OSSERVATORIO PER IL BUON USO DEL FARMACO

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1 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 1 OSSERVATORIO PER IL BUON USO DEL FARMACO 19 luglio 2010 Delibera n settembre 2009: Istituzione Osservatorio Permanente per l informazione sull uso appropriato e sicuro del farmaco, Istituzione della Commissione aziendale e delle Commissioni zonali. Abbiamo deciso di seguire tre linee parallele di Comunicazione per sostenere l uso più consapevole e responsabile da parte di noi tutti sull utilizzo dei dipositivi e dei medicinali, contribuendo alla riduzione della spesa farmaceutica nel territorio della nostra azienda sanitaria. Potrete pertanto contare oltre che su questa News anche sulla pagina del sito e sulle schede riepilogative che riceverete in un comodo formato pocket da tenere sul tavolo. Indicazioni per l uso appropriato degli Inibitori di pompa protonica (Ppi) Indicazioni per l uso appropriato delle Eparine a basso peso molecolare (Ebpm) Indicazioni per l appropriatezza terapeutica nel Diabete Mellito Le scelte dell'azienda Usl8 in termini di Appropriatezza L Azienda Usl 8, a fronte di un elevato utilizzo di alcune classi di farmaci, della diagnostica e di altri servizi come i presidi, i trasporti ecc., ha intrapreso un percorso di verifica dell appropriatezza nel loro utilizzo. In quest ottica è stata istituita la Commissione Aziendale per l Appropriatezza, affiancata e supportata dall Osservatorio sui farmaci. La Commissione, nella quale sono rappresentati ed operano vari professionisti sanitari dell Azienda ed in particolare i Medici di medicina generale e Medici specialisti ha stabilito di operare producendo inizialmente delle raccomandazioni per il buon uso di alcune classi di farmaci o per la appropriatezza della terapia di patologie croniche a largo impatto sulla popolazione, che partendo da indiscusse evidenze tenessero conto anche del rapporto costo-beneficio e non trascurassero l aumento di segnalazioni di reazioni avverse. La Commissione inoltre si occuperà dell appropriatezza nell utilizzo di specifiche metodiche diagnostiche in particolari quadri clinici, del corretto utilizzo degli ausili e dei presidi e di altri aspetti dei servizi che vengono forniti ai cittadini. La Commissione Aziendale ha per ora prodotto le Raccomandazioni relative al corretto impiego delle Statine che vi vengono trasmesse in allegato, dei Ppi (Inibitori di pompa protonica) e delle Eparine anche alla luce delle indicazioni delle note Aifa. Data la necessità di garantire che le risorse disponibili siano utilizzate in modo appropriato ed efficace chiedo a tutti di applicare nel loro lavoro quotidiano le indicazioni e raccomandazioni contenute in questi due documenti, parimenti a quelle che saranno contenute negli ulteriori documenti attualmente in fase di elaborazione che vi verranno trasmessi non appena approvati dalla Commissione Aziendale. Certa di poter contare sul vostro senso di responsabilità, ringraziandovi per la collaborazione che vorrete offrire vi saluto cordialmente. Branka Vujovic Aimi Mario, Arnetoli Mario, Fraticelli Aureliano, Belotti Giancarlo, Davella Rosella, Domenichelli Anna, Droandi Lorenzo, Ghiselli Piercarlo, Grisillo Dario, Ientile Pino, Migliacci Rino, Montaini Carlo, Nasorri Roberto, Pancani Ugo, Pedace Claudio, Petrucci Giandomenico, Ralli Luciano, Tacconi Danilo, Venturini Maria Carla. Coordinamento Branka Vujovic. Dario Grisillo, Claudio Pedace, Marzia Sandroni Vi preghiamo di inviarci l indirizzo mail a cui volete ricevere la News a: marzia.sandroni@usl8.toscana.it Indicazioni per l uso appropriato delle Statine L andamento della prescrizione di farmaci della classe delle Statine nella Azienda Usl8 mostra un trend in continuo aumento. I dati di prescrizione del 2009 mostrano un notevole incremento anche rispetto alla media prescrittiva regionale. Il fenomeno è multifattoriale ed in larga misura ascrivibile al non rispetto da parte dei medici prescrittori, sia convenzionati che dipendenti, delle note regolatorie Aifa che interessano questa categoria di farmaci ed in paticolare la nota 13. In particolare le problematiche di maggior evidenza relative all attuale atteggiamento prescrittivo sono: - ridotta prescrizione di generici rispetto agli standard - eccesso di prescrizione di atorvastatina e rosuvastatina (sia specialisti che Mmg) - inappropriata prescrizione nei soggetti in prevenzione primaria, in particolare diagnosi inappropriate di dislipidemie familiari - scarsa valutazione degli effetti indesiderati e mancata segnalazione degli stessi secondo l attuale normativa. Obiettivo del presente documento è quello di fornire indicazioni per il corretto ed appropriato uso delle Statine sia relativamente al rispetto delle norme contenute nella nota Aifa 13, sia alla luce di alcune evidenze di recente comparse nella letteratura internazionale.

