaneo, delle risposte aspecifiche e della risposta specifica Effetto reale del trattamento Effetto placebo Aspettative ottimistiche Effetto Hawthorne Miglioramento spontaneo Copyright

137 Effetto Effetto reale reale del del trattamento trattamento Dipende dai benefici o dai danni indotti dal trattamento in uso, può essere influenzato anche dalla storia naturale della malattia che porterà il paziente a migliorare o peggiorare comunque

138 Effetto placebo Induce il paziente a stare meglio per la consapevolezza di essere trattato L effetto placebo può essere maggiore se il paziente ha fiducia nel medico o nella struttura sanitaria a cui si rivolge o se ha grande speranza che il nuovo trattamento sia efficace

139 Apettative ottimistiche Le aspettative ottimistiche del medico derivano dalla sua fiducia nel trattamento che sta sperimentando e che lo inducono a interpretare ottimisticamente i risultati terapeutici accentuando l effetto placebo

140 Effetto Hawthorne Induce il paziente a stare meglio per la consapevolezza di essere parte di uno studio

141 Trial non controllati In una certa epoca storica hanno prodotto evidenze inconfutabili per trattamento drammatica efficacia in condizioni ad esito invariabilmente fatale/sfavorele: insulina nel coma diabetico. penicillina nella polmonite pneumococcica (o nella endocardite batterica). vitamina B12 nell anemia perniciosa. appendicectomia nell appendicite acuta.

142 Trial non controllati Oggi si utilizzano per: efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali. patologie a decorso sfavorevole (arresto cardiaco, epatite fulminante, ). patologie rare. studi di fase I e II. assenza di trattamenti alternativi di confronto. presupposti fisiopatologici convincenti. Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

143 Trial non controllati Smith GC, Jill JP. Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. BMJ, Dec 2003; 327:

144 Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their effectiveness has not been proved with randomized contolled trials. As with many interventions intended to prevent ill health, the effectiveness of parachutes has not been subjected to rigorous evaluation by using randomised controlled trials. Advocates of evidence based medicine have criticised the adoption of interventions evaluated by using only observational data. We think that everyone might benefit if the most radical protagonists of evidence based medicine organised and participated in a double blind, randomised, placebo controlled, crossover trial of the parachute.

145 Mega-Trial Sempre più frequenti Dimensione del campione > > Multicentrici >100 - > Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti a confronto. Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

146 Dai trial clinici ai mega-trial Magnesio nell infarto miocardico Razionale: variazione nell andamento di patologie cardiache in funzione della quantità di magnesio nell acqua Studi su animali hanno mostrato l attività antiaritmica, antiaggregante e coronarodilatatrice del magnesio Piccoli trials positivi sull uso del magnesio nell infarto Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio) Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001) Studio LIMIT-1 su 100 paz. - diminuzione delle aritmie (1986) Studio LIMIT-2 su 2300 paz. - diminuzione dell incidenza di insuff. ventricolare sinistra (1994)

147 Il mega-trial ISIS-4 (1995) pazienti entro 24 ore dall infarto in 1086 ospedali - captopril per 1 mese vs placebo - nitoderivati per un mese vs placebo - magnesio solfato IV 24 h vs controllo Risultati Il captopril previene 5 morti su 1000, i nitroderivati e il magnesio sono inefficaci

148 Lancet, 1995 Mar 18;345(8951):

149 Trial controllati non randomizzati Sono caratterizzati dalla presenza di un gruppo di pazienti di controllo, i cui esiti vengono confrontati con quelli del gruppo dei pazienti trattati L'assegnazione dei pazienti all'uno o all'altro gruppo avviene con una delle seguenti procedure: controlli paralleli (contemporanei) controlli storici controlli da banche dati

150 I limiti comuni a tutti i CCTs sono: lo sbilanciamento dei fattori prognostici tra i due gruppi di pazienti la tendenza ad assegnare al trattamento sperimentale i pazienti a prognosi più favorevole la sovrastima dell'efficacia del trattamento sperimentale, accentuata nelle CCTs con controlli storici dal miglioramento delle condizioni assistenziali Per tali ragioni le CCTs, non dovrebbero più occupare alcun ruolo nella moderna ricerca clinica (vedi Consort Statement II) Costituiscono a tutti gli effetti una frode scientifica Copyright -

151 Cosa dobbiamo sapere quando leggiamo gli RCT Dove può essere l imbroglio?

152 Bias negli RCTs Benchè costituiscano gli studi più rigorosi, in essi la presenza di errori sistematici (bias), compromette la credibilità e l autorevolezza dei risultati. I più comuni bias possono essere: bias di selezione bias di accertamento bias di violazione del protocollo bias di pubblicazione bias temporali

153 Selection bias Accade quando gli outcome di uno studio sono influenzati dalle differenze sistematiche (reali e non casuali) dei due gruppi di studio, che dipendono dalle modalità con cui le persone sono state selezionate a partecipare al trial o con cui sono state assegnate ai due gruppi. La prevenzione di questo tipo di bias si realizza con una corretta randomizzazione.

