LA SCELTA DEI FARMACI empirica e razionale. Mariateresa Sasanelli

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1 LA SCELTA DEI FARMACI empirica e razionale Mariateresa Sasanelli

2 Premessa La terapia empirica Perché utilizzare un antibiotico in un animale malato? Il paziente ha una infezione batterica trattabile? Il paziente potrebbe acquisire una infezione batterica?

3 Premessa La terapia empirica Ricercare o individuare una eziologia batterica COMPITO PRIMARIO, MA COMPLESSO Anamnesi ed esame fisico accurati Esami ematochimici Identificare la sede dell infezione Sospetto clinico di patogeni comunemente coinvolti

4 La terapia razionale Premessa Ottenere un campione biologico prima della terapia Manipolazione accorta del campione Esame colturale Prove di sensibilità in vitro

5 Prima di Impiegare un Antimicrobico Il problema è acuto o cronico? Quale apparato è coinvolto? Quale patogeno è più frequentemente coinvolto in quella specie e in quell apparato? Quale antimicrobico è solitamente più efficace nei confronti del patogeno in causa?

6 Terapia antimicrobica: come? Quanto farmaco viene richiesto nel sito di infezione? Quale è la dose giusta? Quale via di somministrazione consente di raggiungere concentrazioni efficaci nella sede d infezione? Quanto deve durare una terapia antibiotica?

7 PROBLEMA AMPIAMENTE CONTROVERSO NECESSITÀ DI MARKERS BIOUMORALI CRITERI OGGETTIVI

8 Terapia antimicrobica: come? Somministrare il farmaco a dosaggio pieno in base alle caratteristiche farmacocinetiche Un dosaggio inadeguato può indurre resistenza Condizioni di insufficienza renale e/o epatica richiedono una variazione del dosaggio (modificare la quantità da somministrare o gli intervalli di somministrazione)

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10 Terapia antimicrobica: come?

11 Terapia antimicrobica: come? Somministrare il farmaco in base alle caratteristiche farmacocinetiche per ottimizzare la terapia antibiotica Massimizzare le caratteristiche farmacocinetiche dell antimicrobico che si correlano meglio all efficacia clinica Permeabilità (legame proteico) e liposolubilità del farmaco Effetto post antibiotico (PAE): doxiciclina, azitromicina, aminoglicosidi

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13 Terapia antimicrobica: come? Massimizzare le caratteristiche farmacocinetiche (PK) e farmacodinamiche (PD) dell antimicrobico che si correlano meglio all efficacia clinica Parametri Concentrazione plasmatica massima Cmax Area sotto la curva di concentrazione plasmatica nelle 24 ore AUC24 Concentrazione minima pre-dose Cmin Concentrazione minima inibente la crescita batterica MIC

14 Terapia antimicrobica: come? Correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche Parametri di efficacia in vivo che possono essere impiegati come indicatori predittivi di probabilità di successo clinico %T>MIC tempo durante il quale la concentrazione plasmatica dell antibiotico persiste al di sopra della MIC durante l intervallo di dose Cmax/MIC valore del rapporto tra concentrazione plasmatica massima e la MIC AUC24/MIC rapporto tra esposizione plasmatica giornaliera all antibiotico e la MIC

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18 Come può essere ridotta la finestra di selezione?

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20 Terapia antimicrobica: come?

21 Terapia antimicrobica: come? Antibiotici tempo-dipendenti betalattamici, macrolidi, tetracicline attività in vivo correlata al %T>MIC situazione ottimale quando Cmin>MIC del microrganismo responsabile dell infezione

22 Terapia antimicrobica: come? Antibiotici tempo-dipendenti elevata Cmax non è utile per l efficacia clinica stabilita la dose totale giornaliera, il frazionamento della stessa rappresenta il cardine dell effetto clinico

23 Terapia antimicrobica: come? Antibiotici concentrazione-dipendenti aminoglicosidi e chinoloni esplicano la loro attività in vivo in base alla Cmax raggiunta ed al PAE indicatore di efficacia è Cmax/MIC monosomministrazione giornaliera risulta la più adeguata.

