La strategia terapeutica adiuvante

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1 I tumori del corpo dell utero: strategie terapeutiche in evoluzione La strategia terapeutica adiuvante Renato Maggi - Maria Paola Odorizzi Anna Tusei Ospedale S. Anna Como Torino 26 Febbraio 2010

2 PAZIENTE 1: AdenoCa endometrioide G1 Stadio IA - infiltrazione 3/25 mm N0 (0/22) - linfadenectomia pelvica Washing neg STADIAZIONE FIGO 2008 Stadio I Tumore confinato al corpo uterino IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50% CHE IB Infiltrazione TERAPIA miometriale > 50% ADIUVANTE? Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell utero Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato Stadio I e non più Stadio II Stadio III Diffusione locale e/o regionale del tumore IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi $ La citologia positiva dev essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $ IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $ IIIC1 Linfonodi pelvici positivi IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi Stadio IV* Il tumore invade la vescica e/o l intestino, e/o metastasi a distanza IVA* Il tumore invade la vescica e/o l intestino IVB* Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali

3 PAZIENTE 1: AdenoCa endometrioide G1 Stadio IA - infiltrazione 3/25 mm N0 (0/22) - linfadenectomia pelvica Washing neg CHE TERAPIA ADIUVANTE? A) NESSUNA B) Chemio TP C) Rx TP esterna D) Brachi TP E) B + C F) C + D

4 PAZIENTE 2: AdenoCa endometrioide G3 infiltrazione >50% N+ (2/30) - linfadenectomia pelvica Stadio IIIC1 STADIAZIONE FIGO 2008 Stadio I Tumore confinato al corpo uterino IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50% IB Infiltrazione miometriale > 50% Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell utero Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato Stadio I e non più Stadio II Stadio III Diffusione locale e/o regionale del tumore IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi $ La citologia positiva dev essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $ IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $ IIIC1 Linfonodi pelvici positivi IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi Stadio IV* Il tumore invade la vescica e/o l intestino, e/o metastasi a distanza IVA* Il tumore invade la vescica e/o l intestino IVB* Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali

5 PAZIENTE 2: AdenoCa endometrioide G3 infiltrazione >50% N+ (2/30) - linfadenectomia pelvica Stadio IIIC1 CHE TERAPIA ADIUVANTE? A) NESSUNA B) Chemio TP C) Rx TP esterna D) Brachi TP E) B + C F) C + D

6 Studio CNR Pazienti reclutate: 2376 Follow up medio: 7,5 anni

7 Progetto dello studio STAGE GRADE R1 No treatment IA IB IIA (M <1/2) IIB (M <1/2) 1,2,3 1,2,3 1,2,3 1,2,3 R2 Adjuvant radiotherapy IC (M >1/2) IIB (M >1/2) IIA (M >1/2) 1,2 1,2 1,2 R3 Random radiotherapy versus Chemotherapy IC (M >1/2) IIB (M >1/2) IIA (M >1/2) IIIA IIIB IIIC ,2,3 1,2,3 1,2,3 Studio CNR

8 OBIETTIVI DELLO STUDIO 1) Valutazione del tasso di ricorrenza in ogni gruppo di rischio. 2) Confronto fra terapie adiuvanti: ERT vs CHT in pazienti ad alto rischio Studio CNR

9 Frequenza delle recidive per gruppo di rischio Gruppo di rischio Recidive Freq. Percent R1 63 / ,4 % R2 45 / 471 9,5 % R3 137 / ,9 % Studio CNR

10 L assegnazione delle pazienti M1-G3 al gruppo di rischio R1 è risultata discutibile. Tali pazienti hanno evidenziato un comportamento prognosticamente più sfavorevole e non concorde rispetto al gruppo R1 considerato globalmente. Studio CNR

11 ( 10,6% totale: 253/2376: Recidive (% Studio CNR Sede Tot % sul totale delle recidive Locali 91 35,9% Vaginali 26 10,3% Centrali 51 20,2% Pelviche 14 5,4% Distanza ,1% Totale 100% ( 10,6% ) 253

