UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PERUGIA STATISTICA MEDICA. Prof.ssa Donatella Siepi tel:

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PERUGIA STATISTICA MEDICA Prof.ssa Donatella Siepi tel:

2 11 LEZIONE

3 STATISTICA MEDICA STATISTICA E DECISIONI MEDICHE

4 Processo diagnostico Se il test preso in esame ha dato risultato positivo, quale è la probabilità che il paziente sia effettivamente malato? Se il test preso in esame ha dato risultato negativo, quale è la probabilità che il paziente sia effettivamente sano? Come posso schematizzare le fasi del processo diagnostico per un paziente? Anamnesi, segni e sintomi, ipotesi in iniziale del medico (basata su esperienza, letteratura scientifica..) associata a probabilità di malattia Raccolta di altre informazioni con esami specifici (test di laboratorio strumentali ecc) e affinamento della ipotesi iniziale Aggiornamento della probabilità iniziale sulla base delle nuove conoscenze

5 Tale processo induttivo può essere modellizzato attraverso il Teorema di Bayes Il teorema permette di ricavare le probabilità a posteriori È necessario conoscere le probabilità a priori e le verosimiglianze (evento/malattia presente-evento/malattia assente)

6 Il Teorema di Bayes, si ottiene, a partire dalla definizione di probabilità condizionata, applicando la regola della probabilità composta Il Teorema di Bayes permette di aggiornare una probabilità sulla base di nuove informazioni e di calcolare la probabilità che un certo effetto sia il risultato di una particolare causa

7 Dai suddetti assiomi derivano alcuni teoremi fondamentali, quali il teorema della probabilità totale: P(A U B) = P(A) + P(B) - P(A B) il teorema della probabilità composta: P(A B) = P(B) P(A B) = P(A) P(B A) il teorema della probabilità assoluta : P(B) = ΣiP(Ai)P(B Ai) il teorema di Bayes: P(Ak B) = P(Ak)P(B Ak) / ΣiP(Ai)P(B Ai) nonché concetti chiave come la probabilità condizionata: P(A B) = P(A B) / P(B) L indipendenza stocastica: P(A B) = P(A)

8 La probabilità condizionata è la probabilità che si verifichi un evento sapendo che un altro evento si è verificato; quando il verificarsi di un evento non influenza la probabilità che se ne verifichi un altro, si dice che i due eventi sono statisticamente indipendenti La probabilità composta (o congiunta) può essere ottenuta moltiplicando la probabilità condizionata per quella marginale La probabilità marginale si riferisce ad un evento semplice

9 Un reverendo matematico Thomas Bayes nacque a Londra nel 1701; studiò logica e teologia all Università di Edimburgo e nel 1733 fu ordinato pastore nella cappella presbiteriana di Tunbridge Wells, dove visse fino alla morte, nel Noto come abile matematico, tanto da essere accettato nell esclusiva cerchia della Royal Society, non pubblicò nella sua vita alcuno scritto degno di attenzione, ma alla sua morte lasciò all amico Richard Price i suoi manoscritti. Tra questi, uno studio dal titolo Essay toward solving a problem in the doctrine of chance che conteneva alcune idee nuove, e un teorema sulla probabilità. Thomas Bayes (Londra, 1701? - Tunbridge Wells, 1761)

10 Il teorema di Bayes Su sollecitazione di Price, lo scritto di Bayes fu pubblicato postumo nel 1764 nella rivista della Royal Society Phylosophical Transactions. Inizialmente passò quasi inosservato, ma ben presto matematici e statistici ne apprezzarono il contenuto, fino alla piena valorizzazione che giungerà pochi anni dopo con Pierre-Simon Laplace. L idea centrale di Bayes metteva in relazione le probabilità condizionate di due eventi correlati A e B, con questa intuizione fondamentale: Non commutatività della probabilità condizionata Bayes formulò inoltre un teorema che permette di quantificare la probabilità che un dato evento abbia alla sua origine una determinata causa