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3 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 3 OSSERVATORIO PER IL BUON USO 1 DEL FARMACO Indicazioni per l uso appropriato delle Statine Riferimenti e indicazioni operative Nota 13 Aifa Ipolipemizzanti Fibrati: bezafibrato fenofibrato gemfibrozil Statine atorvastatina fluvastatina lovastatina pravastatina rosuvastatina simvastatina simvastatina + ezetimibe Altri omega 3 etilesteri La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: Dislipidemie familiari bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega 3 etilesteri Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore - rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità. (prevenzione primaria) in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete. (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe in soggetti con pregresso infarto del miocardio. (prevenzione secondaria) omega 3 etilesteri Iperlipidemie non corrette dalla sola dieta: indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) in pazienti con insufficienza renale cronica atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, omega 3 etilesteri. Sintesi e commenti delle indicazioni contenute nella nota 13 il testo integrale è consultabile sul sito Aifa Dieta Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto si può valutare il Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto (RCGA) e, se superiore al 20% a 10 anni, iniziare una terapia ipolipemizzante. Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Tra le forme familiari quelle ammesse alla rimborsabilità dei farmaci sono: Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500) Colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl in più Trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica neifamiliari del probando In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl ci sono: Presenza di xantomatosi tendinea nel probando oppure un anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardio-

4 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 4 patia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) o anche se presente grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100) Colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl in più Documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli) Oppure in assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare: - Escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia - Escludere tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epato-biliari, renali, da farmaci) Disbetalipoproteinemia familiare Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell isoforma apoe2 in modo omozigote <1: I criteri diagnostici includono: Valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi in più Presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi) La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: xantomi tuberosi, xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici). ndr: data la prevalenza di queste forme l attesa è di soggetti affetti su assistiti Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta (prevenzione primaria) La nuova nota 13 stabilisce per il trattamento ipocolesterolemizzante non un valore soglia verticale ma un valore decisionale basato sul Rischio cardiovascolare globale Assoluto (RCGA). Per convenzione internazionale è considerato a rischio elevato un paziente con rischio 20% a 10 anni. Le carte del Progetto Cuore non consentono la valutazione del rischio cardiovascolare per la popolazione con età superiore a 70 anni. Ciò anche in assenza di una serie di studi specificatamente dedicati a questa fascia di età. Insufficienza renale cronica (IRC) Per pazienti adulti con IRC in stadio 5 (GRF<15ml/min o trattamento sostitutivo della funzione renale) il trattamento farmacologico delle dislipidemie è indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita, per livelli di trigliceridi 500 mg/dl con fibrati, per livelli di LDL-C 130 mg/dl con Statine a basse dosi e per livelli di LDLC<100 mg/dl, trigliceridi 200 mg/dl e colesterolo non HDL (tot C meno HDL-C) 130 mg/dl. Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età. Particolari avvertenze L uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale. Lo stesso, comunque, va inserito in un contesto più generale di controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.). La strategia terapeutica (incluso l impiego delle Statine) va definita, in prevenzione primaria, in base alla valutazione del rischio cardiovascolare globale e non di ogni singolo fattore di rischio, facendo riferimento alle Carte di Rischio Cardiovascolare elaborate dall Istituto Superiore di Sanità all interno del Progetto Cuore ( ndr: in prevenzione secondaria, le condizioni che autorizzano una terapia con Statine a carico del S.S.N. sono: - infarto miocardico pregresso o coronaropatia documentata - pregresso ictus - arteriopatia obliterante periferica (AOP) - diabete Non sono previste nella nota Aifa la patologia aterosclerotica carotidea asintomatica, gli attacchi ischemici transitori, la sintomatologia anginosa in assenza di coronaropatia documentata (coronarografia positiva, test ergometrico positivo, ECG acutamente alterato in corso di angina). Evidenze e Linee Guida elaborate da società medico-scientifiche Tra le varie linee guida europee che trattano la gestione delle dislipidemie e l impiego delle Statine, quelle sulla prevenzione cardiovascolare propongono una flow-chart che evidenzia da un lato (parte superiore) il concetto di gruppi di pazienti a rischio, dall altro i valori di colesterolo, differenziati, da raggiungere ( target ). (Fig. 1) Indicazioni al trattamento (chi trattare) Le Statine sono indicate nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari. Svariati studi ne hanno documentato l efficacia in tal senso. L approccio preventivo deve essere multifattoriale, di tipo farmacologico e non farmacologico: il paziente deve essere comunque educato ed incoraggiato ad abitudine dietetiche ed igieniche (dieta, cessazione del fumo, attività fisica aerobica) finalizzate alla riduzione del rischio cardiovascolare globale. In passato l indicazione al trattamento era abitualmente posta in relazione alla presenza di valori di colesterolo elevati, rispetto ad un limite di normalità. L intensità del trattamento era abitualmente calibrata alla normalizzazione dei valori. Allo stato attuale appare superato il concetto di valori normali di colesterolo (tradizionalmente, colesterolo totale normale < mg/dl). Appare inoltre superato il concetto di normalizzazione con terapia (farmacologica e non) dei valori di colesterolo. Secondo le attuali linee guida, salvo ipercolesterolemie gravi (colesterolo tot > 320 mg/dl, LDL > 240 mg/dl) l indicazione al trattamento con Statine si pone non tanto in presenza di valori sopra la norma del colesterolo, quanto in presenza di un rischio cardiovascolare globale significativamente aumentato.

5 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 5 Fig. 1 Flowchart per il trattamento della dislipidemia, tradotto e adattato da linee guida europee sulla prevenzione cardiovascolare Abbreviazioni: CV: cardiovascolare; col.tot. = colesterolo totale; LDL = colesterolo LDL. Valori di lipidi espressi in mg/dl. Gestione del rischio CV globale lipidi In ogni caso ricercare e trattare tutti i fattori di rischio CV. Individui con patologia CV accertata, diabete tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria, o con dislipidemia severa sono già ad elevato rischio. Per gli altri impiegare le carte del rischio per una stima del rischio CV globale. Patologia CV certa Diabete (vedi sopra) Dislipidemia grave Rischio Progetto Cuore >=20% Rischio Progetto Cuore <20% - priorità a consigli dietetici e sull attività fisica con attenzione a tutti i fattori di rischio; - tentativo di riduzione del col.tot. <175 (se possibile <155) LDL <100 (se possibile <80) - alcuni raccomandano l impegno di statine in tutti i pazienti con patologia CV e nella maggior parte dei diabetici indipendentemente dai livelli basali di lipidi Rischio ancora >=20% modifiche stile di vita per 3 mesi; rivalutazione lipidi a digiuno Rischio <20% e LDL <115 modifiche stile di vita per ridurre col. tot (<190) ed LDL (<115) follow-up Non vengono definiti target di trattamento