La diagnosi delle dislipidemie familiari e secondarie. Gerardo Medea

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1 La diagnosi delle dislipidemie familiari e secondarie Gerardo Medea

2 GLOSSARIO ESSENZIALE Dislipidemie: alterazioni nei livelli e/o nella composizione e/o nel metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine Lipoproteine: complessi macromolecolari (proteine + lipidi) che trasportano i lipidi a livello plasmatico Apolipoproteine: famiglia di proteine che copre la superficie delle lipoproteine per interfacciare ambiente acquoso e lipidico

3 Lipidi Classe eterogenea di composti chimici scarsamente solubili in acqua TRIGLICERIDI COLESTEROLO Conservazione energia Produzione energia Membrane cellulari Sintesi steroidi Acidi biliari Per il loro trasporto nel sangue sono necessarie molecole denominate lipoproteine

4 Struttura di una lipoproteina Idrofobo Colesterolo libero TRIGL. ESTERI del COLESTEROLO. apolipoproteina fosfolipidi idrofilo

5 Struttura di una lipoproteina

6 Contenuto di Lipidi (tri e col) nelle varie classi di lipoproteine Trigliceridi Colesterolo HDL LDL IDL VLDL Chilomicroni (lipoproteine)

7 Lipoproteine ricche in trigliceridi Trigliceridi Esteri Colesterolo Fosfolipidi Colesterolo Libero Proteine CHILOMICRONI 95% 2-4% 2-6% 8-14% VLDL 50-65% 12-16% 1-2% 1% 4-7% nm 5-10% nm

8 Lipoproteine ricche in colesterolo Trigliceridi Esteri Colesterolo Fosfolipidi Colesterolo Libero Proteine LDL 22-26% 5-6% 25% HDL 7% 35-45% 22-26% 10-20% 45% 5% 6-15% 8-13 nm nm

9 Funzioni delle lipoproteine LDL Trasporto colesterolo dal fegato alla periferia SR-BI Bile LCAT HDL Trasporto colesterolo dalla periferia al fegato HDL Matura

10 Funzioni apolipoproteine B100 Strutturale Ligando recettoriale Colesterolo A-I LCAT Colesterolo Esterificato catalizzatrice

11 Recettori per le LDL Vescicola rivestita LDL Esteri del colesterolo Processo di introflessione Endosoma Lisosoma Colesterolo Funzioni del colesterolo: Membrane Ormoni steroidei Acidi biliari Lipoproteine Azioni regolatorie Recettori per il colesterolo LDL Vescicola di riciclo Ammino acidi Legame Endocitosi Riciclo del recettore Degradazione lisosomale

12 HDL e trasporto inverso del colesterolo FC Bile CE SR-BI A-I SR-BI=scavenger receptor class BI ABC1=ATP-binding cassette protein CE=esteri colesterolo FC=Colest libero CETP=Cholesteryl ester transfer protein LCAT=Lecitin:colesterolo acil transferasi CE CETP LCAT FC HDL HDL Nascente Matura B100 VLDL LDL A-I ABCA1 ossidazione Macrofago FC CE SRA

13 Principali funzioni dei lipidi plasmatici Colesterolo Trigliceridi Sintesi ormoni steroidei Sintesi membrane cellulari Sintesi acidi biliari Deposito di energia Produzione di energia

14 Lipoproteine ricche in trigliceridi CHILOMICRONI VLDL 90-95% 50-65% Trigliceridi Colesterolo esterificato 2-4% 8-14% 2-6% 12-16% Fosfolipidi Colesterolo libero 1-2% 4-7% 1-2% 5-10% Proteine nm nm

15 Lipoproteine ricche in colesterolo LDL HDL 5-6% 6-8% Trigliceridi Colesterolo esterificato 35-45% 10-20% 22-26% 24-26% Fosfolipidi Colesterolo libero 6-15% 4-6% 22-26% 42-48% Proteine nm 8-13 nm

16 0.95 Chilomicron VLDL Density (g/ml) LDL IDL Chilomicron Remnants HDL2 HDL Diameter (nm) 1000

17 La diagnosi.. 1 passo escludere una forma familiare

18 dalla nota 13 AIFA Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica Quale prevalenza? Quali rischi?