154 Selection bias Se uno studio è realmente randomizzato, l allocazione ai gruppi non può essere influenzata dai ricercatori o dai partecipanti allo studio. Con la randomizzazione a tutti i partecipanti dello studio sono date le stesse opportunità di essere assegnati ad ognuno dei gruppi di studio.

155 Ascertainment bias Questo tipo di bias accade quando i risultati o le conclusioni di un trial sono distorte dalla conoscenza relativa all intervento a cui ogni partecipante è stato sottoposto. Questo tipo di errore può essere determinato da chi eroga l intervento, dai soggetti studiati, dai ricercatori che valutano o analizzano gli outcome e coloro che scrivono l articolo descrivente il trial. Il miglior modo per evitare questo bias è mantenere le persone, coinvolte nello studio, non a conoscenza dell identità dell intervento il più a lungo possibile, realizzando quella che è detta CECITA.

156 Bias di violazione di protocollo Lost to follow up Withdrawal Crossover (persi al follow up) (sospendono il trattamento) (passano all altro gruppo)

157 Bias di violazione di protocollo Tutti i pazienti randomizzati devono essere inclusi nell analisi alla fine dello studio (sia i persi al follow up, sia quelli che hanno sospeso il trattamento) Ciascun paziente deve essere analizzato nel gruppo originale di randomizzazione, anche se poi ha ricevuto il trattamento dell altro braccio (cross over)

158 Bias di violazione di protocollo Ciò si giustifica con il fatto che, se il trattamento procura effetti indesiderati tali da non consentire al soggetto di seguire correttamente la terapia, considerare il suo esito negativo nel gruppo di controllo, ne accrescerebbe l efficacia. Questo tipo di elaborazione dei dati si chiama analisi secondo intention to treat.

159 Follow up Ogni paziente reclutato dovrebbe essere considerato fino alla fine, ma purtroppo non è sempre così, a causa, ad esempio del ritiro del pz dallo studio. L abbandono degli studi non avviene per caso. Addirittura esso potrebbe essere determinato dal trattamento stesso. Per questo quando il numero dei persi al follow up non è uguale nei due gruppi, è legittimo nutrire qualche sospetto.

160 Follow up Dato che studiare solo coloro che sono rimasti nello studio può portare a sovrastimare l efficacia del trattamento, gli autori dello studio devono riportare nelle conclusioni tutti coloro che erano stati reclutati, assegnando ai soggetti persi del gruppo di trattamento l esito peggiore ed ai soggetti persi del gruppo di controllo l esito migliore. In questo caso il rischio è di sottostimare l efficacia del trattamento, il che è sicuramente più accettabile del contrario.

161 Follow up Il limite tollerabile di persi durante il follow up è del 20%: difficilmente uno studio che ha dimostrato l efficacia del trattamento, rimane tale attribuendo un esito negativo a più del 20% dei pazienti.

162 Publication bias Alcune evidenze dimostrano la probabilità di trovare pubblicato uno studio, non è casuale ma dipende dalla direzione e dalla forza dei risultati della ricerca, per cui i lavori con risultati statisticamente significativi (positivi) sono pubblicati con maggiore facilità rispetto a quelli con risultati non significativi. Questa tendenza, che appare favorire i trials con risultati positivi, è stata chiamata pubblication bias.

163 Publication bias Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I), dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non venne pubblicato per 13 anni. Negli anni 80 questi farmaci causarono fra e morti premature negli USA Tonks, BMJ dicembre 1999

164 Publication bias Lo studio VIGOR che ha promosso il VIOXX è stato pubblicato nel novembre 2000 sul New England Journal of Medicine Bombardier C. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med Nov 23;343(21): Nel dicembre 2005 il NEJM informa i lettori che gli autori dello studio VIGOR avevano manipolato i dati dei risultati della ricerca omettendo casi di gravi effetti avversi Gregory D. et al. Expression of Concern: Bombardier et al., Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Refecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis N Engl J Med 2000 Nov 23;343(21): N Engl J Med Dec 29;353(26):

165 Publication bias

166 Publication bias Dal 1999 al 2004 il VIOXX ha indotto negli USA circa decessi supplementari (Lancet 2005) Stima per i paesi industrializzati: decessi supplementari

167 Publication bias Nel maggio del 2006 il Wall Street Journal informa che l editore del NEJM era già a conoscenza nell agosto 2001 della manipolazione. La ditta produttrice del VIOXX (Merck) aveva acquistato nel novembre 2000 per la campagna pubblicitaria ristampe dell articolo del NEJM per circa $ Il profitto per il NEJM si aggirava intorno ai $ Smith R. Lapses at the new England journal of medicine. J R Soc Med Aug;99(8):380-2

168 Bias temporali Time lag bias Questo tipo di errore accade in quanto la velocità di pubblicazione dipende dalla direzione e dalla forza dei risultati del trial. In generale sembra che uno studio con risultati negativi impieghi il doppio del tempo per essere pubblicato rispetto ad uno con risultati positivi. Inoltre possono passare anni dal momento in cui lo studio è stato completato a quello in cui è pubblicato, tanto che il tempo per realizzalo sembra uguale a quello necessario per pubblicarlo e ciò riguarda allo stesso modo gli studi grandi e gli studi piccoli.

