SINOSSI DELLO STUDO TITOLO DELLO STUDIO

Transcript

1 SINOSSI DELLO STUDO TITOLO DELLO STUDIO Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3 scalino della scala analgesica del WHO. SOTTOPROGETTO Valutazione, in parallelo, dell assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati. EudraCT number VERSIONE NAZIONE N PREVISTO CENTRI FASE DELLO STUDIO INDICAZIONE RAZIONALE Versione 1 del 24 maggio 2010 Italia Circa 80 Fase IV, randomizzato, comparativo Trattamento del dolore da cancro da moderato a severo Nella malattia neoplastica il dolore è un sintomo con grave impatto negativo sulla qualità di vita dei malati e ad elevata incidenza, con valori intorno al 70-90% nelle fasi avanzate e metastatiche. Da oltre 20 anni il principale riferimento per il trattamento farmacologico del dolore da cancro sono le lineeguida prodotte dalla Organizzazione mondiale della Sanità (WHO). In tale documento emerge che l uso dei farmaci oppioidi rappresenta il punto cardine del trattamento, con particolare riferimento agli oppioidi maggiori (3 scalino della scala analgesica). I 4 oppioidi maggiori più comunemente prescritti in Italia (morfina e ossicodone orali, fentanyl e buprenorfina transdermici), in base ai dati al momento disponibili, presentano un effetto analgesico parzialmente sovrapponibile ma con percentuali diverse di soggetti nonresponders (NR), una diversa necessità di aumento delle dosi nel tempo per mantenere un adeguata analgesia, un differente ricorso allo switch verso un altra molecola per inefficacia analgesica. Le osservazioni descritte inducono a pensare che gli oppioidi, pur appartenendo alla stessa famiglia farmacologica, potrebbero esser non pienamente sovrapponibili per quanto riguarda gli effetti clinici prodotti. Importanti differenze sono note sul piano farmacocinetico e farmacodinamico e, più recentemente, anche in termini di farmacogenomica. Alcuni studi pubblicati hanno evidenziato l esistenza di variazioni geniche responsabili di anomalie riguardanti il trasporto delle molecole attraverso la barriera 1

2 ematoencefalica (BEE), la struttura del recettore per gli oppioidi e il sistema enzimatico di metabolismo. Assai limitati, invece, sono gli studi che analizzano i comportamenti degli oppioidi in rapporto all intero genoma umano (Genome-Wide Association Studies: GWAS). A partire da tutto ciò, si è stabilito di proporre uno studio comparativo tra strategie analgesiche basate sull impiego dei 4 oppioidi citati, che vada a cercare le possibili differenze in termini di efficacia analgesica, di variazioni di dosi nel tempo, di ricorso a switch, o di abbandono definitivo del trattamento, parallelamente al profilo degli effetti indesiderati. L associato sottoprogetto metterà in relazione l assetto genico dei pazienti e i risultati clinici emersi. Obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse strategie analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3 scalino della scala WHO (la morfina, utilizzata come comparatore, sarà confrontata con buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del dolore medio, riferita alle precedenti 24 ore, 4, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS)]. OBIETTIVI Obiettivi secondari di efficacia consistono nel valutare la performance dei 4 farmaci oppioidi mediante indicatori che descrivono alcune azioni messe in atto dal medico durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il ricorso a cambiamenti del farmaco (switch), l utilizzo di una terapia aggiuntiva o di salvataggio (rescue therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti analgesici, l interruzione della terapia (inefficacia/tossicità assoluta) Obiettivo complementare (sottoprogetto) consiste nell analizzare l assetto genico dei pazienti attraverso un indagine genome-wide al fine di valutare eventuali correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti, anche ai fini di valutare l esistenza di situazioni geniche con caratteristiche prognostico-predittivo sugli esiti clinici. Obiettivi di Safety: Si valuteranno la sicurezza e la tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse da farmaci (ADR) in studio, sia gli eventi avversi (AE) e gli Eventi Avversi Seri (SAE) che si verificano durante lo studio. DISEGNO DELLO STUDIO Clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di trattamento, in aperto, di fase IV, prospettico, multicentrico. La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per presenza accertata di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1 visita, valori di dolore medio provato nelle ultime 24 ore 4, 2