11 Teorema di Bayes Se B è un evento che si verifica insieme ad n eventi incompatibili A 1,,A n se sappiamo che B si è verificato, ci si può porre il problema di calcolare la probabilità che B venga da uno di tali eventi, un generico A i ) ( ) (... ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( 0 ) (,,,,..., n n i i i i i n A P A B P A P A B P A P A B P B P B P A B P B P B A P B A P B P B A A cause effetto Bayes formulò inoltre un teorema che permette di quantificare la probabilità che un dato evento abbia alla sua origine una determinata causa

12 Il teorema di Bayes (la causa dato l effetto) (l effetto data la causa) P(A B) = P(B A) P(A) P(B A) P(A) + P(B non A) P(non A) Probabilità (questa particolare espressione del teorema è utile per esprimere i risultati di due situazioni mutuamente esclusive come affetto ovvero non affetto dalla malattia A)

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14 Il teorema di Bayes svolge un ruolo centrale nel pensiero razionale, consentendo di aggiornare le informazioni sulla base dell esperienza. Abbiamo una informazione a priori : il teorema consente di combinarla con l informazione data dall esperienza e quindi di ottenere in uscita una informazione a posteriori che è quella a priori incrementata dell informazione che l esperienza è in grado di fornire. Lo schema di aggiornamento del grado di fiducia mediante il meccanismo bayesiano pregiudizio + indizi conclusioni

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17 PROBABILITA E TEST DIAGNOSTICI IL TEST E POSITIVO..

18 La patologia medica insegna come si comportano i segni data la malattia. Ci insegna ad esempio che nell'epatite virale di tipo A è presente un aumento moderato delle transaminasi. (l effetto data la causa)

19 La clinica medica insegna a diagnosticare la malattia dati i segni. Un soggetto con aumento moderato delle transaminasi, che probabilità ha di essere affetto a una epatite A? (la causa dato l effetto)

20 GLI ESAMI DIAGNOSTICI SERVONO PER DETERMINARE L EVENTUALE PRESENZA/ASSENZA DI UNA MALATTIA IN UN DETERMINATO SOGGETTO Questi esami hanno come obiettivo il discriminare i soggetti malati da quelli sani, relativamente alla condizione esaminata TEST DIAGNOSTICI - amniocentesi - duo/triplo test - Ecografie, TAC PROGRAMMI DI SCREENING - neoplasia della mammella - neoplasia della cervice uterina - insufficienza tiroidea (neonati)

21 VALUTAZIONE DELLA PERFORMANCE DI UN TEST DIAGNOSTICO Non esistono test diagnostici che forniscono risultati certi ed affidabili in tutte le situazioni e nel 100% dei casi. L'esito deve essere visto come una indicazione di «probabilità». La probabilità di ottenere risultati «veri» (cioè aderenti alla realtà) è soprattutto legata al tipo di test, non tutti i test raggiungano la stessa probabilità, è possibile invece stilare una sorta di classifica della performance dei vari test. Nella situazione più semplice un esame diagnostico fornisce un risultato che può essere espresso come: esame positivo / esame negativo. Anche gli esami il cui il risultato è espresso su scala continua sono interpretati come Positivi e negativi, identificando dei valori soglia

22 Un test di laboratorio ideale

23 Un test di laboratorio inutile

24 Un test di laboratorio reale Il teorema di Bayes si addice perfettamente a queste situazioni, nelle quali è assolutamente importante valutare la probabilità che la causa di un dato reale e oggettivo (l esito del test) sia proprio la presenza della malattia.