19 Segni clinici in alcune forme familiari: Xantomi tendinei e tuberosi, xantelasmi, arco corneale se ipercolesterolemia Xantomi eruttivi, epatosplenomeg., strie cutanee, lipemia retinalis, pancreatite se ipertrigliceridemia

20 Quando sospettare una forma familiare Xantomi tendinei e tuberosi Xantelasmi Arco corneale Xantomi eruttivi Strie cutanee Lipemia retinalis Epatosplenomeg.pancreat I P E R T R I G L I C E R I D E M I a I P E R c o l e s t e r o I E M I a

21 Quando sospettare una forma familiare Esami laboratorio 1. Colesterolo LDL molto alto (>190mg/dL) 2. Colesterolo totale > 250 mg\dl 3. Trigliceridi alti (>200 mg/dl) o ancor più se molto alti (>500 mg/dl) 4. Deficit combinati (LDL > trigliceridi > 200 [oppure -criterio non AIFA-: CT > trigl > 200) 5. Colesterolo HDL basso (< 40 mg/dl maschi, <50 femmine) e specie se sotto i 20 mg/dl

22 Tipi di ipercolesterolemia congenita Patologia Eredit Livello dei lipidi plasmatici (mg/dl) Lipo Prot Fen Eziologia Segni clinici Ipercolestero lemia familiare Codom. Eteroz: col. tot Omoz: col. tot > 500 LDL II a Mutazioni recettore LDL(200 note) Xantomi tendinei e tuberosi, xantelasmi Deficit familiare di apo B100 Dom. Eteroz: col. tot Omoz: col tot > 500 LDL II a Ridotta affinità per il recettore per le LDL Xantomi tendinei e tuberosi, xantelasmi Ipercolestero lemia poligenica (no nota 13) - Col. Tot LDL II a Fattori genetici Fattori ambientali Asintomat. sino allo sviluppo di patologia vascolare

23 Caso 1 Paziente con CT > 500 mg\dl Confermare il dato una seconda volta Inviare subito al centro specialistico per: confermare diagnosi di: ipercolesterolemia familiare omozigote o di altre forme rare di dislipidemia familiare (es ipercolesterolemia familiare omozigote ApoB100 ) Esenzione ticket (malattia rara) Impostare terapia statina ad alti dosaggi Clinicamente 100% presenza Xantomi tendinei: gomiti, ginocchia, spazi interdigitali morte coronarica entro la 3 decade di vita Malattia rarissima (prevalenza 1/ )

24 Caso 2 Pz con aumento solo del CT tra mg\dl Tra 290 e 500 mg\dl probabile IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE ETEROZIGOTE (non escludibile anche tra ) Tra mg\dl probabile IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA COMUNE Esiste una zona di sovrapposizione tra le due forme nel range mg\dl!

25 Caso 2.a aumento solo del CT tra mg\dl (LDL > 200) IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE ETEROZIGOTE o IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE ETEROZIGOTE APOB100 ulteriore sospetto diagnostico xantomi ( 65%-70% dei casi > 20 anni) xantelasmi (20%) arco corneale < 35 anni (non frequente e non specifico) CHD precoce nel paziente o in un suo familiare 1 grado Altri dati utili casi attesi: 2 per assistiti Rischio di CHD entro la 5-6 decade i criteri diagnostici: Criterio AIFA (2 condizioni) LDL > uno solo dei seguenti criteri Anche 1 solo familiare 1 grado con LDL > 200 (o CT > 290) Presenza di xantomatosi tendinea nel paziente anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) Età prepubere Algoritmo MedPed ( per il quale è necessario disporre almeno del C-LDL del paziente, e meglio anche quello dei familiari

