LA GENETICA MEDICA E IL VHL

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1 Incontro famiglie VHL Padova, 1 ottobre 2016 LA GENETICA MEDICA E IL VHL Isabella Mammi Genetista Medico

2 Sindrome di von Hippel Lindau (VHL) Sindrome autosomica dominante con elevata penetranza (oltre 90% a 65 anni), espressività variabile Incidenza: 1: nati vivi, 20% dei casi sono mutazioni de novo Età media alla diagnosi 26 anni (ma variabile età infantile-70 anni) Conferisce predisposizione allo sviluppo di multiple lesioni cistiche e di neoformazioni benigne e maligne a livello di diversi organi Difetto genetico Gene VHL, oncosoppressore, localizzato sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25.3), coinvolto nei meccanismi di controllo della proliferazione cellulare Nei tessuti delle lesioni VHL un allele del gene è ereditato mutato, il secondo allele viene inattivato per mutazione somatica (second hit)

3 = Esame cromosomico (10 Mb) VHL = Analisi molecolare (bp)

4 Il codice genetico La traduzione.attacagggattattgggtatagcggcagc...taatgtccctaataacccatatcgccgtcg.. ATT ACA GGG ATT ATT GGG TAT AGC GGC AGC C I O C C O L A T A CIOCCOLATA

5 Le malattie genetiche monogeniche Le malattie genetiche sono causate da alterazioni (mutazioni) del patrimonio genetico di un individuo ATT ACA GGG ATT ATT GGG TAT AGC GGC AGC C I O C C O L A T A CIOCCOLATA

6 ATT ATA GGG ATT ATT GGG TAT AGC GGC AGC C R O C C O L A T A CROCCOLATA

7 ATT ACA GGG ATT GGG TAT AGC GGC AGC C I O C C O L A T A CIOCOLATA

8 ATT ACA GGG ATT AGC C I O C A CIOC

9 TEST GENETICO

10 TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE ETEROZIGOTE = Affetto Persona affetta (eterozigote) M N N N 50% N N M N MUTAZIONE VHL: N N N M 80% ereditata 20% «de novo» Indipendente dal sesso

11 Il singolo soggetto CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA La famiglia allargata Il nucleo familiare

12 Rischio di trasmissione alla prole attuale? Alla prole futura: pianificazione familiare Opzioni riproduttive

13 OPZIONI RIPRODUTTIVE E POSSIBILITA DIAGNOSTICHE GRAVIDANZA SPONTANEA Diagnosi Prenatale NON AVERE FIGLI No test (diagnosi postnatale, età variabili) ADOZIONE GRAVIDANZA MEDIANTE Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) Da fecondazione eterologa Da gameti propri (conservati o non) Diagnosi preimpianto

14 Diagnosi Prenatale (PND) Non medicalizzare il concepimento Probabilità di successo relativamente alta Proteggere il figlio dalla mutazione e dai suoi effetti Proteggere una figlia da chirurgia radicale preventiva Evitare il senso di colpa di aver trasmesso una malattia Diagnosi Preimpianto (PGD) Sicurezza di feto non affetto fin dall inizio della gravidanza Partecipazione attiva ad un processo qualificato Prevenire la trasmissione sia a maschi che a femmine Eliminare la mutazione dalla propria discendenza Evitare alla prole di dover fare scelte riproduttive No test Evitare di dover scegliere per ivg Evitare lo stress e la medicalizzazione delle procedure PMA Fiducia negli sviluppi terapeutici futuri Fiducia nella possibilità di sostenere i figli ev. mutati Natura della HBOC (late onset, penetranza incompleta, possibilità di prevenzione) Diagnosi Prenatale (PND) Paura della disapprovazione Potenziali conseguenze sulle relazioni Timore di reazioni negative dai conoscenti Natura della HBOC (late onset, penetranza incompleta, possibilità di prevenzione) Interferenza con i processi naturali della procreazione Diagnosi Preimpianto (PGD) Potenziale effetto dell iperstimolazione sulla neoplasia Necessità di PMA anche se fertili Stress derivante dalla procedura PMA Perdita del processo naturale del concepimento Dilemma in caso di insuccesso Se maschio carrier, senso di colpa per la compagna Decisioni in merito a embrioni maschi affetti Ancora medicalizzazione! Bassa percentuale di successo

15 CONSULENZA GENETICA PRECONCEZIONALE/PRENATALE Conoscenze aggiornate su un argomento eterogeneo (oncologia, genetica, ostetricia, scienza della riproduzione, psicologia) richiedono assolutamente una multidisciplinarietà!! Esperienza nel counseling, empatia NON DIRETTIVITA!! Aim to enabling individuals to choose a course of action which seems to them appropriate in view of their risk, their family goals, and their ethical and religious standards and act in accordance with that decision Am J Hum Genet 1975;27:240

16 Genetista Medico Isabella Mammi Psicologa Marina Lorusso Infermiera Case Manager Roberta Pozzani Equipe U.O. Tumori Ereditari Massimiliano Ferrara Silvia Rizzati Stefania Zovato Laboratorio Biologia molecolare Resp. Francesca Schiavi Equipe PMA Equipe Diagnosi Prenatale Giuseppe Opocher

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18 CARCINOGENESI GENETICA?? TEMPO ORMONI AMBIENTE

19 TIPI DI MUTAZIONI GENICHE Mutazione Germinale Mutazione Somatica Mutazioni in cellule uovo o spermatozoi Tutte le cellule mutate Localizzata in cellule tumorali Presente in tutte le cellule uovo e spermatozoi Sono ereditabili Insorgono in tessuti non germinali Non sono ereditabili Alterazioni acquisite comuni per tutti i tipi di cancro

20 Cellula normale germinale somatica Prima mutazione Rapporto geni cancro CANCRO SPORADICO Seconda mutazione Terza mutazione successive mutazioni Cellula cancerosa

21 Cellula normale germinale Prima mutazione somatica Seconda mutazione Rapporto geni cancro CANCRO EREDITARIO Tutte le cellule dell organismo portano la mutazione Terza mutazione Aumento del rischio di cancro successive mutazioni Cellula cancerosa Mutazione nelle cellule germinali = possibile trasmissione alla prole

22 DIAGNOSI DI S. VHL = Diagnosi di neoplasia o di predisposizione a neoplasia in soggetto sano in giovane età? La persona/coppia viene posta davanti a decisioni inattese riguardo la programmazione della famiglia futura (reale o ipotetica)

23 RISCHIO DI RICORRENZA Persona affetta (eterozigote) 50% Indipendente dal sesso