per colesterolo HDL e trigliceridi, ma valori di HDL > 40 negli uomini e 45 nelle donne, e valori di trigliceridi > 150 sono indicatori di aumento rischio CV. In relazione a questo: 1 Il rischio è considerato elevato per pazienti: - con patologia cardiovascolare documentata (coronaropatia, ictus, arteriopatia obliterante periferica); - che siano affetti da diabete mellito tipo 2 o tipo 1, quest ultimo associato a nefropatia anche iniziale (microalbuminuria). La condizioni di diabetico è assimilabile alle precedenti in quanto a rischio di sviluppare patologia cardiovascolare clinicamente rilevante. Per queste categorie il trattamento del rischio è da considerarsi prioritario. 2 Per pazienti tra i 35 e 69 anni che non appartengono a queste categorie, sono state elaborate a livello europeo (progetto SCORE) e italiano (Progetto Cuore) tabelle finalizzate al calcolo del rischio. Nel Progetto Cuore, preso a riferimento dalle Note Aifa, il rischio è considerato elevato convenzionalmente per valori > 20% (eventi cardiovascolari fatali e non fatali). 3 Nell età avanzata il beneficio profilattico dell impiego di Statine risulta ridotto in ragione di cause competitive di mortalità non cardiovascolare, per cui vi può essere l opzione di non intraprendere o sospendere il trattamente con Statine in questa fascia di età, specie in presenza di polifarmacologia e dubbi sulla tollerabilità. Una recente metanalisi ha dimostrato che il beneficio conferito dalle Statine in profilassi primaria rimane significativo anche nell età avanzata, anche se l entità del beneficio risulta ridotto per tutti gli end-points valutati. Tipicamente, i trials escludono o arruolano in misura marginale grandi anziani specie se interessati da comorbidità importante. Pertanto non esistono nel grande anziano evidenze definitive a supporto della profilassi primaria con Statine. Target per il trattamento Rispetto al concetto, superato, di normalizzazione dei valori di colesterolo con la terapia, le attuali linee guida propongono dei target, valori di colesterolo da raggiungere, differenziati rispetto al rischio cardiovascolare (più bassi in presenza di rischio più elevato). Tab. 1 valori in mg/dl. target rischio medio a alto b alto b (target desiderabile ) colesterolo tot. < 190 < 155 < 135 colesterolo LDL < 115 < 100 < 80 a: orientativamente, rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni pari al % secondo tabelle del Progetto Cuore. b: patologia cardiovascolare accertata; diabete mellito; valori marcatamente elevati di colesterolo come nell ipercolesterolemia familiare; ovvero: orientativamente, rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni > 20 % secondo tabelle del Progetto Cuore.

6 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 6 Le linee guida affermano che: 1 in presenza di rischio alto, l impiego di Statine è abitualmente necessario per raggiungere i valori target (specie quelli desiderabili); 2 che alcuni invocano il trattamento con Statine in tutti i pazienti con patologia cardiovascolare accertata e nei diabetici, indipendentemente dai valori basali di colesterolo ; 3 la riduzione del rischio cardiovascolare assoluto si riduce nei pazienti con valori relativamente bassi di colesterolo basale (pure sopra i target); 4 l indicazione all impiego di Statine è forte per i pazienti con diabete mellito tipo 2, secondo le linee guida europee sul diabete, specie se coesiste patologia cardiovascolare, con target LDL ulteriormente ridotti: (Indicazione I Livello di evidenza B: In tutti i pazienti con patologia cardiovascolare affetti da diabete tipo 2, indipendentemente dalla coesistenza di ipercolesterolemia ed altri fattori di rischio, [target colesterolo LDL < mg/d]); 5 in prevenzione primaria, in presenza di rischio iniziale alto, se dopo tre mesi di modifiche dello stile di vita il rischio si riduce a medio-basso ed il colesterolo si riduce a totale < 190 e LDL < 115, non è necessaria terapia farmacologica; 6 non viene previsto il caso in cui il rischio globale si riduca, persistendo valori subottimali di colesterolo totale ed LDL; non vi sono in questa fascia di pazienti raccomandazioni esplicite circa l impiego