26 Algoritmo diagnostico per ipercolesterolemia familiare STORIA FAMILIARE ESAME FISICO Malattie vascolari e coronariche prematura nei parenti di 1 grado 1 Xantoma 6 Livelli di colesterolo-ldl > 95 percentile nei parenti di 1 grado 2 Arco corneale 2 Xantomi e/o arco corneale nei parenti di 1 grado 2 Colesterolo-LDL > 320 mg/dl 8 Figli di età < 18 anni con livelli di colesterolo > 95 percentile 2 Colesterolo-LDL mg/dl 5 STORIA PERSONALE Colesterolo-LDL mg/dl 3 Malattie vascolari e coronariche premature 2 Colesterolo-LDL mg/dl 1 Malattie cerebrali o vascolari periferiche premature 1 Diagnosi clinica di ipercolesterolemia familiare > 4

27 Caso 2.a IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE eterozigote algoritmo diagnostico (cut off > 4) Note La mancanza di alcune delle informazioni elencate non pregiudica la possibilità di effettuare la diagnosi al paziente. punteggi inferiori a 4 rendano la diagnosi sufficientemente improbabile, salvo casi particolari a giudizio del medico Se confermato trattare con statina ad alto dosaggio Se confermato è necessario accertarsi dello stato cardiovascolare del paziente

28 Ipercolesterolemia familiare eterozigote Diagnosi: algoritmo Rischio aterosclerosi rapidamente progressiva e morte coronarica precoce 1. A 40 anni il 15-20% degli uomini ha avuto un IMA 2. A 60 anni il 80-85% degli uomini ha avuto un IMA 3. Nelle donne dati analoghi, ma per un età più avanzata di circa 10 anni rispetto agli uomini

29 Controllo dello stato cardiovascolare nel paziente con ipercolesterolemia familiare Sempre: Ecocolordoppler dei tronchi sovraortici ECG a riposo ECG da sforzo in tutti i maschi di età >30 anni ed in tutte le femmine di età >40 anni Su indicazione specialistica: ECG Holter per la valutazione della ischemia silente Scintigrafia miocardica da sforzo o con stress farmacologico Coronarografia

30 Ipercolesterolemia Familiare (FH) Considerare la possibilità di FH se: Colesterolo Totale 290 mg/dl nell adulto 250 mg/dl nei ragazzi di età < 16 anni o LDL-colesterolo 190 mg/dl nell adulto SICURAMENTE FH se: Presenza di xantomi tendinei nel paziente o nei parenti di 1 grado PROBABILMENTE FH se: Storia familiare di IMA < 60 in parenti di 1 grado Livelli elevati di colesterolo nel 50% di parenti di 1 grado Ipecolesterolemia in familiari in età prepubere

31 Pedigree di una famiglia con ipercolesterolemia familiare IMA 48 aa. IMA 55 aa. IMA 52 aa.

32 Paziente con colesterolo totale tra 250 e 350 mg/dl 1. ipercolesterolemia poligenica comune (solo> CT, forma più frequente) 2. ipercolesterolemia familiare eterozigote (poco probabile) 3. iperlipemia familiare combinata (+ aumento trigliceridi, vedi)

33 Caso 2.b Paziente con solo CT tra mg\dl IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA COMUNE trae origine da una complessa interazione tra più geni alterati e fattori ambientali Prevalenza 2-2,5% l esordio non è generalmente precoce (> 30 anni, nelle donne dopo la menopausa) > RCV (ma inferiore alla forma familiare classica) è la condizione in cui la CHD incide di più non considerata tra le forme familiari nella nota 13 risponde alle misure dietetiche!

