-Sinossi del Protocollo-

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1 -Sinossi del Protocollo- CHEMIO-IMMUNOTERAPIA INTENSIVA PER IL TRATTAMENTO IN PRIMA LINEA DI PAZIENTI ADULTI CON LINFOMA NON HODGKIN A CELLULE T PERIFERICHE (PTCL) Studio Clinico A Tipo di studio Scopo dello studio Obiettivi Dimensioni del campione in studio Studio clinico di fase II, prospettico, multicentrico Terapie innovative per i linfomi non Hodgkin a cellule T periferiche (PTCL) Primari: Valutare l efficacia (ovvero la risposta completa ad un anno) di un programma di chemio-immunoterapia intensificato comprendente il trapianto di cellule staminali in pazienti con PTCL Secondari: Sopravvivenza globale Sopravvivenza libera da malattia Mortalità correlata al trattamento L obiettivo dello studio è quello di determinare un miglioramento delle percentuali di risposta clinica completa ad un anno, dal 20%, percentuale delle risposte ottenute con i trattamenti convenzionali, al 40%. Questo incremento dimostrerebbe un efficacia superiore del trattamento sperimentale e giustificherebbe studi comparativi di fase III. Per determinare la suddetta differenza mediante un disegno dello studio di tipo Simon a due stadi, con probabilità di errore di primo tipo e errore di II tipo del 5% (potenza del 95%) è richiesto un arruolamento massimo di 62 pazienti informativi. Durata dello studio Con il coinvolgimento di 23 centri e con un reclutamento totale di pazienti per anno, l arruolamento sarà completato in circa due anni. Sarà incluso un anno aggiuntivo per il follow-up, per una durata totale di 3 anni. Criteri di selezione Criteri di inclusione Età 18 e 60 anni (i pazienti con età maggiore di 60 anni sono esclusi a causa della intensità della chemioterapia e delle procedure legate al trapianto) Diagnosi istologica di PTCL, incluse le seguenti categorie: PTCL-U (peripheral T-cell lymphoma, unspecified), AILD-T (angioimmunoblasticlike T-cell lymphoma), ALKneg-ALCL (ALK-negative anaplastic large cell lymphoma), T NHL intestinale Stadio di malattia avanzato (stadio II-IV) o stadio I con aaipi 2 Consenso informato scritto Criteri di esclusione Diagnosi istologica di PTCL diversa da PTCL-U, AILD-T ALKneg-ALCL, T NHL intestinale Localizzazione al sistema nervoso centrale Marker sierologici positivi per infezioni da virus dell immunodeficienza acquisita umana (HIV), virus dell epatite B (HBV), virus dell epatite C Livelli di bilirubina serica > 2 volte il limite maggiore normale Clearance della creatinina < 50 ml/min DLCO < 50% Frazione di eiezione < 45% (o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi) Gravidanza o allattamento Paziente che non acconsenta all utilizzo di una adeguata misura anti concezionale per tutta la durata dello studio Malattie psichiatriche Infezione sistemica in fase attiva non controllata Ipersensibilità di grado I o reazioni anafilattiche a farmaci derivati proteici Malattia neoplastica in fase attiva Programma di Ciclo di induzione: Traduzione in italiano dalla Versione n.03 del 16 novembre Emendamento n. 02 del 16 Novembre