24 Terapia antimicrobica: come? farmaci diversi secondo la sede dell infezione ed il singolo caso prendere in considerazione: le diverse forme cliniche in atto l eventuale presenza di fattori di rischio l età e il sesso

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26 Terapia antimicrobica: come? Problematica è la scelta dei dosaggi dei singoli farmaci Per infezioni non complicate come le cistiti sarà sufficiente verificare la sensibilità del germe alle concentrazioni urinarie dei farmaci In caso di batteriemie e/o sepsi si dovranno prendere in considerazione i tassi sierici raggiunti dai vari farmaci a disposizione In caso di infezioni parenchimali (es. pielonefriti o prostatiti) andranno valutate le concentrazioni tessutali degli stessi

27 Terapia antimicrobica: come? Ulteriore problema è quello della modalità di somministrazione del farmaco. In campo umano la monosomministrazione si è rivelata efficace in almeno il 55-60% dei casi di infezioni delle basse vie urinarie. Il ricorso nelle stesse condizioni ad una somministrazione per 3gg offre risultati sovrapponibili a quelli ottenibili con somministrazione classica per 7gg. In medicina veterinaria

28 Terapia antimicrobica: come? In medicina veterinaria la mancanza di un numero adeguato di studi sull eventuale efficacia di regimi diversi fa consigliare la somministrazione di pochi farmaci di riferimento secondo modalità differenti. La terapia è infatti condotta non solo per porre fine ai sintomi, ma anche per impedire esiti a distanza nel caso in cui il germe patogeno non sia eradicato definitivamente.

29 Terapia antimicrobica: come? Appropriatezza della prescrizione di antibiotici parenterali vs orali Necessità di colpire germi sensibili a molecole disponibili solo per via parenterale Presenza di patologia gastrointestinale che rende problematica o inefficace l assunzione orale Presenza di infezione clinicamente grave tale da richiedere concentrazioni di antibiotico elevate, non raggiungibili per os Buon profilo di efficacia e tollerabilità

30 Risposta al trattamento La guarigione va intesa in questo ambito come scomparsa del patogeno al termine della terapia e nel follow-up (1-2 settimane).la guarigione clinica si osserva dopo pochi gg di terapia. La ricorrenza dell infezione è rappresentata dalla possibilità di isolare lo stesso germe dopo 48 ore di trattamento per resistenza di questo agli antibiotici utilizzati.

31 Risposta al trattamento La recidiva o persistenza dell infezione, altra forma di ricorrenza, è la ripresa di questa entro 1-2 settimane ad opera dello stesso germe. La reinfezione è la ricomparsa dell infezione dopo un periodo di documentata guarigione, ad opera di un germe diverso da quello responsabile del precedente episodio. La superinfezione è una infezione persistente del patogeno iniziale associata ad infezione con nuovo patogeno.

32 Antibiogramma: diagramma di flusso Campione clinico prelevato prima dell inizio della terapia antimicrobica Isolamento ed identificazione dell agente patogeno Antibiogramma Scelta dell antibiotico o rivalutazione della terapia

33 Antibiogramma Sono possibili tre categorie di suscettibilità ad un antibiotico: sensibile (S); intermedia (I); resistente (R) S indica che il microrganismo risponde alle dosi standard di antibiotico somministrato secondo una via opportuna, incluso la via orale. I comporta che il microrganismo possa essere inibito da concentrazioni di antibiotico raggiunte con inoculazione parenterale della massima dose possibile. Può essere selezionato a scopo terapeutico, ma è opportuno considerare altri antibiotici più efficaci. R indica che il microrganismo non è inibito da concentrazioni raggiungibili del farmaco. Non deve essere selezionato per la terapia.

34 Metodi per determinare la suscettibilità dei microrganismi ai farmaci Metodi basati sulla diffusione in agar (terreno solido) Kirby-Bauer Metodi basati sulla diluizione dell antibiotico (terreno liquido) Determinazione della minima inibente (MIC) concentrazione

35 Antibiogramma MIC (Minimum Inhibiting Concentration; minima concentrazione inibente) La concentrazione più bassa del composto in esame necessaria per inibire la crescita di un dato organismo. MBC (Minimum Bactericidal Concentration; minima concentrazione battericida) La concentrazione più bassa del composto in esame necessaria per provocare la morte di più del 99.9% di un dato organismo.

36 IMPIEGO IRRAZIONALE DI CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE Diffusione di enterobatteri produttori di betalattamasi a spettro esteso (ESBL) resistenti anche a chinoloni, aminoglicosidi, sulfamidici Diffusione di Stafilococchi meticillinoresistenti (MRSA) Diffusione di enterococchi totoresistenti Pseudomonas aeruginosa multiresistenti