1. Antiinfettiva. 2. Antineoplastica. Immunomodulazione. 3. Immunoterapia. Immunosoppressione

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1 Chemioterapia una sola parola per tanti significati 1. Antiinfettiva - Antibatterica - Antimicotica - Antiprotozoaria - Antielmintica - Antivirale 2. Antineoplastica 3. Immunoterapia Immunomodulazione Immunosoppressione

2 Antibiotici e chemioterapici, mettiamo un po di ordine Antibiotico: sostanza prodotta da microrganismi (batteri o funghi), in grado di inibire la crescita di altri microrganismi o di determinarne la morte. Chemioterapico: sostanza ad azione antibatterica prodotta attraverso la sintesi chimica Farmaco ad azione batteriostatica: sostanza in grado di inibire la moltiplicazione dei batteri. Farmaco ad azione battericida: sostanza in grado di determinare la morte dei microrganismi.

3 ANTIBIOTICO Definizione Sostanza di Origine Naturale Semisintesi Sintesi Totale in grado di interferire con la crescita batterica

4 CHEMIOANTIBIOTICOTERAPIA Antibatterica 1940 Penicillina 1950 Cloramfenicolo, Aminoglicosidi Cefalosporine Tetracicline, Macrolidi 1960 Vancomicina Chinoloni Lincosanidi 1970 Trimethoprim-Sulfametossazolo Rifamicine 1980 Fluorochinoloni

5 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo l ORIGINE BATTERI Monobattami Bacitracina Polimixine FUNGHI PENICILLUM Penicilline CEFALOSPORIUM Cefalosporine ACTINOMICETI (STREPTOMICES) Cefamicine Cloramfenicolo Aminoglicosidi PIANTE Emetina Chinina SINTESI Sulfamidici Trimethoprim Nitrofurani Nitroimidazoli Chinoloni

6 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo lo SPETTRO D AZIONE B. Gram positivi SPETTRO RISTRETTO B.Gram B.Anaerobi B. di Koch Funghi negativi Protozoi Vancomicina Polimixina Nitroimidazoli Isoniazide Amfotericina Teicoplanina Colistina (Metronidazolo) Etionamide Nistatina Fucidin Chinoloni I g Etambutolo Flucitosina Mecillina Viomicina Griseofulvina Temocillina Cefsulodina Con prevalenza su B. Gram positivi Penicillina G Macrolidi Lincosanidi Ampio spettro SPETTRO MEDIO Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Con prevalenza su B. Gram negativi Aztreonam AMPIO SPETTRO Spettro molto ampio Aminopenicilline Aminopenicilline + Inibitori Betalattamasi Cefalosporine I g. Carbossipenicilline Fosfomicina Sulfossipenicilline Aminoglicosidi Ureidopenicilline Rifamicine Cefalosporine III g. Sulfamidici Carbapenemi (Imipenem) Trimethoprim Chinoloni III g. Chinoloni II g. Cloramfenicolo Tetracicline

7 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il TIPO D AZIONE Attivi solo su batteri in attiva moltiplicazione Betalattamine Vancomicina Fosfomicina Rifampicina Chinoloni BATTERIOSTATICI Tetracicline Cloramfenicolo Macrolidi Lincosanidi Sulfamidici Nitrofurani BATTERICIDI Attivi anche su batteri a metabolismo rallentato Aminoglicosidi Polimixine Metronidazolo Ciprofloxacina

8 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il MECCANISMO D AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA INIBIZIONE DEL METABOLISMO

9 membrana cellulare Inibitori della funzione o della sintesi degli acidi nucleici Fluorochinolonici rifampicina parete cellulare THFA DNA PABA ribosomi mrna Inibitori del metabolismo Sulfamidici, trimetoprim Inibitori della sintesi della parete cellulare B-lattamici vancomicina Inibitori della sintesi proteica Tetracicline, aminoglucosidi, macrolidi, clindamicina, cloramfenicolo

10 Antibiotici: non sarebbe meglio chiamarli antibatterici? Tra gli errori più comuni legati all uso di antibiotici vi è la convinzione che questi farmaci siano efficaci contro tutte le infezioni, incluse quelle virali. Questa falsa idea è fomentata dal modo in cui vengono chiamati: il termine antibiotico significa letteralmente «contro la vita» e questo porta molti a pensare che siano efficaci contro tutti i patogeni

11 Ma l origine del termine è diversa rispetto all uso comune e la parola antibiotico è oggi sinonimo di antibatterico: per evitare fraintendimenti, sono in molti ad auspicare la diffusione di questo secondo termine, più specifico, in sostituzione al più famigliare, ma impreciso, antibiotico. Il diagramma di Venn mostra il rapporto reciproco tra le diverse categorie di farmaci per patogeni come virus, funghi o parassiti contro i quali gli antibiotici sono del tutto inefficaci

12 Si, ma in pratica come facciamo a sapere se funziona?: MIC e MBC I parametri che ci consentono di definire l efficacia di un antibiotico nei confronti di un microrganismo sono la concentrazione minima inibente (MIC) e la concentrazione minima battericida (MBC). MIC (Minimal Inhibitory Concentration): la concentrazione minima di antibiotico in grado di inibire la crescita batterica. MBC (Minimal Bactericidal Concentration): la più bassa concentrazione (di antibiotico) in grado di uccidere il 100% dei batteri.