o il non impiego di Statine. In ossequio al concetto che la priorità di trattamento è rappresentata dal rischio cardiovascolare piuttosto che dai livelli lipemici, può essere ragionevole considerare l opzione dell impiego di Statine laddove persistano valori superiori (totale > 190 ed LDL > 115 mg/dl) in pazienti a rischio moderato (10-19% del Progetto Cuore), specialmente se coesistano ulteriori noti fattori di rischio (familiarità cardiovascolare, documentate lesioni aterosclerotiche subcliniche, sedentarietà, bassi valori di colesterolo HDL) non incorporati nelle tabelle. (In questo caso però i farmaci non sono prescrivibili a carico del SSN a norma di nota Aifa ma sono a carico del paziente); 7 per rischio basso (< 10%) non esistono evidenze di indicazione al trattamento con Statine. Scelta della molecola Fig. 2 Statine commercialmente disponibili Farmaco Dose Range standard/iniziale* (mg) terapeutico (mg) Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Lovastatina 10-20** * La dose standard riduce i livelli di colesterolo-ldl del 35-40% Rispetto alla dose standard, il raddoppio della dose di statina diminuisce del 6% i livelli di colesterolo-ldl ** La dose di Lovastatina indicata come standard riduce in media del 20-30% i livelli di colesterolo-ldl La scelta della molecola e del dosaggio della statina dipende dal target terapeutico da raggiungere nel singolo soggetto, variabile in funzione del suo rischio globale e da condizioni cliniche particolari Le linee guida non esprimono raccomandazioni in relazione a specifiche molecole della famiglia delle Statine. In effetti scarseggiano trials randomizzati di confronto testa a testa tra Statine che abbiano considerato end-points clinicamente pesanti (mortalità totale, mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus). In linea di principio il raggiungimento dei livelli target prevale sulla scelta della molecola. Su questa base, anche per considerazioni di farmaco economia, in assenza di valori basali particolarmente elevati, come molecole di prima scelta possono essere considerate sinvastatina e pravastatina, oltre che lovastatina e fluvastatina. Appare giustificato l impiego di atorvastatina e di rosuvastatina in presenza di livelli basali molto elevati di colesterolo totale o LDL, che rendano ab inizio remota la possibilità di adeguato controllo con molecole meno potenti, e nei casi in cui altre Statine non abbiano consentito il raggiungimento dei target. Un alternativa alla monoterapia può essere l associazione statina/ezetimibe, che da una recente metanalisi è risultata oltre che efficace anche sicura in merito ad epato-tossicità, rabdomiolisi ed effetti gastrointestinali Nella coronaropatia aterosclerotica una serie di studi indicano la superiorità di una strategia aggressiva di abbassamento dei livelli di colesterolo (Studi PROVE-IT IDEAL ). Le successive linee guida, tra cui quelle sull infarto miocardico, pur non esprimendosi specificamente sulla superiorità di una singola molecola, conferiscono una indicazione di classe I ad un target di colesterolo LDL < 100 mg/dl e di classe IIa (comunque forte) per un target più ambizioso < 80 mg/dl, livello di evidenza A, indicando i benefici di una strategia di trattamento intensivo antidislipidemico. Per conseguire tali obiettivi, un trattamento iniziale con atorvastatina ad alta dose (80 mg) può ritenersi giustificato. Per la rosuvastatina non sono disponibili trials con end point di mortalità e morbidità in questo contesto, tuttavia un recente studio ne ha dimostrato, alla dose di 10 mg, la superiorità rispetto alla sinvastatina 40 mg nel post-infarto in termini di conseguimento di target stringenti di colesterolo totale ed LDL. Sono in corso trials che testano l associazione di Statine con ezetimibe su eventi clinicamente rilevanti nel contesto del post-infarto.da citare lo studio TNT che ha documentato i benefici clinici di un trattamento a lungo termine con atorvastatina 80 mg vs 10 mg in una popolazione con coronaropatia aterosclerotica stabile, confermando il concetto di superiorità di una strategia intensiva ipolipemizzante nei coronaropatici. Dopo ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), un trattamento intensivo (sempre atorvastatina 80 mg vs placebo) ha conseguito risultati positivi è con una riduzione dell end-point primario di ictus oltre che di eventi coronarici maggiori. Dal punto di vista farmaco-economico la scadenza del brevetto di alcune Statine di vecchia generazione ha