25 Classificazione in base a un test L obiezione che in una classificazione dicotomica si perde il senso del risultato numerico viene superata dal fatto che il valore soglia tra T+ e T- può essere variato in continuo (lo vedremo successivamente)

26 Le tre grandezze in gioco

27 Le tre grandezze in gioco

28 Teorema di Bayes Il teorema permette di ricavare le probabilità a posteriori Conoscendo la probabilità a priori Verosimiglianze

29 Il teorema di Bayes Questa espressione particolare del teorema di Bayes si applica a due situazioni mutuamente esclusive (affetto o non affetto dalla malattia A).

30 Il teorema di Bayes

31 Il teorema di Bayes Consente, conoscendo la prevalenza di una malattia, e la sensibilità e la specificità di un test per la sua diagnosi, di calcolare la probabilità di malattia in caso di test positivo (o la probabilità di assenza della malattia in caso di test negativo). Consente, in altre parole, il passaggio dalla patologia medica alla clinica medica.

32 Tutte le probabilità in gioco

33 Valore predittivo T+

34 Valore predittivo T-

35 Valore predittivo T+

36 Statistica Bayesiana probabilità soggettiva + teorema di Bayes = statistica Bayesiana A = ipotesi che una certa teoria sia vera B = ipotesi che un esperimento darà un certo risultato, i.e. dei dati teorema di Bayes assume la forma: P (teoria dati) P(dati teoria) P (teoria) probabilità a posteriori che la teoria è corretta dopo aver osservato il risultato dell esperimento probabilità, sotto l assunzione della teoria, di osservare i dati effettivamente ottenuti probabilità a priori che la teoria sia vera

37 MASSIMIZZAZIONE DI SENSIBILITA E SPECIFICITA : L INFLUENZA DEL VALORE SOGLIA Finora abbiamo illustrato le caratteristiche di un ipotetico test presumendo che esso fornisse risultati del tipo positivo/negativo oppure sano/malato oppure si/no. In altri casi, però, i test forniscono risultati classificabili in più di due categorie oppure su scala continua. In questo ultimo caso i risultati del test devono essere comunque dicotomizzati e la scelta della soglia che identifica il passaggio da POSITIVO A NEGATIVO (cut-off) influenza sensibilità e specificità del test e la loro massimizzazione contemporanea

38 DISTRIBUZIONI DEI VALORI DEL TEST NELLE DUE POPOLAZIONI 1) TEST NEGATIVI TEST POSITIVI SOGLIA = 1 SENS = 100% SPEC = 100% 2)

39 Il valore di cut-off influenza sia la sensibilità che la specificità del test. Esso viene scelto in base ad una serie di considerazioni: ad esempio, deve essere ben nota la storia naturale della malattia, nonché le conseguenze sanitarie ed economiche dei falsi negativi e dei falsi positivi. Nel caso di alcune malattie infettive, talvolta anche un solo falso negativo può risultare particolarmente pericoloso, in quanto escretore dell'agente di malattia e quindi disseminatore del contagio.

40 LA SCELTA MIGLIORE E QUELLA DEL COMPROMESSO

41 SCELTA DEL CUT-OFF: PRIVILEGIARE LA SENSIBILITA O LA SPECIFICITA UN TEST SENSIBILE DOVREBBE ESSERE SCELTO QUANDO LE CONSEGUENZE DI UNA MANCATA DIAGNOSI SONO PARTICOLARMENTE GRAVI (es. malattie ad esito solitamente mortale, ma che possono essere efficacemente curate). I test sensibili sono utili anche durante il processo diagnostico iniziale, al fine di ridurre il ventaglio di possibilità (diagnosi differenziale) quando esso è ampio. In tal caso, il test sensibile viene applicato soprattutto allo scopo di escludere una o più malattie. Infatti, un test sensibile è di maggior aiuto al clinico quando fornisce un risultato negativo. UN TEST SPECIFICO E PARTICOLARMENTE UTILE QUANDO UN RISULTATO FALSO POSITIVO E PARTICOLARMENTE DANNOSO (sotto l'aspetto organico, emotivo per il proprietario, finanziario ecc.).