13 Come misuriamo la sensibilità, due metodi Kirby-Bauer Ogni dischetto ha una determinata concentrazione di antibiotico E-test: ogni striscia ha una concentrazione crescente di antibiotico

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15 ANTIBIOTICO RESISTENZA Uno stipite batterico è resistente ad un farmaco quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco che risultano inibitorie per la massima parte degli stipiti della stessa specie o, operativamente, quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco pari a quelle massime raggiungibili nel corso dell impiego terapeutico. L antibiotico resistenza è una proprietà geneticamente trasmissibile del microrganismo. Essa può essere naturale oppure acquisita.

16 Resistenza naturale o intrinseca E una condizione di generale insensibilità ad un farmaco che si estende a tutti gli stipiti di una data specie Al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce l antibiotico, come avviene con i micoplasmi che sono privi della parete cellulare e quindi insensibili alla penicillina La struttura della parete cellulare o la membrana citoplasmatica di un microrganismo possono essere impermeabili a un antibiotico

17 FATTORI CHE DETERMINANO LA SENSIBILITA BATTERICA DI UN ANTIBIOTICO Concentrazione plasmatica tossicità) Concentrazione al sito di infezione (Farmacocinetica) Raggiungimento del sito bersaglio (in relazione alla (Distruzione enzimatica) (Impermeabilità di membrana) (Sistemi di trasporto)

18 POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA Diagnosi errata Batterio resistente Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non raggiunge la sede dell infezione in concentrazioni adeguate) Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi, corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione) Modalità errate d impiego del farmaco (dosi, tempi, via di somministrazione, durata terapia) Nessuna o scarsa compliance da parte del paziente Superinfezione

19 CHEMIORESISTENZA DEFINIZIONE CLINICA CHEMIOSENSIBILITA (S) O CHEMIORESISTENZA (R) NELLA DEFINIZIONE LABORATORISTICA HA VALORE CLINICO SOLTANTO SE INERENTE AD UNA SOGLIA FARMACOCINETICA CALCOLATA IN BASE ALL INDICE TERAPEUTICO UN MICRORGANISMO SI DEFINISCE CHEMIO-SENSIBILE SE E INIBITO A CONCENTRAZIONI DI FARMACO INFERIORI A QUELLE OTTENIBILI NEL SANGUE ALLA POSOLOGIA TERAPEUTICA CONSIGLIATA

20 CHEMIORESISTENZA DEFINIZIONE BIOLOGICA UN MICRORGANISMO E CONSIDERATO RESISTENTE SE TOLLERA CONCENTRAZIONI DI FARMACO DIECI O PIU VOLTE SUPERIORI A QUELLE CHE INIBISCONO LA CRESCITA DELLA MAGGIORANZA DEGLI STIPITI DI UNA STESSA SPECIE

21 RESISTENZA BATTERICA CROMOSOMIALE Sotto la dipendenza del cromosoma batterico. Rara : 10% della resistenza acquisita. Stabile - ereditaria. Ad un solo antibiotico. (Streptomicina, Rifampicina, Chinoloni). EXTRACROMOSOMIALE Sotto la dipendenza di elementi extracromosomiali. Frequente: 90% delle resistenze acquisite. Si trasmette per: trasformazione, trasduzione, coniugazione. Si trasmette anche a batteri di specie diverse. A più antibiotici. Legata all uso di antibiotici che selezionano. (Aminoglicosidi, Penicilline, Cefalosporine).

22 Facebook dei batteri e resistenza come si trasmettono i like ;)

23 RESISTENZA BATTERICA CROMOSOMICA Chinoloni Rifampicina Polimixine Vancomicina Nitrofurani Nitroimidazoli EXTRACROMOSOMICA (PLASMIDICA) Antibiotici a largo spettro

24 Meccanismi biochimici di RESISTENZA batterica INATTIVAZIONE DEL FARMACO DA PARTE DI ENZIMI BATTERICI (Penicilline, Cefalosporìne, Aminoglicosidi, Cloramfenicolo) DIMINUITO INGRESSO CELLULARE DEL FARMACO (Tetracicline) DIMINUITA TRASFORMAZIONE DEL FARMACO ATTIVO (Fluocitosina) NEL PRODOTTO AUMENTATA CONCENTRAZIONE DI UN METABOLITA ANTAGONISTA (rara) (Sulfamidici) ALTERATA QUANTITÀ DEL RECETTORE DEL FARMACO (Trimethoprim, Polieni)

