FOCUS SULLA CLASSE C10

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1 ASP PALERMO DIPARTIMENTO FARMACEUTICO FOCUS SULLA CLASSE C10 SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI Nota 13, indicazioni e posologie autorizzate aggiornamento Agosto 2013 a cura Dipartimento Farmaceutico ASP Palermo

2 Approfondimenti in merito alla Nota 13. a cura di M.Visconti Nella GU n 83 del è stata pubblicata la determinazione AIFA del : modifica alla nota 13 di cui alla determina del , in vigore dal Identificazione Target terapeutico Farmaci da utilizzare del paziente da trattare (Colesterolo LDL mg/dl) concedibili SSN Risk score < 1 Non necessita trattamento modifica dello stile di vita. Pazienti con rischio medio: Risk score 2%-3% Pazienti con rischio moderato: Risk score 4%-5% Pazienti con rischio alto: Risk score >5% e < 10% -dislipidemie familiari -ipertensione severa -diabete senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, -IRC moderata (FG ml/min/ 1.73m2). Pazienti con rischio molto alto - score >10%, -malattia coronarica/bypass aortocoronarico -stroke ischemico, -arteriopatie periferiche, -pregresso infarto, -diabete con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo (come la microalbuminuria) -IRC grave (FG ml/min/ 1.73m2). Particolari categorie di pazienti Pazienti in trattamento con statine con HDL basse (<40 mg nei maschi e 50 mg nelle femmine) e/o trigliceridi elevati (>200 mg/dl) Dislipidemia Familiare Colesterolo LDL > 130 mg/dl (obiettivo raccomandato < 130 mg/dl) Colesterolo LDL > 115 mg/dl (obiettivo raccomandato < 115 mg/dl) Colesterolo LDL > 100 mg/dl (obiettivo raccomandato < 100 mg/dl) Colesterolo LDL > 70 mg/dl (obiettivo raccomandato < 70 mg/dl) Modifica dello stile di vita per almeno 6 mesi -In caso l obiettivo non sia stato raggiunto simvastatina atorvastatina (**) **In caso d intolleranza alle statine è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia simvastatina atorvastatina(**) **In caso d intolleranza alle statine è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia simvastatina atorvastatina(**) -Se necessaria riduzione LDL > 50%: atorvastatina - In caso l obiettivo non sia stato raggiunto: rosuvastatina o ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita **In caso d intolleranza a tutte le statine è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia atorvastatina simvastatina(**) rosuvastatina nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi nei primi 6 mesi di terapia con altre statine -In caso l obiettivo non sia stato raggiunto ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita **In caso d intolleranza alle statine è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a rivascolarizzazione percutanea è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (>40 mg). Fibrati ( Il farmaco di prima scelta è il Fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine con Gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia) Farmaci da utilizzare concedibili SSN Ipercolesterolemia Familiare monogenica (FH) simvastatina atorvastatina rosuvastatina In caso l obiettivo non sia stato raggiunto (trattamento di 2 livello) - ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita); - Aggiunta di resine sequestranti gli acidi biliari trattamento di 3 livello

3 Iperlipidemia Familiare combinata Disbetalipoproteinemia Iperchilomicronemie e gravi Ipertrigliceridemie simvastatina atorvastatina In caso l obiettivo non sia stato raggiunto (trattamento di 2 livello) Rosuvastatina PUFA-N3 Ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) simvastatina atorvastatina fibrati In caso l obiettivo non sia stato raggiunto (trattamento di 2 livello) Rosuvastatina Ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) - Aggiunta di resine sequestranti gli acidi biliari trattamento di 3 livello Fibrati PUFA-N3 In caso l obiettivo non sia stato raggiunto (trattamento di 2 livello) Fibrati in associazione a PUFA-N3 Iperlipidemia in