Versione PROTOCOLLO DI STUDIO

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1 Versione PROTOCOLLO DI STUDIO Studio randomizzato di fase III di chemio-radioterapia nel carcinoma squamoso dell orofaringe in stadio localmente avanzato: IGRT-IMRT con moderato ipofrazionamento vs IMRT a frazionamento convenzionale COORDINATORE PROGETTO DI RICERCA REGIONE-UNIVERSITA REGIONE EMILIA ROMAGNA EFFICACIA E SICUREZZA CLINICA DELLA IGRT/IMRT IPOFRAZIONATA F. BERTONI REFERENTE STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO ORL C. IOTTI UNITA OPERATIVE PROPONENTI: UU.OO. DI RADIOTERAPIA DI MODENA, BOLOGNA AOSP e UNIVERSITÀ, BOLOGNA AUSL, FERRARA, FORLÌ, PARMA, PIACENZA, RAVENNA, REGGIO EMILIA, RIMINI, VILLA MARIA CECILIA DI COTIGNOLA SPERIMENTATORI: F. BERTONI, G. ZINI, G. FREZZA, C. IOTTI, M. FUMAGALLI, F. PERINI, M. VANZO, R. POLICO, F. MAURO ESTENSORI DEL PROTOCOLLO: C.IOTTI, F.BERTONI, B.MEDURI, R. D AMICO, R. MAZZAROTTO, M. FUMAGALLI, R. POLICO, M. VANZO, F. PERINI. SEDE DEL DATA CENTER Ufficio sperimentazioni cliniche, Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia, Azienda Ospedaliera Policlinico, Università degli Studi di Modena di Reggio Emilia R. D Amico, S.Balduzzi, R. Vicini Tel roberto.damico@unimore.it roberto.vicini@unimore.it

2 CENTRO COORDINATORE: U.O. Radioterapia Oncologia Ufficio sperimentazioni cliniche, Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena e CENTRI PARTECIPANTI UU.OO. DI RADIOTERAPIA DI: Bologna Aosp Bologna Università Bologna Ausl Ferrara Forli Modena Parma Piacenza Ravenna Reggio Emilia Rimini Villa Maria Cecilia (Cotignola, Ra) MEMBRI DELLO STEERING COMMETTEE DEL COMITATO SCIENTIFICO E DEL COMITATO DI MONITORAGGIO: Steering Commette: C. IOTTI, G.FREZZA, G.ZINI, F.BERTONI Comitato scientifico: C.IOTTI, F.BERTONI, B.MEDURI, R. D AMICO, R. MAZZAROTTO, M. FUMAGALLI, R. POLICO, M. VANZO, F. PERINI. Comitato di monitoraggio: G. Spriano, E.G. Russi, M.C. Merlano, R. Corvò

3 SCHEMA E SINOSSI DEL PROTOCOLLO SCHEMA S Braccio 1 (controllo) T R IMRT (frazionamento convenzionale: 70 Gy in 7 settimane) e controllo set-up convenzionale R HPV+ A + chemio concomitante (CDDP settimanale) A 1. no N T 2. sì D I O Braccio 2 (sperimentale) F M SIB-IMRT (ipofrazionamento: 70.5 Gy in 6 settimane) con IGRT giornaliera e controllo online set-up Y + chemio concomitante (CDDP settimanale) SINOSSI DELLO STUDIO Titolo del protocollo Studio randomizzato di fase III di chemio-radioterapia nel carcinoma squamoso dell orofaringe in stadio localmente avanzato: IGRT-IMRT con moderato ipofrazionamento vs IMRT a frazionamento convenzionale Sponsor dello studio Studio spontaneo finanziato nell ambito dei progetti di ricerca Regione-Università della Regione Emilia Romagna.