34 Caso 2.b Paziente con solo CT tra mg\dl IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA COMUNE DIAGNOSI (non esiste un algoritmo specifico) mai xantomi-xantelasmi l ipercolesterolemia è presente in non più del 10% dei parenti di 1 grado rispetto alla ipercolesterolemia familiare eterozigote: è + frequente e il CT è mediamente + basso (raramente > 300) Pertanto il sospetto diagnostico sta nei valori di CT relativamente alti l assenza di xantomi eventuale negatività nell algoritmo per ipercolest familiare discreta risposta alla terapia dietetica

35 Caso 2.b Paziente con solo CT tra mg\dl IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA COMUNE Valutazione del RCV globale se > 20%: terapia con statine (nota 13) se < 20% valutare il percentile di LDL rispetto all età: se > 95% (TABELLA) valutare la presenza di danno d organo misurando l indice caviglia/braccio; se esso è <0,9 è presente arteriopatia obliterante periferica statine in nota 13 AIFA

36 95 percentile di colesterolo-ldl in funzione dell età <18 anni anni anni >60 anni 135 mg/dl 176 mg/dl 195 mg/dl 202 mg/dl

37 Ipercolesterolemia poligenica comune Non trae origine da un singolo gene mutante, ma da una complessa interazione tra fattori genetici multipli e fattori ambientali Il 5% della popolazione ha livelli di LDL colesterolo superiori al 95 percentile; su 20 di questi soggetti: 1 presenta ipercolesterolemia familiare eterozigote; 2 presentano iperlipemia combinata familiare; 17 presentano ipercolesterolemia poligenica comune.

38 Ipertrigliceridemia congenita Patologia Eredit Livelli di lipidi plasmatici (mg/dl) Lipo prot Fen Eziologia Segni Clinici Ipertgl familiare Dom Tgl: VLDL IV Non nota asintomatica Deficit familiare LPL Rec Tgl: > 750 Chil +/- VLDL I V Alterazione o assenza LPL Pancreatite, xantomi eruttivi, epatosplenomeg, lipemia retinalis, strie cutaneee Deficit familiare di apo C II Rec Tgl: > 750 Chil +/- VLDL I V Deficit apo CII (attivatore LPL) Pancreatite, xantomi eruttivi, epatosplenomeg, lipemia retinalis, strie cutaneee Deficit HTGL Rec Tgl: VLDL IV Deficit HTGL asintomatica

39 Caso 3 Paziente con TG > mg\dl deficit familiare di lipoproteinlipasi Confermare dato con 2 misurazione Inviare subito al centro specialistico per: confermare diagnosi di: deficit familiare di lipoproteinlipasi o di apo CII Esenzione ticket (malattia rara) Impostare terapia (fibrati, omega 3) Clinicamente elevato rischio di aterosclerosi precoce e pancreatite acuta molto rara (1: )

40 Caso 4 Pz con aumento solo dei TG tra 250 e mg\dl IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE DIAGNOSI medesime caratteristiche in un familiare di primo grado Possibili xantomi eruttivi (papule gialle) o strie cutanee ALTRI DATI UTILI Si manifesta spesso dopo la pubertà casi attesi: 1 x assistiti Rischio di pancreatite acuta Se associato a diabete mellito scompensato, ipotiroidismo, abuso di alcol, uso di estroprogestinici trigliceridemia > 1000 mg/dl TERAPIA Invio specialista per Esenzione ticket Dopo 3-6 mesi di tentativo di dieta, trattare con fibrati (+ statine e\o omega 3 se necessario) con nota 13 Può associarsi a basso HDL

41 Deficit combinati Patologia Ered. Livelli di lipidi plasmatici (mg/dl) Lipopr ot Fen Eziologia Segni Clinici Iper - lipidemia familiare combinata Dom Tgl: Col. Tot: VLDL e/o LDL II b Non nota Asintomatica sino allo sviluppo di patologia vascolare Disβlipoproteinemia Rec Tgl: Col. Tot: VLDL IDL III Omozigosi apo E2 (legame deficitario) Asintomatica; strie palmari patognonomiche, xantomi palmari o eruttivi