25 MECCANISMI DI RESISTENZA MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITÀ CELLULARE Riduzione dei canali di entrata Tetracicline Pompe di efflusso Eritromicine Tetracicline PRODUZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI β-lattamasi Pennicilline Cefalosporine Acetiltransferasi Cloramfenicolo aminoglicosidi Fosfotransferasi Aminoglicosidi Adeniltransferasi Aminoglicosidi MODIFICAZIONE DEL SITO DI ATTACCO PBP Penicilline RNA polimerasi Rifampicina ATTIVAZIONE VIA METABOLICA ALTERNATIVA Enzimi modificati sulfamidici

26 MECCANISMI DI RESISTENZA

27 MECCANISMI DI RESISTENZA

28 RESISTENZA ad ANTIMICROBICI CLASSE ANTIBIOTICI Cefalosporine Inibitori Betalattamasi Carbapenemi Vancomicina, Teicoplanina Chinoloni Trimetoprim- Sulfametossazolo Eritromicina Nuovi macrolidi Aminoglicosidi MECCANISMO DELLA RESISTENZA Betalattamasi ad ampio spettro. Cefalosporinasi cromosomiali. Iperproduzione di betalattamasi. Nuove betalattamasi resistenti agli inibitori. Cefalosporinasi cromosomiali Zinco metalloenzimi e altre Betalattamasi Precursori del cell-wall con ridotta affinità per vancomicina Alterazioni della DNAtopoisomerasi. Meccanismo di efflusso. Modificazioni della permeabilità Enzimi resistenti nella via sintetica del folato Metilazione del ribosoma batterico producente resistenza ai Macrolidi, Clindamicina e Streptogramine B Enzimi modificanti gli aminoglicosidi

29 MICROORGANISMI Problemi con farmaci antimicrobici MICRORGANISMO PROBLEMA Gram-positivi cocchi Staphylococcus aureus e S. coagulasi negativi meticillino-r Pneumococchi penicillino-r. Streptococchi macrolide-r. Enterococchi vancomicina-r Gram-negativi cocchi Gram-negativi bacilli Bacilli acido resistenti Meningococchi penicillino-r Gonococchi chinolone-r Enterobacter con Betalattamasi cromosomiali. Pseudomonas aeruginosa multidrug-r. Acinetobacter con nuove betalattamasi, enzimi modificanti gli aminoglicosidi Enterobacteriaceae con betalattamasi ad ampio spettro. Shigella sp, Salmonella sp, Escherichia coli, Campylobacter sp (patogeni della diarrea) multidrug-r Mycobacterium tubercolosis multidrug-r Mycobacterium avium complex multidrug-r

30 Staphylococcus aureus Resistenza agli antibiotici 1942 Introduzione della Penicillina G. Sono isolati alcuni ceppi di Stafìlococco Aureo Penicillina G-resistenti Sono isolati ceppi di Stafilococco Aureo resistenti a CAF, Macrolidi, Tetracicline I960 Introduzione delle Penicilline semisintetiche Betalattamasi-resistenti. Sono isolati alcuni ceppi di Stafilococco Aureo Meticillina-resistenti 1970 Sono isolati molti ceppi di Stafilococco Aureo Meticillina-resistenti; resistenti anche a Chinoloni. Sensibili a Vancomicina e Teicoplanina 1997 II primo caso di Stafilococco aureo resistente alla Vancomicina viene segnalato in Giappone Anche negli Stati Uniti sono segnalati ceppi di Stafilococco aureo resistente alla Vancomicina

31 Controllo della RESISTENZA batterica - Evitare la prescrizione di Chemioantibiotici non necessari - Restrizione o Regolamentazione nell'uso, particolarmente in Ospedale - Restrizione degli antibiotici nella alimentazione animale - Impiego di posologie corrette - Manipolazione molecolare degli antibiotici - Impiego mirato degli antibiotici - Ricerca di nuovi antibiotici

32 Scelta tra classi di farmaci Potenza, Biodisponibilità, Facilità di somministrazione; Incidenza effetti collaterali o tossici; Costo dell intero trattamento SCELTA DI UN CHEMIOANTIBIOTICO Principi generali Inquadramento della malattia Sede; Estensione; Gravità; Raccolta campioni biologici. Microrganismo patogeno Identificazione (Esame batterioscopico, Esame colturale); Sensibilità in vitro (Antibiogramma); Confronto dati clinici - dati di laboratorio. Farmaco Spettro antimicrobico; Attività battericida o batteriostatica; Farmacocinetica (in relazione alla sede di infezione); Tossicità; Monoterapia o Associazione; Interazione o Incompatibilità; Costo. Paziente Età; Condizioni fisiologiche (Gravidanza); Allergia, Insufficienza renale o epatica; Patologie associate.