3 misurato utilizzando una NRS. I pazienti eleggibili saranno randomizzati a ricevere uno dei seguenti 4 farmaci oppioidi maggiori: morfina o ossicodone orali e fentanyl o buprenorfina transdermici, come terapia di base, around-the-clock (ATC), del dolore. Il follow-up avrà una durata di 28 giorni e prevederà, oltre alla visita basale, altre 5 visite di controllo: dopo 72 ore e ai giorni 7, 14, 21 e 28. Nell arco dei 28 giorni verranno monitorate sia le variazioni che riguarderanno il dolore sia quelle relative ai trattamenti attuati (variazioni di dose dei farmaci, aggiunta di farmaci rescue e adiuvanti, eventuali switch), sia le reazioni avverse che gli eventi avversi. Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati con quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci. Saranno quindi realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o più oppioidi nel confronto con la morfina. Obiettivo primario dello studio è testare l'ipotesi nulla che la proporzione di soggetti NR alle terapie analgesiche dopo 28 giorni sia identica tra i trattamenti Buprenorfina, Fentanyl ed Ossicodone verso il trattamento con Morfina contro l ipotesi alternativa che almeno uno dei tre trattamenti abbia una proporzione di NR inferiore al trattamento con Morfina. La diminuzione della proporzione di soggetti NR verrà calcolata mettendo a confronto il valore del dolore medio alla visita basale con il dolore medio alla visita finale secondo la relazione [dolore finale -dolore basale ]/dolore basale * 100, dove la misurazione del dolore medio verrà fornita utilizzando una NRS a 11 punti (da 0=nessun dolore a 10= il massimo dolore immaginabile). PLANNED SAMPLE SIZE Ipotizzando una proporzione di NR nel gruppo Morfina pari al 35% e valutando una diminuzione pari al 40% in uno dei tre trattamenti test, considerando una potenza del test dell 80%, una probabilità di 0.05 per l errore di tipo I ed infine assumendo un test a due code, otteniamo una dimensione campionaria di 214 pazienti per gruppo per un totale di 856 pazienti. Ipotizzando una perdita del 15% dei pazienti durante lo studio e volendo mantenere quella di cui sopra come la quota minima per poter raggiungere gli obiettivi dello studio, la dimensione finale del campione sarà di 1008 pazienti in totale (252 per braccio). Il calcolo della dimensione iniziale del campione, esclusa l aggiunta dei drop-out, è stato eseguito con il package nquery Advisor vers. 7 tramite la procedura che utilizza il test del chi-quadrato per proporzioni per confronti multipli. 3

4 Lo studio coinvolgerà pazienti: PRINCIPALI CRITERI D INCLUSIONE 1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica; 2. con presenza di dolore medio giornaliero 4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del 3 scalino/who; 3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese; 4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3 scalino sia ATC sia rescue; 5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica sia sottocutanea; 6. di età pari o superiore a 18 anni. 1. partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello studio; 2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio; 3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a patologie concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di compromettere il rispetto del protocollo di studio; 4. controindicazioni di qualsiasi natura all uso dei farmaci oppioidi; 5. positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di sostanze stupefacenti; PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE 6. diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di leucemia (acuta o cronica); 7. diagnosi di insufficienza renale cronica conclamata, già in atto; 8. esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radiometabolica a scopo antalgico, in corso al momento d inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già programmata entro le 4 settimane dello studio; 9. esecuzione di un ciclo di chemioterapia di 1 linea contemporaneamente all inizio dello studio, con intervallo di tempo variabile da 7 giorni prima a 7 giorni dopo la vista 1; 10. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore. 4

5 SCHEMA TERAPEUTICO INIZIALE TRATTAMENTI SUCCESSIVI Dopo randomizzazione i pazienti entreranno nello studio seguendo lo schema posologico di riferimento di seguito descritto. Morfina orale SR: 60 mg/24 ore Fentanyl TD: 25 mg/h Buprenorfina TD: 35 mg/h Ossicodone orale SR: 49 mg/24 ore Sono ammessi scostamenti, in più e in meno, rispetto ai dosaggi di riferimenti anche a partire dal primo giorno. Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia antalgica, è sempre possibile: variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC assegnato somministrare un trattamento aggiuntivo con oppioidi per ottimizzare la terapia ATC aggiungere un trattamento rescue per BTP aggiungere un trattamento a base di adiuvanti analgesici cambiare (switch) l oppioide abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a favore di altre tecniche analgesiche. TRATTAMENTI CONCOMITANTI Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico, ormonale e biologico, nel caso in cui lo stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo (si veda, in merito, anche il criterio di esclusione n.13). Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore, indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati dalla terapia antalgica. Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti. 5