pazienti con insufficienza renale cronica moderata e grave Livelli di Trigliceridi > 500 mg/dl Livelli di LDL-C > 130 mg/dl Farmaci Immunosoppressori, Antiretrovirali e Inibitori della Aromatasi Farmaci da utilizzare concedibili SSN PUFA-N3 Simvastatina + Ezetimide In caso l obiettivo non sia stato raggiunto (trattamento di 2 livello) Statine a minima escrezione urinaria Statine considerando con attenzione l interferenza con il trattamento antiretrovirale altamente attivo (Haart) Fibrati nel caso sia predominante l ipertg Ezetimibe in monoterapia in caso d intolleranza alle statine Dall analisi degli schemi proposti si evince che le principali novità rispetto alla nota precedente sono le seguenti: Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e ipercolesterolemia poligenica - Tra le categorie a rischio per le quali sono prescrivibili i farmaci ipolipemizzanti a carico del SSN, sono state inserite le categorie a rischio medio (score 2-3%), per i quali sono prescrivibili le statine se la modifica dello stile di vita per almeno sei mesi non dà risultati. - Nei pazienti con rischio moderato, alto e molto alto sono state inserite nel trattamento di 1 livello Fluvastatina e Lovastatina - Nei pazienti con rischio molto alto, il trattamento di 1 livello con Rosuvastatina è riservato ai pazienti con evidenza di effetti collaterali severi nei primi sei mesi di terapia con altre statine - Nei pazienti con dislipidemia aterogenica (HDL < 40 mg nei maschi e < 50 mg nelle femmine e Trigliceridi > 200 mg/dl) o ipertrigliceridemia, già in trattamento con statine, viene raccomandata l associazione con Fibrati, individuando nel fenofibrato il farmaco di prima scelta in termini di sicurezza e specificando che la combinazione con Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia Dislipidemie Familiari - Nei soggetti con ipercolesterolemia familiare monogenica, Rosuvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, sono state aggiunte nel trattamento di 1 livello; e Lovastatina inoltre possono essere utilizzate nel trattamento di 1 livello nei pazienti con iperlipidemia familiare combinata e disbetalipoproteinemia. Nelle iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie possono essere usati (I livello) altre ai fibrati anche i PUFA-N3 Stratificazione del Rischio cardiovascolare - I criteri di stratificazione del rischio sono stati modificati con l abbassamento dell intervallo di score per ogni livello individuato. Pertanto le dislipidemie familiari e l ipertensione severa ( LDL da <115 mg/dl a < 100 mg/dl) sono state riclassificate passando da un rischio moderato ad alto. La malattia

4 coronarica, l ictus ischemico, l arteriopatia periferica, il pregresso infarto, il bypass coronarico, la malattia diabetica con uno o più fattori di rischio o con danno d organo come la microalbuminuria ( LDL da <100 mg/dl a < 70 mg/dl) passano da un rischio alto a molto alto. - Il calcolo del rischio cardiovascolare, infine, secondo le Carte del Rischio va fatto soltanto nei casi in cui non c è evidenza di malattia CV, in base all età, sesso, pressione sistolica e livello di colesterolo. la attuale distinzione tra rischio medio (2-3%) e moderato (3-4%) non è possibile sulla base delle tabelle SCORE che categorizzano il rischio in modo differente (2%; 3-4%; 5-9%), come per altro ben evidente dalla tabella del rischio SCORE riportata nella nota stessa. - Nella tabella la classe di rischio "medio" é identificata con le classi di rischio 2-3%. Sembrano quindi esclusi i pazienti con rischio pari a 1%. Nelle note esplicative, invece, (pag 30) la classe di rischio sembra comprendere anche i pazienti con rischio 1%. La questione non é di lana caprina considerato che la fascia 1% é ben identificata dalle tabelle SCORE e distinta dalla fascia <1% e dalla fascia 2%. Riferimento bibliografico: Documento SIMG Documento condiviso dal Tavolo Tecnico nella seduta del 18/07/2013 con le associazioni sindacali mediche FIMMG, SMI, SNAMI.

