La malattia celiaca (CD= celiac-disease), definita anche enteropatia. glutine-sensibile(gse=glutesensitive-enteropathie) è una affezione

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1 Introduzione La malattia celiaca (CD= celiac-disease), definita anche enteropatia glutine-sensibile(gse=glutesensitive-enteropathie) è una affezione dell intestino tenue, caratterizzata da atrofia dei vili iperplasia delle cripte ed infiltrazioni di linfociti T nella mucosa intestinale. Queste alterazioni insorgono in individui suscettibili a seguito di indigestioni di glutine presente nel frumento, nell orzo, nella segale Le alterazioni intestinali sono responsabili della manifestazione clinica della malattia

2 Capitolo I La malattia celiaca: passato, presente e futuro La Celiachia non è (solo) una malattia gastrointestinale Malattia sistemica geneticamente determinata - 7 -

3 Numerosi e interessanti sviluppi si sono susseguiti negli ultimi anni, sulla conoscenza dei meccanismi patogenetici e, soprattutto, molecolari alla base della malattia celiaca (MC). Gli studi condotti da vari gruppi nel mondo, sottolineano l'esistenza di un complesso "network" che si attiva in corso di malattia e a cui partecipano, tra i vari fattori, la predisposizione genetica, un aumentata permeabilità intestinale e la risposta immune con produzione di citochine e autoanticorpi. La MC è oggi ritenuta una comune causa di malassorbimento nei paesi occidentali, con apparenti differenze nell'incidenza geografica, correlate, tra l'altro, all'età di introduzione del glutine nella dieta, che, se precoce, rischia di alterare l'equilibrio di un sistema immunitario non ancora completamente maturo. Il tipico danno intestinale, caratterizzato dalla distruzione dei villi e dall'iperplasia delle cripte, si risolve, ad oggi, con l'eliminazione del glutine dalla dieta

4 1.1. Diagnosi La Diagnosi DIAGNOSI CELIACHIA Danno istologico T i p o 1 T i p o 2 T i p o 3 A T i p o 3 B VALUTAZIONE ISTOLOGICA SECONDO MARSH MODIFICATA DA OBERHUBER TIPO 0 = Normale TIPO 1 = Villi Normali + incremento patologico: + di 25 linfociti intraepiteliali (IEL) TIPO 2 = Villi Normali + IEL + Ghiandole iperplastiche TIPO 3a = Lieve Atrofia dei Villi TIPO 3b = Moderata Atrofia dei Villi TIPO 3c = Severa Atrofia dei Villi Villanacci V. Am J Gatroenterol 2005 Tipo 3C Negli ultimi 15 anni abbiamo appreso quanto eterogenea sia l'espressione clinica della MC, grazie soprattutto all'avvento di innovativi test di screening serologico basati sulla ricerca degli anticorpi antigliadina (AGA) e antiendomisio (EmA)

5 La ricerca combinata delle immunoglobuline sieriche di classe G (altamente sensibili) e di classe A (altamente specifiche) degli AGA e la conferma con il test EmA si è rivelato un affidabile sistema di screening nello studio epidemiologico della MC. Sulla base dei risultati ottenuti con tali sistemi di diagnosi serologica, è emerso che la MC è più diffusa di quanto si pensasse, includendo forme atipiche e asintomatiche prima non riconosciute. Inoltre si è appreso che la malattia non si limita alla popolazione pediatrica perché può diventare manifesta anche in età adulta. Dieterich e colleghi, hanno identificato nella transglutaminasi tissutale (ttg) il bersaglio degli EmA. Essendo il target di una specifica risposta autoimmune, la ttg è stata utilizzata in nuovi saggi diagnostici, dati soprattutto gli elevati costi e la complessità del saggio EmA insieme alla difficoltà nel reperire l'esofago di scimmia (il substrato per tale analisi)

6 La Diagnosi Reperti Endoscopici Scalloping Mucosa normale Scalloping o dentellature marginali Nodulare Inoltre, l'interpretazione soggettiva degli EmA rappresenta una difficoltà perché porta ad una inaccettabile variabilità tra i diversi laboratori. La conferma di un danno mucosale intestinale, rimane dipendente dall'esecuzione della biopsia e dall'analisi istologica

7 La Diagnosi MARKERS SIEROLOGICI AGA EMA ttg Ab antigliadina Ab antiendomisio Ab antitransglut Sensibilità: % (IgA) Sensibilità 97-98% Sensibilità 98% % (IgG) Specificità % Specificità % (IgG) (IgA) (IgA) Specificità: % (IgA) 42-98% (IgG) SVANTAGGI: spec. e sens. Operatore dipendente VANTAGGI: Età < ai 2 anni Alta sens. spec. Alta sens. e spec. Deficit di IgA (?)

8 1.2. HLA e Celiachia Figura. HLA eterodimero DQ2 che predispone alla malattia celiaca. La celiachia è una malattia con una forte impronta genetica, a tal punto da essere ridefinita quale "Intolleranza al Glutine Geneticamente Determinata". Essa è una delle più frequenti malattie su base genetica che coinvolge la popolazione umana, presentandosi in 1 individuo su

9 La suscettibilità a circa 50 malattie, tra cui la MC, è stata associata con specifici alleli del complesso maggiore d'istocom-patibilità o HLA di classe I e II. I geni di classe I e II del complesso HLA umano si trovano sul cromosoma 6 e codificano per glicoproteine che legano peptidi affini, formando un complesso che viene riconosciuto da alcuni recettori dei linfociti T che si trovano nella mucosa intestinale. In particolare, è stata dimostrata una forte associazione della malattia celiaca con i geni del complesso HLA II codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8. La malattia celiaca ha, infatti, una caratteristica componente immunogenetica, in quanto nel 90% dei celiaci è presente l'aplotipo DQ2, mentre i celiaci DQ2-negativi sono per la maggior parte positivi per il DQ8. Esiste, tuttavia, un 25-30% della popolazione che, pur possedendo questi "geni predisponenti", non svilupperà mai la malattia. Alla luce delle complicanze a cui i celiaci non diagnosticati entro i primi 10 anni di vita possono andare incontro per via della prolungata esposizione al glutine, (malattie autoimmuni, linfomi intestinali e demineralizzazione ossea) sono stati sviluppati sistemi d'indagine

10 genetica rivolti all'identificazione degli alleli codificanti gli aplotipi HLA DQ2 e DQ8 (DQA1*0501/DQB1*0201, per il DQ2; DQA1*0301/DQB1*0302, per il DQ8). Tale indagine rappresenta un valido aiuto nella diagnosi di celiachia quando questa si presenta nelle forme atipiche o asintomatiche e trova immediata applicazione all'interno delle famiglie di celiaci. Il test genetico per l'hla DQ2/DQ8 risulta estremamente importante nell'indiriz-zare verso un approfondimento diagnostico strumentale i soggetti sintomatici ma con assetto anticorpale negativo o individui con familiarità positiva. Può inoltre essere determinante in casi dubbi in cui non vi è una concordanza sierologica ed istologica, ricordando che il riscontro di HLA DQ2 e/o DQ8 rappresenta un marker di predisposizione per la malattia celiaca. La negatività del test genetico, quindi l'assenza degli alleli DQ2 e/o DQ8, non indica alcuna predisposizione e quindi suggerisce la scarsa probabilità del manifestarsi della malattia

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