2 trattamento CHOP-Campath (CHOP-C) per 2 cicli (ripetuti ogni 21 giorni): CHOP (Doxorubicina 50 mg/m 2 giorno +1, Vincristina 1.4 mg/m 2 giorno +1 (massimo 2.0 mg), Ciclofosfamide 750 mg/m 2 giorno +1, Prednisone 100 mg/m 2 per os dal giorno +1 al giorno +5) - Campath-1H a dosi crescenti: 3 mg, 10 mg, 20 mg (per via endovenosa) nei giorni - 2, - 1, 0 (prima del primo ciclo CHOP); 30 mg (iniezione sottocutanea) al giorno 0 (prima del secondo ciclo CHOP). Il ciclo CHOP puo essere somministrato al giorno 0 dopo il Campath-1H o il giorno successivo. Puntura Lombare nei giorni +1, +21 durante i primi 2 cicli CHOP-C poi mensilmente per 6 mesi dopo il trapianto Methotrexate intratecale 12.5 mg Ara-C intratecale 40 mg Desametasone intratecale 4 mg Primo ciclo HYPER-C-HiDAM (Methotrexate 1.5 gr/m 2 in i.c. giorno +1; Ciclofosfamide 300 mg/m 2 ogni 12 ore nei giorni ; ARA-C 2 gr/m 2 ogni 12 ore nei giorni ); G-CSF 5 μcg/kg/die iniziando dal giorno +5. Secondo ciclo di HYPER-C-HiDAM: G-CSF 5 μcg/kg/die dal giorno +5 per la raccolta delle cellule staminali periferiche. Pazienti che non mobilizzano cellule staminali periferiche dopo il secondo ciclo HYPER-C-HiDAM, riceveranno ARA-C a basse dosi a 40 giorni dal ciclo precedente: -ARA-C 0.8gr/m2 ogni 12 ore giorno 1, 2, 3. G-CSF 5 μcg/kg/die dal giorno +5 per la raccolta delle cellule staminali periferiche. Pazienti in remissione parziale (RP) o in remissione completa (RC) senza un donatore familiare HLA identico o parzialmente compatibile ((1 mismatch antigenico) o in assenza di donatore non familiare compatibile*: Chemioterapia mieloablativa seguita da trapianto autologo: Schema BEAM (BCNU (carmustina) 300 mg/ m 2 (giorno - 6); etoposide 200 mg /m 2 /die ( dal giorno - 5 al giorno 2); ara-c 400 mg/ m 2 ( dal giorno - 5 al giorno - 2); melphalan 140 mg/ m 2 (day 1)) seguito da reinfusione di cellule staminali periferiche (PBSC peripheral blood stem cell) al giorno 0 (> 4 x 10 6 CD34+/kg non manipolate). Pazienti in RP o RC con un donatore familiare HLA identico o parzialmente compatibile (1 mismatch antigenico) o con donatore non familiare compatibile*: Condizionamento a ridotta intensità seguito da trapianto allogenico: Regime di condizionamento: Thiotepa 15 mg/kg (giorno 6) per pazienti di età < 45 anni e 10 mg/kg per pazienti con età 45 anni; ciclofosfamide 30 mg/kg (giorni 4 e 3); fludarabina 30 mg/m 2 (giorni 4 e 3) seguito da trapianto allogenico di cellule staminali da donatore familiare HLA-identico (o con un mismatch antigenico) o da donatore non consanguineo HLA identico al giorno 0 (5 8 x 10 6 CD34+/kg non manipolate). L ATG sarà inclusa nel condizionamento per i donatori familiari non HLA identici e per i donatori non consanguinei. Profilassi della GVHD : ciclosporina A (CSA), somministrata per mantenere livelli sierici di ng/ml, e methotrexate short corse (10 mg/m 2 giorno +1, 8 mg/m 2 giorno +3 e +6). Nei pazienti in RC dopo trapianto la CSA viene somministrata a dose piena fino al giorno +100 e, in assenza di GVHD, la dose viene diminuita del 10% ogni 10 giorni. Traduzione in italiano dalla Versione n.03 del 16 novembre Emendamento n. 02 del 16 Novembre

3 Procedure di studio al basale * donatore non familiare compatibile si intende uguale in alta risoluzione ai loci HLA A, HLA B, HLA C, HLA DRB1, HLA DQB1 Anamnesi e esame obiettivo Emocromo e formula leucocitaria Determinazione del gruppo sanguigno Esami biochimici di laboratorio Test di gravidanza per le donne in età fertile HIV-Ab, HBsAg, HCV-Ab, CMV-Ab, CMVpp65 o CMVDNA, HSVAb, EBVAb, Toxo-Ab, determinazione del galattomannano ECG e frazione di eiezione ventricolare sinistra Valutazione della DLCO Valutazione odontoiatrica Radiografia del torace TAC Total body PET se possibile Biopsia del midollo osseo e aspirato midollare per esame morfologico, immunofenotipo e analisi del riarrangiamento genico del TCR Valutazione dell anello di Waldeyer Valutazione neurologica e puntura lombare Valutazione della risposta Verrà eseguita una valutazione della risposta dopo i 2 cicli CHOP-C, dopo i 2 cicli HYPER-C-HiDAM, e quindi nei mesi successivi al trapianto allogenico o autologo. In particolare, la risposta clinica sarà valutata mediante l esecuzione della completa procedura di ristadiazione un mese dopo il trapianto e poi ad intervalli di 3 mesi durante il primo anno, ogni 4 mesi per il secondo anno, ogni 6 mesi per il terzo anno e poi annualmente. Stopping rules Durante la prima fase verranno arruolati 28 pazienti. Lo studio verrà interrotto se verranno osservate 6 risposte durante questa fase. In caso contrario durante la seconda fase saranno arruolati 34 pazienti. Il trattamento verrà considerato per studi clinici di fase III se saranno osservate più di 17 risposte su 62 pazienti valutabili. Traduzione in italiano dalla Versione n.03 del 16 novembre Emendamento n. 02 del 16 Novembre