5 Posologia e indicazioni a confronto. a cura di I.Uomo e M.Visconti I seguenti schemi vengono tratti dalle singole schede tecniche dei farmaci appartenenti alla classe C10. Vengono riportate per ciascuna molecola le posologie autorizzate per le singole indicazioni terapeutiche e viene inoltre calcolato il numero massimo di confezioni RIMBORSABILI consentite in un anno. C10AB: Fibrati Indicazioni Posologia autorizzata Confezioni ANNUE Bezafibrato In aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione ponderale) per trattamento della ipertrigliceridemia grave con o senza bassi livelli di colesterolo HDL. Iperlipidemia mista, quando una statina è controindicata o non tollerata. Fenofibrato In aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione ponderale) per trattamento dell'ipertrigliceridemia grave con o senza bassi livelli di colesterolo HDL. Iperlipidemia mista, quando una statina è controindicata o non tollerata. Iperlipidemia mista nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, in aggiunta a una statina, quando i livelli di trigliceridi e di colesterolo HDL non sono adeguatamente controllati. Gemfibrozil Dislipidemie caratterizzate da aumento dei trigliceridi che non rispondono al trattamento dietetico. È anche efficace nelle ipercolesterolemie che non rispondono al trattamento dietetico. 1 cpr/die (mattino o sera al momento del pasto, ingerita intera con una sufficiente quantità di liquido) Da 200 mg: 1 capsula/die Confezione da 20 cps Da 145 mg: 1 cpr/die Confezione da 30 cpr La dose consigliata è di 1,2 g giornalieri pari a 2 cpr da 600 mg (da assumere prima dei pasti principali) La dose può essere ridotta a 1 compressa da 900, alla sera, una volta ottenuto un soddisfacente risultato sul quadro lipidemico. Confezione da 30 cpr max 13 conf/pz max 19 conf/pz max 13 conf/pz max 25 conf/pz max 19 conf/pz I fibrati vengono rimborsati dal SSN in tre soli casi: 1) Pazienti già in trattamento con statine che presentino in trattamento a) livelli di HDL colesterolo basso (<40mg nei M e 50 nelle F) b) e/o trigliceridi elevati (> 200mg/dl) In questi casi il farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia. 2) Disbetalipoproteinemia (per i trigliceridi elevati, solitamente insieme a statine) 3) Forme familiari con trigliceridi molto elevati: iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie Si fa inoltre presente che, nelle liste di trasparenza AIFA pubblicate il 15/07/2013 è presente un aggiornamento relativo all inserimento nella lista del fenofibrato da 145 mg, al prezzo di riferimento di 6,77, che si aggiunge a tutte le altre molecole precedentemente generiate.