7 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 7 creato una consistente opportunità di risparmio. Recentemente sono state avviate in realtà anglosassoni anche molto prestigiose dei programmi di cambio di Statine ( statin switch programs ) che in pazienti selezionati, e con il consenso dei medici curanti, hanno sostituito molecole di ultima generazione con molecole a brevetto scaduto ( off-patent ). Allo stato attuale questa strategia non contrasta con le linee guida, a condizione di un adeguata sorveglianza specie in relazione alla tollerabilità, alla compliance e al mantenimento dei livelli target di colesterolo con il modificato regime terapeutico. Precauzioni d impiego La terapia con Statine è gravata da frequenti effetti collaterali a carico di fegato e muscoli Prima dell'inizio e dopo 1-2 mesi dall avvio di una terapia con Statine o in caso di incremento di dose, è utile controllare ALT/AST e CK. Ricontrollare ALT e/o AST ogni anno: le Statine vanno sospese per aumento di AST/ALT > 3 volte il limite superiore di riferimento Dosare CK in presenza di mialgie o di sintomi muscolari (le Statine vanno sospese per aumento di CK > 4 volte il limite superiore di riferimento, o in caso di mialgie non altrimenti spegate). Il rischio di miopatia è aumentato in caso di: - basso BMI(Body Mass Index) - età avanzata - insufficienza renale - associazione di Statine con fibrati, macrolidi, ciclosporina, antifungini - interventi chirurgici - ipotiroidismo Comportamento prescrittivo in osservanza della normativa È possibile prescrivere Statine a carico del SSN: Nelle ipercolesterolemie familiari: solo se sono presenti le condizioni (riportate nella nota) di diagnosi certa o verosimile e tenendo presente una prevalenza media di casi su assistiti. Nelle ipercolesterolemie non corrette dalla sola dieta (NB non vengono specificati valori di normalità ne valori target ): in prevenzione primaria, in presenza di rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni > 20% secondo le tabelle del rischio Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità o valore calcolato con apposito programma applicativo ( in prevenzione secondaria, in presenza di - infarto miocardico, - coronaropatia accertata - ictus - arteriopatia periferica obliterante - diabete mellito in pazienti con insufficienza renale cronica grave e moderata; in presenza di ipercolesterolemia indotta da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) Non è prevista la prescrivibilità di Statine a carico del SSN: in prevenzione primaria (salvo ipercolesterolemie familiari), per età inferiore a 70 anni, se il rischio cardiovascolare a 10 anni è < 20% e non è presente diabete mellito; in prevenzione secondaria per le condizioni di attacco ischemico cerebrale transitorio (TIA), stenosi carotidea e aneurisma aortico, in assenza di altri criteri (diabete mellito, rischio CV > 20%, ecc.) Va giudicata la prescrivibilità caso a caso: in prevenzione primaria, può essere considerato l inizio della terapia con Statine in pazienti ultrasettantenni con adeguate aspettative di vita, in cui le tabelle non forniscono una stima del rischio, ma che in base al giudizio clinico hanno un elevato rischio di eventi cardiovascolari; in questi casi selezionati è possibile la prescrizione a carico del SSN. Raccomandazioni Quando usare le Statine: 1 nelle condizioni previste dalla nota 13, quando i valori non siano corretti dalla sola dieta, intendendo per correzione il conseguimento dei livelli target definiti dalle linee guida (tabella 1) 2 considerarne l impiego in prevenzione primaria nei soggetti a rischio moderato (10-19% Progetto Cuore), nonostante modifiche dello stile di vita, con valori subottimali di colesterolo totale (> 190 mg/dl) ed LDL (> 115 mg/dl) specie per valori alti e per concomitanti fattori di rischio non previsti nelle