4 CHEMIO-IMMUNOTERAPIA INTENSIVA PER IL TRATTAMENTO IN PRIMA LINEA DI PAZIENTI ADULTI CON LINFOMA NON HODGKIN A CELLULE T PERIFERICHE (PTCL) Studio clinico B Tipo di Studio Obiettivi Dimensioni del campione in studio Studio clinico di fase II, prospettico, multicentrico Primari: Valutare l efficacia (ovvero la risposta completa ad un anno ) di un programma combinato di chemio-immunoterapia in pazienti anziani con PTCL Secondari: Sopravvivenza globale Sopravvivenza libera da malattia Mortalità correlata al trattamento L obiettivo dello studio è quello di determinare un miglioramento delle percentuali di risposta clinica completa ad un anno, dal 20%, percentuale delle risposte ottenute con i trattamenti convenzionali, al 40%. Per determinare la suddetta differenza mediante un disegno dello studio di tipo Simon a due stadi, con probabilità di errore di primo tipo del 5% e potenza del 90% è richiesto un arruolamento massimo di 49 pazienti informativi. Durata dello studio Con il coinvolgimento di 23 centri in 2 anni potrebbero essere arruolati 49 pazienti. Sarà incluso un anno aggiuntivo per il follow-up, per una durata totale di 3 anni. Sarà eseguita una valutazione ad interim: se la % di RC dei pazienti trattati con lo schema di trattamento proposto sarà uguale o superiore a quella sopra ipotizzata lo studio entrerà nella seconda fase per una durata totale di tre anni. Criteri di Selezione Criteri di inclusione: Età >60 and 75 anni (i pazienti più anziani di 75 anni sono esclusi a causa dell intensità del programma di trattamento) Diagnosi istologica di PTCL, incluse le seguenti categorie: PTCL-U (peripheral T-cell lymphoma, unspecified), AILD-T (angioimmunoblasticlike T-cell lymphoma), ALKneg-ALCL (ALK-negative anaplastic large cell lymphoma), T NHL intestinale Stadio di malattia avanzato (stadio II-IV) o stadio I con aaipi 2 Consenso informato scritto Criteri di esclusione: Diagnosi istologica di PTCL diversa da PTCL-U, AILD-T, ALKneg-ALCL, T NHL intestinale Localizzazione al sistema nervoso centrale Marker sierologici positivi per infezioni da virus dell immunodeficienza acquisita umana (HIV), virus dell epatite B (HBV), virus dell epatite C Livelli di bilirubina serica > 2 volte il limite maggiore normale Clearance della creatinina < 50 ml/min DLCO < 50% Frazione di eiezione < 45% (o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi) Gravidanza o allattamento Paziente che non acconsenta all utilizzo di una adeguata misura anti concezionale per tutta la durata dello studio Malattie psichiatriche Infezione sistemica in fase attiva non controllata Ipersensibilità di grado I o reazioni anafilattiche a farmaci derivati proteici Malattia neoplastica in fase attiva Trattamento 6 cicli CHOP-C ripetuti ogni 21 giorni: Traduzione in italiano dalla Versione n.03 del 16 novembre Emendamento n. 02 del 16 Novembre

5 chemioterapico (Doxorubicina 50 mg/m 2 giorno +1, Vincristina 1.4 mg/m 2 giorno +1 (massimo 2.0 mg), Ciclofosfamide 750 mg/m 2 giorno +1, Prednisone 100 mg/m 2 per os dal giorno +1 al giorno +5) -Campath-1H: 3 mg, 10 mg (per via endovenosa) ai giorni - 1 e 0 prima del primo ciclo CHOP-C; 10 mg in una singola dose sottocutanea al giorno 0 prima dei successivi 5 cicli C-CHOP. Il ciclo CHOP puo essere somministrato al giorno 0 dopo il Campath-1H o il giorno successivo Puntura Lombare al giorno +1 di ogni ciclo CHOP-C : Methotrexate intratecale 12.5 mg ARA-C intratecale 40 mg Desametasone intratecale 4 mg Procedure di studio al basale Valutazione della risposta Stopping rules Anamnesi e esame obiettivo Emocromo e formula leucocitaria Determinazione del gruppo sanguigno Esami biochimici di laboratorio Test di gravidanza per le donne in età fertile HIV-Ab, HBsAg, HCV-Ab, CMV-Ab, CMVpp65 or CMVDNA, HSVAb, EBVAb, Toxo-Ab, determinazione del galattomannano ECG and frazione di eiezione venticolare sinistra Valutazione della DLCO Valutazione odontoiatrica Radiografia del torace TAC Total body PET se possibile Biopsia del midollo osseo e aspirato midollare per esame morfologico, immunofenotipo e riarrangiamento genico del TCR Valutazione dell anello di Waldeyer Valutazione neurologica e puntura lombare La valutazione della risposta verrà eseguita con una ristadiazione completa dopo i primi 3 CHOP-C, al termine dei 6 cicli e quindi ogni 3 mesi per il primo anno e ogni 6 mesi per i successivi 3 anni. Durante la prima fase saranno arruolati 20 pazienti. Lo studio verrà interrotto se in questa fase saranno osservate 4 risposte. In caso contrario, durante la seconda fase verranno arruolati 29 pazienti. Il trattamento verrà considerato per studi clinici di fase III se saranno osservate più di 14 risposte su 49 pazienti valutabili. Traduzione in italiano dalla Versione n.03 del 16 novembre Emendamento n. 02 del 16 Novembre