6 C10AC: Colestiramina Indicazioni Posologia autorizzata Confezioni ANNUE Ipercolesterolemie primarie, con ipercolesterolemia associata ad ipertrigliceridemia quando la prima rappresenta il maggior problema terapeutico, in tutti i casi che non rispondono al solo trattamento dietetico; Ostruzione parziale delle vie biliari: per il sollievo del prurito associato all'ostruzione. Può essere utile, inoltre, per diminuire i livelli di colesterolo in pazienti con ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia, ma non è indicato qualora l'alterazione primaria sia la sola ipertrigliceridemia. La dose consigliata per gli adulti varia da 1 a 6 bustine al giorno prima dei pasti. La posologia ottimale sarà stabilita a giudizio del medico e secondo la gravità dei casi. Resine sequestranti gli acidi biliari Le resine vengono rimborsate dal SSN in due soli casi, entrambi nell ambito delle dislipidemie familiari 1) Ipercolesterolemia familiare, nel caso le statine più ezetimibe non siano sufficienti 2) Disbetalipoproteinemia, nel caso statine, più ezetimibe (e fibrati) non siano sufficienti da un minimo di 31 conf. ad un massimo di 183 C10AX06: Omega 3-PUFA Indicazioni Posologia autorizzata Confezioni ANNUE Per la riduzione dei livelli elevati di trigliceridi quando la risposta alle diete e ad altre misure non farmacologiche da sole si sia dimostrata inadeguata. Il trattamento deve essere sempre associato ad adeguato regime dietetico. Prevenzione secondaria nel paziente con pregresso infarto miocardico (fascia C) Nei pazienti con pregresso infarto miocardico, in associazione ad altre misure terapeutiche quando appropriate, per ridurre il rischio di mortalità mg: 1 capsula 1-3 volte/die s.p.m. Per l'aggiustamento della dose e per la terapia di mantenimento possono essere utilizzate le capsule molli da 500 mg alla posologia di 1 capsula 2-3 volte al giorno s.p.m. Prevenzione secondaria nel paziente con pregresso infarto miocardico: 1 capsula da 1g al giorno. Min. 19 conf max 57 conf da 1000 mg Non concedibile Gli Omega 3-PUFA vengono rimborsati dal SSN in tre soli casi: 1) Iperlipemia familiare combinata già in terapia con statine nel caso permangono elevati i livelli di trigliceridi 2) Forme familiari con trigliceridi molto elevati: iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie 3) Pazienti con insufficienza renale moderata e grave con trigliceridi > 500 mg/dl C10AX09: Ezetimibe Indicazioni Posologia autorizzata Confezioni ANNUE Somministrato con una statina,indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole. La monoterapia e' indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Somministrato con una statina, e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad es. l'aferesi delle LDL). È indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote. Adulti: 10 mg/die Bambini ed adolescenti 10 anni: non e' richiesto aggiustamento del dosaggio Max 13 conf/pz L ezetimibe (solo o in associazione) viene rimborsato dal SSN: MONOTERAPIA In caso d intolleranza a tutte le statine. 1) In pazienti a rischio molto alto [risk score >10%, malattia coronarica/bypass aorto-coronarico, stroke ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, diabete con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo, come la microalbuminuria, IRC grave (FG ml/min/1.73m2)].

7 2) In pazienti a rischio alto [risk score >5% e < 10%, dislipidemie familiari, ipertensione severa, diabete senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, IRC moderata (FG 30-59ml/min/ 1.73m2) ]. PIÙ STATINE (in associazione estemporanea o precostituita) In caso l obiettivo RACCOMANDATO di riduzione di Colesterolo LDL non sia stato raggiunto. 1) In pazienti a rischio molto alto [risk score >10%, malattia coronarica/bypass aorto-coronarico, stroke ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, diabete con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo, come la microalbuminuria, IRC grave (FG ml/min/1.73m2)]. 2) In pazienti a rischio alto [risk score >5% e < 10%, dislipidemie familiari, ipertensione severa, diabete senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, IRC moderata (FG 30-59ml/min/ 1.73m2) ]. C10BA02: Simvastatina più ezetimibe in associazione pre-costituita Indicazioni Posologia autorizzata Confezioni ANNUE Terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e nonfamiliare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe. Terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]). La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi Max 13 conf/pz Dallo schema seguente è stata esclusa l indicazione autorizzata per la sola PRAVASTATINA, non rimborsabile ma prescrivibile in FASCIA C, a totale carico dell assistito. Riduzione dell'iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d'organo solido posologia: 20 mg al giorno; fino a 40 mg sotto stretto controllo medico.