4 Obiettivi primari Lo scopo principale di questo studio è di stabilire se nei pazienti con neoplasia localmente avanzata dell'orofaringe il trattamento con IGRT-IMRT con un regime moderatamente ipofrazionato e accelerato, in concomitanza a chemioterapia, migliora il controllo loco-regionale (LRC) di malattia a 2 anni rispetto al trattamento con IMRT a frazionamento convenzionale, in concomitanza a chemioterapia Obiettivi secondari L obiettivo secondario è - Determinare il profilo di tossicità acuta e cronica dei due schemi di trattamento. - Verificare in modo prospettico se esiste una differenza tra i due trattamenti riguardo alla QoL. Disegno dello studio Studio randomizzato controllato di fase III multicentrico in aperto di superiorità Numero dei centri e dei casi Partecipano allo studio 12 centri di radioterapia dell Emilia Romagna ed è previsto un arruolamento di 168 pazienti consecutivi (84 pazienti per braccio) Criteri d inclusione Paziente con carcinoma squamocellulare (o sottotipo) dell orofaringe (tonsilla, fossa tonsillare, base della lingua, palato molle, regione giunzionale, vallecola glosso-epiglottica, parete laterale e posteriore dell orofaringe). La neoplasia deve essere confermata istologicamente con biopsia della lesione primitiva o linfonodale. La stadiazione deve essere effettuata (non oltre 4 settimane prima della randomizzazione) con esame clinico e TC mdc (± PET-TC e/o RM). La malattia deve essere in stadio III, IVA. Limitatamente alla sottosede base linguale sono ammessi pazienti con malattia in stadio II età minima:18 anni Performance status secondo ECOG 0-1 Il paziente deve essere a giudizio del medico in grado di sostenere un trattamento radiante a finalità curativa Il paziente deve presentare indici di funzionalità midollare, epatica e renale adeguati a sostenere un trattamento chemioterapico (stabiliti con esami ematologici eseguiti non oltre 4 settimane prima della randomizzazione) Il paziente non deve aver ricevuto interventi chirurgici per il tumore in studio, ad eccezione della biopsia; né deve essere stato sottoposto a chemioterapia o a radioterapia sulla stessa sede. Se ha avuto un altra neoplasia maligna deve essere libero da malattia da almeno 3 anni (eccetto tumori della cute) Il paziente deve aver firmato il consenso informato

5 Criteri di esclusione Paziente con neoplasia diversa dal carcinoma squamocellulare (o sottotipo). Gli adenocarcinomi sono esclusi. Presenza di metastasi sotto la clavicola o a distanza evidenziate con esami radiologici Paziente con tumore in sedi diverse dall orofaringe. Performance status secondo ECOG >1 Paziente che ha già ricevuto chemioterapia o sottoposto a chirurgia diversa dalla biopsia Paziente già sottoposto a radioterapia sulla stessa sede. Paziente con neoplasia maligna sincrona o nei 3 anni precedenti Paziente per cui si ritiene che non sia possibile effettuare il programma di follow-up Trattamento - Braccio convenzionale (braccio 1): Il braccio di controllo prevede un trattamento IMRT a frazionamento convenzionale (70 Gy in 35 frazioni in 7 settimane) più chemioterapia concomitante con cisplatino a bassa dose (30mg/mq alla settimana per 7) con verifica set-up convenzionale - Braccio sperimentale (braccio 2): Il braccio sperimentale prevede un trattamento IMRT moderatamente ipofrazionato e accelerato (70.5 Gy in 30 frazioni in 6 settimane) più chemioterapia concomitante con cisplatino a bassa dose (30mg/mq alla settimana per 6) con una verifica quotidiana del trattamento con IGRT volumetrica e controllo online del setup Programma di valutazione e di follow up Sono previste visite di controllo durante la radioterapia, a fine trattamento, a 1 mese a partire dal termine della radioterapia, poi ogni tre mesi fino a 24 mesi, a seguire ogni 4 mesi dai 2 ai 3 anni. Analisi dei dati La dimensione del campione è stata stimata relativamente al controllo loco-regionale (LRC, definito come assenza di recidiva loco-regionale) a 2 anni. Assumendo un LRC del 60% nel braccio di controllo, una superiorità del 20% per il braccio sperimentale (trattamento ipofrazionato), alfa pari a 0.05 e una potenza dell 90%, l utilizzo del logrank test a due code per il confronto tra gruppi, la dimensione del campione risulta essere di 168 pazienti, 84 pazienti per ogni braccio. La sopravvivenza libera da recidiva locale sarà ottenuta con il metodo di Kaplan Meier. Saranno inoltre riportati l hazard ratio e il relativo intervallo di confidenza del 95%. L analisi sarà condotta secondo l intention to treat.

6 Aspetti etici e consenso informato Per la partecipazione allo studio è previsto un consenso informato appositamente redatto e sottoposto all approvazione dei Comitati Etici. Lo studio clinico sarà condotto secondo i principi etici della Dichiarazione di Helsinki, le linee guida di GCP, le leggi e le norme regolatorie italiane per la conduzione degli studi clinici. Prima dell attivazione formale lo studio ha ricevuto l approvazione/parere unico da parte del Comitato Etico di riferimento. I singoli sperimentatori delle diverse strutture partecipanti sono direttamente responsabili della sottomissione a approvazione del protocollo da parte dei loro Comitati Etici.