12 Esiti dopo recidiva Locale Decessi Vive Totale Vaginale 10 ( 38,5% ) 16 ( 61,5% ) 26 ( 100% ) Centrale 36 ( 70,6% ) 15 (29,4%) 51 ( 100% ) Laterale 12 ( 95,7% ) 2 (1.4%) 14 ( 100% ) Studio CNR

13 Vive dopo recidiva per terapia adiuvante eseguita Rt Nessuna terapia Chemio 15/87 28/93 3/51 17,2% 30,1% 5,9% Studio CNR

14 Cnr 2 Randomizzazione sul gruppo rischio 3 Rt vs ch Nessuna differenza di sopravvivenza fra la terapia standard Rx rispetto al braccio chemio Unica differenza e la sede di prima recidiva: Nel braccio chemio c è protezione sistemica, Nel braccio radio c è protezione locale

15 Susumu et al., Gynecol Oncol, 2008 Conclusioni La chemioterapia adiuvante potrebbe essere un utile alternativa alla radioterapia per il tumore endometriale a rischio intermedio

16 Risultati: 1.La sopravvivenza dopo recidiva è migliore per le pazienti che non hanno eseguito radioterapia adiuvante. 2. La radioterapia pelvica ottiene controllo locale ma la sopravvivenza non è differente nei due gruppi. ( 2003 ) al. Creutzberg, Van Putten et

17 PAZIENTE 3: AdenoCa endometrioide G2 Stadio IB - infiltrazione 15/28 mm NX STADIAZIONE FIGO 2008 Stadio I Tumore confinato al corpo uterino IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50% IB Infiltrazione miometriale > 50% Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell utero Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato Stadio I e non più Stadio II Stadio III Diffusione locale e/o regionale del tumore IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi $ La citologia positiva dev essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $ IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $ IIIC1 Linfonodi pelvici positivi IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi Stadio IV* Il tumore invade la vescica e/o l intestino, e/o metastasi a distanza IVA* Il tumore invade la vescica e/o l intestino IVB* Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali

18 PAZIENTE 3: AdenoCa endometrioide G2 Stadio IB - infiltrazione 15/28 mm NX CHE TERAPIA ADIUVANTE? A) NESSUNA B) Chemio TP C) Rx TP esterna D) Brachi TP E) B + C F) C + D G) Ri- stadiazione

19 PAZIENTE 4: AdenoCa endometrioide G2 Stadio IB - infiltrazione 17/28 mm N0 (0/30) - linfadenectomia pelvica STADIAZIONE FIGO 2008 Stadio I Tumore confinato al corpo uterino IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50% IB Infiltrazione miometriale > 50% Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell utero Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato Stadio I e non più Stadio II Stadio III Diffusione locale e/o regionale del tumore IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi $ La citologia positiva dev essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $ IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $ IIIC1 Linfonodi pelvici positivi IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi Stadio IV* Il tumore invade la vescica e/o l intestino, e/o metastasi a distanza IVA* Il tumore invade la vescica e/o l intestino IVB* Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali

20 PAZIENTE 4: AdenoCa endometrioide G2 Stadio IB - infiltrazione 17/28 mm N0 (0/30) - linfadenectomia pelvica CHE TERAPIA ADIUVANTE? A) NESSUNA B) Chemio TP C) Rx TP esterna D) Brachi TP E) B + C F) C + D

21 Portec 3

22 Portec 3, 2006

23 Portec 3, 2006

24 Creutzberg, Van Putten et al., 2003 Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomised trial Gynecologic Oncology 89 (2003)

25 Scopo dello studio: Determinare il controllo locale e la sopravvivenza dopo recidiva in pazienti con carcinoma dell endometrio di stadio I trattati con la sola chirurgia vs. chirurgia + radioterapia adiuvante (PORTEC trial) ( 2003 ) al. Creutzberg, Van Putten et

26 Metodi: Pazienti reclutate (PORTEC trial): 715 pazienti con k endometrio di stadio I di grado 1 o 2 con invasione miometriale profonda (>50%) o di grado 2 o 3 con invasione <50% Terapie adottate: - LIAB senza linfoadenectomia - Randomizzazione post intervento: nessuna terapia successiva vs. RT pelvica (46 Gy) ( 2003 ) al. Creutzberg, Van Putten et