tabelle (ad es. sedentarietà, familiarità cardiovascolare significativa). NB: in questo caso non è possibile la prescrizione a carico del SSN. 3 dopo TIA; il TIA non viene citato della nota 13 come criterio per l impiego di Statine in prevenzione secondaria; nel TIA non è quindi possibile la prescrizione a carico del SNN (salvo rischio cardiovascolare > 20% o concomitanti situazioni previste dalla nota 13). Quando non usare le Statine: 1 in prevenzione primaria, nonostante valori anormali di colesterolo, se il rischio cardiovascolare stimato è basso (< 10%); 2 anche in presenza di patologia cardiovascolare accertata, se i valori basali di colesterolo totale ed LDL sono molto bassi (ad es. colesterolo tot < 135 mg/dl); 3 nel diabete mellito tipo 1, prima dei 40 anni, senza altri fattori di rischio e senza segni di nefropatia (microalbuminuria); 4 in pazienti molto anziani o con aspettative di vita ridotte da comorbidità, specie in profilassi primaria. Data la mancanza di studi specificatamente dedicati alla fascia di età over 70 si ritiene che in questi casi la valutazione del rischio e della opportunità di intraprendere una terapia con Statine debba essere lasciata alla valutazione del singolo medico che terrà conto delle comorbidità e della frequente incidenza di effetti collaterali noti nocivi. Salvo età biologica chiaramente inferiore o assenza di

8 01 Statine:Layout 1 16/07/10 18:25 Pagina 8 significativa comorbidità, l impiego di Statine in profilassi primaria è in linea di principio da evitare nella nona decade. Scelta della molecola: di regola è adeguata una Statina che consenta il raggiungimento dei target di colesterolo totale ed LDL, definiti in base al rischio cardiovascolare (vedi tabella 1). Preferire per la prescrizione di Statine, a parità di evidenze il farmaco equivalente: la diversa potenza delle singole molecole nel ridurre il colesterolo totale ed LDL è sancito dalla letteratura per cui la molecola può essere scelta in funzione dell entità di riduzione desiderata; in prevenzione primaria, in prima battuta, anche in base a considerazioni farmaco-economiche, se i valori di colesterolo non risultano particolarmente elevati possono essere testate sinvastatina, pravastatina, lovastatina e fluvastatina. Qualora queste molecole non risultino idonee per i target fissati, specie nelle ipercolesterolemie gravi, risulta giustificato il ricorso ad atorvastatina e rosuvastatina e all associazione Statine/ezetimibe; nella patologia coronarica aterosclerotica stabile e dopo sindrome coronarica acuta una strategia precoce di trattamento intensivo (Statine di ultima generazione ad alte dosi, o di trattamenti ipocolesterolemizzanti di associazione, con un target di colesterolo LDL < 80 mg/dl) appare superiore rispetto ad un trattamento convenzionale (Statine di vecchia generazione a dosi medio-basse); se i valori target risultano adeguatamente raggiunti, specie in prevenzione primaria è possibile considerare la sostituzione della statina con altra di vecchia generazione, verificando il mantenimento dei target e la compliance; nel singolo caso considerazioni di tollerabilità individuale, patologia associata e interazioni con farmaci concomitanti possono giustificare scelte diverse rispetto allo schema proposto; la terapia con Statine è gravata da frequenti effetti collaterali a carico di fegato e muscoli ed il rischio di miopatia è aumentato in alcune condizioni e patologie. L inizio di una terapia con Statine va sempre attentamente valutata e all inizio e durante la terapia vanno monitorati AST, ALT e CPK. Indicazione sulle modalità di prescrizione della statina ( a carico SSN o a pagamento ) Fermo restando il diritto di ogni medico di prescrivere secondo scienza e coscienza si sottolinea l importanza di specificare esplicitamente se la prescrizione di statina è a carico del SSN o a pagamento. A questo scopo: se si usa il ricettario regionale: utilizzando lo spazio riservato alla nota; sulla dimissione ospedaliera o referto di visita: apponendo la dicitura a carico del SSN, nota 13, citando la condizione prevista dalla nota che ne consente la prescrivibilità, oppure non concedibile a carico del SSN.