169 Possiamo quindi fidarci della generalizzabilità degli RCTs? In letteratura sono segnalati alcuni aspetti che devono portarci a considerare gli RCTs sempre con spirito critico. In particolare sono segnalati: Popolazioni estremanente selezionate (Gurwitz JH. Jama 1992). Competenza, motivazioni e condizioni organizzativo-assistenziali ideali (Grilli R. Et al, Il Pensiero Scientifico Editore,1995).

170 Possiamo quindi fidarci della generalizzabilità degli RCTs? Risultati medi che non prevedono la risposta nel paziente individuale (Rothweel PM. Lancet 1995). End point misurati (surrogati vs clinicamente significativi) (Fleming TR,et al. Ann.Inter.Med. 1996). Misure utilizzate per riportare i risultati (relative vs assolute) (Bobbio M, et al. Lancet 1994).

171 End point Clinicamente rilevanti - comprendono, oltre la mortalità, tutti gli eventi clinici morbosi che possono essere rilevati nella storia naturale/post-terapeutica di una malattia Surrogati sono variabili anatomico-fisiologico-metaboliche misurate con test di laboratorio/strumentali Hard - di sicura determinazione, per la verifica dei quali l errore è minimo (mortalità) Soft - possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico, lettura di un ECG/Rx)

172 End point Trattamento End point surrogato End point rilevante Encainide, Flecainide, Moricizina: extrasistolia ventricolare post-ima (1) Milrinone: insufficienza eardiaca (2) NaF: osteoporosi (2) extrasistolia portata circolatoria densità minerale ossea mortalità mortalità incidenza fratture (1) Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451 (2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

173 Misure di efficacia negli RCTs

174 Misure di efficacia Nella lettura degli studi troveremo indicate diverse misure di efficacia. La comprensione del loro significato, l interpretazione del loro valore e della loro precisione ci servono per capire la forza e la direzione della associazione che vi è tra trattamento e outcome (e quindi di capire se l intervento è efficace e in che misura).

175 Esempi o Cullen l, et al. Nebulized lidocaine decrease the discomfort of nasogastric tube insertion: a randomized, doubleblind trial. Ann Emerg Med 2004; 44: La somministrazione di lidocaina nebulizzata prima dell inserimento del sondino naso gastrico riduce il disagio del paziente? P: Adulti da sottoporre a posizionamento del SNG in pronto soccorso. I: nebulizzazione di lidocaina nella narice da utilizzare. C: nebulizzazione di soluzione fisiologica. O: disagio misurato attraverso una scala visuale analogica (misura continua), difficoltà di inserimento del sondino (misura continua), complicanze (sanguinamento, vomito, impossibilità di passaggio, dispnea misure discrete).

176 Esempi o Outcome Lidocaina Placebo Disagio riferito (media dei punteggi della scala visuale analogica) Difficoltà percepita dall infermiere nell inserimento del SNG Sanguinamento nasale Differenza (IC 95%) (5.3 a 38.0) (-1 a 1) 17% 0 17% (3,5-31) Vomito 10% 0 10%(-0,7-21)

177 Misure di efficacia per gli esisti discreti Il primo passaggio per capire le diverse misure di efficacia consiste nel tabellare i dati. Gruppo S Evento Sì Evento No a b a + b Gruppo C c d c + d a + c b + d

178 Misure di efficacia per gli esisti discreti Experimental Event Rate - Frequenza (o rischio) nel gruppo sperimentale a EER = a + b La EER ci dice con che frequenza l evento indesiderato si è verificato nel gruppo sperimentale Control Event Rate - Frequenza (o rischio) nel gruppo di controllo c CER = c + d La CER ci dice con che frequenza l evento indesiderato si è verificato nel gruppo sperimentale

179 Misure di efficacia per gli esisti discreti Rischio Relativo / RR a EER a + b RR = = c CER c + d Dal rapporto tra EER e CER individuiamo il rischio relativo che ci dice qual è il rischio di manifestare l evento negativo nel gruppo sperimentale rispetto a quello del gruppo di controllo. Se l intervento ha un effetto benefico RR<1 Se peggiora l esito RR>1 Se non c è differenza RR=1

180 Misure di efficacia per gli esisti discreti Odds ratio / OR a/b OR = c/d A volte per motivi statistici anziché essere calcolato il RR troviamo indicato l odds ratio che non confronta le frequenze (rischio) degli eventi, ma le loro probabilità. se l intervento ha un effetto benefico OR<1 Se peggiora l esito OR>1 Se non c è differenza OR=1