42 Mentre la sensibilità e la specificità, il potere predittivo negativo e positivo classificano gli individui come affetti o non affetti da una specifica malattia sulla base di un predefinito valore del test (valore soglia), la curva ROC viene costruita considerando tutti i possibili valori del test e, per ognuno di questi, si calcola la proporzione di veri positivi (la sensibilità) e la proporzione di falsi positivi. La proporzione di falsi positivi si calcola con la formula standard: 1 - specificità. Congiungendo i punti che mettono in rapporto la proporzione di veri positivi e di falsi positivi (le cosiddette coordinate) si ottiene una curva chiamata curva ROC. L area sottostante alla curva ROC (AUC, acronimo dei termini inglesi Area Under the Curve ) è una misura di accuratezza.

43 LE CURVE R.O.C. (Receiver Operating Characteristic) Le Curve ROC sono un ulteriore e più moderno approccio per valutare la capacità discriminatoria di un Test (ACCURATEZZA DIAGNOSTICA). Questa rappresentazione grafica :Traccia la probabilità di un risultato vero positivo (sensibilità) in funzione della probabilità di un risultato falso positivo per una serie di punti di cut-off Le curve ROC si utilizzano per: -Scegliere il valore soglia + o consono alle conseguenze diagnostiche del test in base ai punti che formano la retta -Paragonare due diversi Test per la diagnosi della stessa malattia in base alla grandezza dell area sotto le curve

44 DISEGNARE LE CURVE ROC La curva si ottiene a partire dai valori di sensibilità e di specificità del test a varie soglie mediante la rappresentazione di punti in un piano cartesiano i cui assi sono definiti da Sensibilità e 1 Specificità A A TEST PERFETTO TEST INUTILE TEST A TEST B TEST SENS=SPEC

45 LE CURVE PARTONO SEMPRE DAL PUNTO (SE=0, SP=1) CHE INDICA CHE NESSUN PAZIENTE RISULTERA POSITIVO AL TEST E TERMINANO NEL PUNTO (SE=1,SP=0) CHE EQUIVALE A DIRE CHE TUTTI I SOGGETTI RISULTERANNO POSITIVI AL TEST UN TEST INFALLIBILE E QUELLO NEL QUALE ESISTE UNA SOGLIA TALE PER CUI LA CURVA COINCIDE CON IL PUNTO (SE=1, SP=1), L AREA SOTTO LA CURVA IN QUESTO CASO E UGUALE A 1

46 IL TEST PEGGIORE E QUELLO CHE GENERA UN NUMERO DI VERI POSITIVI UGUALE A QUELLI DI FALSI NEGATIVI, L AREA SOTTO LA CURVA IN QUESTO CASO E 0.5 PIU LA CURVA E ARCUATA VERSO IL PUNTO DI MASSIMO, MIGLIORE E LA CAPACITA DISCRIMINATORIA DEL TEST (AREA GRIGIA AREA DI ERRORE) IL PUNTO DI MASSIMO DELLA CURVA E QUELLO PIU VICINO ALL ANGOLO IN ALTO A SINISTRA, IN QUESTO PUNTO SI MASSIMIZZANO CONTEMPORANEAMENTE SENSIBILITA E SPECIFICITA

47 NON SEMPRE SIAMO INTERESSATI AL PUNTO DI MASSIMO DELLA CURVA, NEI TEST DI SCREENING PER CANCRO INFATTI SI PREDILIGONO SOGLIE CHE MASSIMIZZANO LA SENSIBILITA A SCAPITO DI MOLTI FALSI POSITIVI CHE VERRANNO DIAGNOSTICATI IN MANIERA CORRETTA CON SUCCESSIVI TEST NEL CASO DI TEST MISURATI SU SCALA CONTINUA LA CURVA ROC E FONDAMENTALE PER IDENTIFICARE I VALORI OTTIMI DI CUT-OFF

48 Curve di ROC area sotto la curva AUC