27 La radioterapia in pazienti di grado I dovrebbe essere limitata a pazienti che presentano un rischio >=15% di recidiva locale Tale livello di rischio è definito, nel trial PORTEC, da almeno due delle seguenti tre variabili: - Età => 60aa. - Invasione miometriale >50% - Grado istologico 3 ( 2003 ) al. Creutzberg, Van Putten et

28 Creutzberg C.L., van Putten W.L.J. et al. Outcome of High-Risk Stag IC, Grade 3, compared with Stage I Endometrial Carcinoma Patients: The Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Trial. J Clin Oncol, April 2004

29 Considera le pazienti ad alto rischio: IC G3 non randomizzabili nello studio Portec: 715 pazienti a rischio intermedio reclutate nello studio portec: IC G1 o G2; IB G2 o G3 Randomizzazione RX Tp vs f-u pazienti PORTEC che hanno ricevuto RX TP vs 104 pazienti a rischio alto IC G3 ricevono Rx Tp Creutzberg, van Putten et al., J Clin Oncol, April 2004

30 Follow-up mediano di 83 mesi, Valutazioni a 5 aa Recidive locali PORTEC Rx Tp 1-3 % Paz alto rischio Rx Tp 14% IbG3 Metastasi a distanza 3-8 % 20% IbG3 31% IbG3 Sopravvivenza totale % 74% IbG2 58% IbG3 p < 0.01 Creutzberg, van Putten et al., J Clin Oncol, April 2004

31 Conclusioni Donne con carcinoma endometriale Stadio IC G3 presentano elevato rischio di diffusione a distanza della malattia, ed alto rischio di decesso correlato alla neoplasia. E necessario sviluppare ulteriori terapie adiuvanti per migliorare la prognosi di queste pazienti. Creutzberg, van Putten et al., J Clin Oncol, April 2004

32 Nout R. A., Putter H. et al. Vaginal brachytherapy vs external beam pelvic radiotherapy for high intermediate risk endometrial cancer. Results of the randomized PORTEC 2 trial. J Clin Oncol, 26: 2008

33 Studio multicentrico di fase III 427 pazienti a rischio intermedio alto: Età > 60, stadio IC G1 o G2 Età > 60 aa, stadio IB G3 Qualsiasi età, stadio IIA G1 o G2 Qualsiasi età stadio IIA G3 invasione miometrale < 50% Randomizzazione: 214 paz Rx Tp pelvica ESTERNA 46 Gy in 12 frazioni 213 paz Brachiterapia 21 Gy in 3 frazioni o 30 Gy LDR Nout, Putter et al., J Clin Oncol, 2008

34 Follow-up mediano di 34 mesi, Valutazioni a 3 aa Ex Rx Tp Brachi Rx Tp Recidive vaginali 2,0 % 0,9 % p = 0.97 ^ Recidive pelviche 0,7 % 3,6 % p = 0.03 * Sopravvivenza totale 90,8 % 90,4 % p = 0.55 ^ Tempo libero da rec 89,1 % 89,5 % p = 0.38 ^ * statisticamente significativo ^ non significativo Nout, Putter et al., J Clin Oncol, 2008

35 Conclusioni La brachiterapia vaginale è efficace nel prevenire recidive locali. Il tasso di metastasi a distanza, OS e RFS è simile nei due gruppi. La qualità di vita delle pazienti sottoposte a brachiterapia è risultata comunque migliore rispetto alle pazienti trattate con Rx Tp esterna. La brachiterapia vaginale può essere considerata trattamento di scelta nelle pazienti a rischio intermedio alto. Nout, Putteret al., J Clin Oncol, 2008

36 Consierazioni finali 1 Si possono classificare le pazienti in tre categorie: Un primo gruppo a basso rischio per le quali vi è accordo nel non suggerire alcuna terapia adiuvante (stadio 1a) Un secondo gruppo ad alto rischio per le quali è ritenuta utile una terapia adiuvante alto rischio (stadio > 1B g?) Ma esiste un gruppo di pazienti per le quali non esiste accordo sulla necessità di una terapia adiuvante rishio intermedio-alto (stadio 1B g 1-2?)

37 Consierazioni finali 2 Quando è indicata una terapia adiuvante non sempre c è accordo su quale sia quella più efficace