8 Le statine in età pediatrica. a cura di I.Uomo La terapia farmacologica ipocolesterolemizzante in età pediatrica rappresenta una delle situazioni ancora oggi più dibattute, in particolare per quel che riguarda l'impiego delle statine. La rilevanza di tale dibattito appare amplificata soprattutto dalle sempre maggiori evidenze di efficacia dimostrate da tali farmaci nella prevenzione del rischio cardiovascolare nell'adulto e dal problema emergente (forse ormai non più emergente quanto consolidato) dell'obesità pediatrica, che rappresenta per tale categoria di pazienti un fattore di rischio trasversale 1. Esistono comunque ad oggi statine autorizzate nell ipercolesterolemia familiare in Italia, come si evince dalla tabella sottostante, nella quale vengono inserite anche le indicazioni autorizzate negli Stati Uniti. A giugno 2010, l AIFA decide però di estendere le indicazioni autorizzate delle statine, inserendo tre principi attivi (, simvastatina e atorvastatina) in uno degli allegati pediatrici della legge 648/96. Com è noto, tale norma consta di un elenco base di farmaci e patologie per i quali è consentita l erogazione a carico del S.S.N., quando non vi è alternativa terapeutica valida. Negli anni all elenco originario si sono aggiunti 6 allegati per usi consolidati di farmaci NON AUTORIZZATI in Italia, erogabili per ADULTI e 10 allegati per usi consolidati di farmaci NON AUTORIZZATI in Italia, erogabili in pediatria 2. L erogazione dei farmaci avviene esclusivamente attraverso i servizi di farmacia territoriale delle Aziende Sanitarie Provinciali previa acquisizione di piano terapeutico e consenso informato.

9 Riferimenti bibliografici: 1. Belay B, Belamarich PF, Tom-Revzon C. The use of statins in pediatrics: knowledge base,limitations, and future directions. Pediatrics 2007;119: Legge 648/96 Allegato P1.

10 Evidence Based Medicine sugli effetti collaterali da statine. a cura di R.Sorrentino L utilizzo degli inibitori della HMG CoA reduttasi (statine), utilizzati in prevenzione primaria e secondaria, hanno modificato profondamente la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti affetti da alcune patologie cardiovascolari su base iperlipidemica. In un recente studio condotto in UK, si è paradossalmente assistito a prescrizioni in controtendenza con le linee guida del NICE, che già dal 2007 raccomandavano l utilizzo delle statine in prevenzione primaria di malattie cardiovascolari (MCV) in pazienti a rischio. Su una popolazione generale di 3,8 milioni di persone e pazienti che già assumevano statine, i pazienti a basso rischio di malattie cardiovascolari assumevano più farmaci dei pazienti considerati ad alto rischio (1). Come per altre classi di farmaci, in considerazione della numerosità della popolazione esposta e dell utilizzo continuo che viene fatto a scopo preventivo, è necessario rivedere l appropriatezza clinica e gli aspetti farmacoeconomici, nonché le problematiche legate alle reazioni avverse da farmaci (ADR). È indubbio che questi farmaci hanno permesso una riduzione della spesa ospedaliera, sia per prestazioni chirurgiche sia per la degenza medica e riabilitativa, considerato che gli eventi cardiovascolari sono fortemente collegati alle dislipidemie. Le ADR oltre che correlate con la dose somministrata e il tempo di somministrazione sono connessi anche con dei fattori di suscettibilità (DoTS)(2). Tra questi fattori l aspetto farmacogenetico riveste un ruolo importante per i pazienti che assumono le statine. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono associati con diverse ADR, tra le quali la perdita di memoria (3) ed alterazioni cognitive quali amnesia transitoria ed afasia. Ciò avviene perché l inibizione del pathway del mevalonato e quindi del Rho comporta una carenza di sostanze essenziali quali factina e pcofilina, indispensabili per la formazione della memoria. Le statine inoltre inibiscono la formazione di altri prodotti, tra cui il Coenzima Q10 (9). Il meccanismo sembra che avvenga a livello delle sinapsi dell'ippocampo (3). Quest'azione, farmacologicamente prevedibile, deve indurre i prescrittori a valutare le condizioni dei pazienti con decremento cognitivo. Studi specifici sono stati condotti su Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastatina, Simvastatina, e inoltre anche su Cerivastatina (ormai ritirata dal commercio), Lovastatina e Rosuvastatina (4-9). I pazienti anziani sono più vulnerabili alle ADR, poiché più soggetti alle malattie neurovegetative ed a problemi cardiaci, nonché a neoplasie. L impatto delle statine sulle funzioni mitocondriali è rilevante. Le azioni più evidenti in questo gruppo di pazienti sono sull apparato muscolare e sul SNC (10-11). Le manifestazioni più comuni sono dolori muscolari, fatigue, debolezza (12). La rabdomiolisi si può sviluppare sia per alti che bassi dosaggi. La manifestazione avviene in tempi variabili dall inizio della terapia, più frequentemente dopo diversi mesi di terapia (da 1 a 6 mesi). I fattori di suscettibilità prediligono i pazienti di sesso femminile e più in generale i pazienti di età tra 60 e 74 anni e quelli che assumono altri farmaci quali ACE inibitori, Beta bloccanti, Calcio antagonisti, Acido acetilsalicilico. L incidenza di questa reazione avversa non è definita, poiché le segnalazioni spontanee sono limitate, così come l evidenza dei parametri per definire tale patologia. Altre reazioni avverse più comuni sono la disfunzione epatica e pancreatica, disfunzioni sessuali, ginecomastia (13), riduzione lieve della pressione sanguigna e apnea notturna. Studi di coorte e metanalisi di trials randomizzati hanno messo in evidenza come un abbassamento drastico del colesterolo può alterare il comportamento, favorendo forme di aggressività. Ciò sembra essere correlato con l attività serotoninergica a livello del SNC. (14). Riferimenti bibliografici. 1. Heart, online 4 giugno Aronson JK, Femer RE. Joining the DoTS: new approach to classifiyng adverse drug reactions. BMJ à 327: Fedulov V, Rex CS, Simmons DA, Palmer L, Gall CM, Lynch G, Evidence that long-term potentiation occurs within individual hippocamal synapses during learning. J Neurosc Jul (30): Australia s National Prescribing Service limited Nov.b Fact Sheet. 5. Canadian Adverse Reaction Newsletter Oct. Volume 15. Issue 4. Statin-associated memory loss-one mechanism Identified Sharon Hope, 10/9/2007, page 4 of Galatti. L., Polimeni G., Salvo F., Romani M., Sessa A., Spina E., Short-term memory loss associated with rosuvastatin. Pharmacotherapy Aug. 26(8): Tatley M, Savage R. Psychiatric adverse reactionsvwith statins, fibrates an ezetimibe: implications for the use of lipid-lowering agents. Drug Saf (3): Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM, Flory JD,Manuck SB. Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. Am J Med Dec. 117 (11):823-9.n 9. Fernandez-Hernando C, Suarez Y, Lasuncion MA. Lovastatin-induced PC-12 cell differentiation is asoociated with RhoA/RhoA kinase pathway inactivation. Mol. Cell. Neurosc. PMID: Golomb BA. Implications of statin adverse effects in elderly. Expert Opin Drug Saf.2005 May. 4(3): Golomb BA, Chan VT, Evans MA, Koperski S, White HL, Criqui MH.The older the better: are elderly study partecipants more non-representative? AS cross-sectional analysis of clinical trial and observational study samples. BMJ Open Dec 14; 2(6). 12. Cham S, Evans MA, Denenberg JO, Golomb BA. Statin-associated muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients. Pharmacotherapy 2010 Jun;30(6): Roberto G., Biagi C., Montanaro N., Koci A., Moretti U., Motola D. Statin-associated gynecomastia: evidence coming from Italian spontaneous ADR reporting database and literature. Eur J Clin Pharmacol Jun;68(6): Golomb BA, Stattin H., Mednick S. Low cholesterol an violent crime. J Psychiatr. Res Jul-Oct;34(4-5):301-9.