42 Caso 5 Soggetto con LDL> 160 (CT *) e TG mg\dl, eventuale HDL basso (fenotipo variabile) IPERLIPEMIA FAMILIARE COMBINATA DIAGNOSI (criterio AIFA) Colesterolemia LDL > 160 mg/dl e trigliceridemia > 200 mg/dl con fenotipo variabile in relazione ad interventi sullo stile di vita o farmacologici + Almeno 1 familiare (I grado) con ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia con fenotipo variabile o In assenza del dato familiarità 1 grado è sufficiente la documentazione di segni di aterosclerosi precoce nel paziente E indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere : le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epatobiliari, renali, da farmaci) *criterio non AIFA

43 Iperlipemia combinata familiare (o iperlipemia a fenotipi multipli) Trasmissione autosomica dominante (?) Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, bassi livelli di HDL Quadri di dislipemia diversi (II a, II b, IV) Prevalenza 1/ Un medico di MG dovrebbe prevedere 10 soggetti affetti per 1000 assistiti

44 Iperlipemia combinata familiare (o iperlipemia a fenotipi multipli) Rischio: 1. Insorgenza prematura di aterosclerosi 2. Aumentata incidenza di IMA in entrambi i sessi 3. Condizione presente nel 10% di tutti i pazienti con pregresso IMA

45 Criteri diagnostici di Iperlipidemia Familiare Combinata E necessaria la presenza contemporanea di riscontro di fenotipo variabile nel paziente (riscontro di dislipidemia, esclusa ipercolesterolemia pura e ipertrigliceridemia pura; incluso basso HDL) almeno un familiare con fenotipo variabile (vedi sopra) almeno un familiare con eventi CV precoci (compresa la patologia aterosclerotica periferica e le procedure di rivascolarizzazione) rapporto colesterolo LDL/apoB <1,3 Naturalmente, se i primi tre punti non sono soddisfatti sarà inutile richiedere la determinazione dell apob

46 Nota 13: iperlipemia familiare combinata Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100) Espressione fenotipica collegata a molte variazioni genetiche (nello studio EUFAM se ne sono contate per 27 geni) con meccanismi fisiopatologici legati al metabolismo delle VLDL. Eziologia non è stata ancora chiarita e i criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono: Colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più Documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli) Oppure in assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. E indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare: - Escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia - Escludere tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epato-biliari, renali, da farmaci)

47 Caso 5 Soggetto con LDL> 160 (CT ) e TG mg\dl, eventuale HDL basso (fenotipo variabile) IPERLIPEMIA FAMILIARE COMBINATA ALTRI DATI Molto comune (1-2:100) Aumentata incidenza di IMA in entrambi i sessi Può presentarsi come componente della sindrome metabolica

48 Caso 6 colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi Disbetalipoproteinemia familiare Patologia molto rara omozigote <1: I criteri diagnostici includono: Valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi più Presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi) La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: xantomi tuberosi xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici).

49 Caso 7 HDL ridotte <40 Maschi < 50 donne Ipoalfalipopreoteinemia in caso di valori HDL < 20 mg/dl indirizzare il paziente a centro specialistico non tutte le varianti genetiche sono associate ad aumentato rischio CV associato spesso a ipertrigliceridemia familiare marker di sindrome metabolica Terapia: stop tabagismo, statine e/o fibrati, niacina

50 Colesterolo HDL ridotto Forme cliniche ipoalfalipoproteinemia primitiva deficit di apo AI associato spesso a ipertrigliceridemia familiare marker di dislipidemia aterogenica marker di sindrome metabolica target primario: colesterolo LDL target secondario: colesterolo HDL Terapia: TLC, stop tabagismo, statine e/o fibrati

51 Casi attesi di dislipidemia familiare per 1000 pazienti Ipercolesterolemia familiare eterozigote. 2 Ipertrigliceridemia familiare.. 1 Dislipidemia combinata Ipercolesterolemia poligenica Qualche rarissimo caso per le altre forme deficit familiare di lipoproteinlipasi Ipercolesterolemia omozigote Disbetalipoproteinemia familiare Ipoalfalipopreoteinemia

52 2 punto escludere forme secondarie molto più frequenti (fino al 40-50% della popolazione generale) Ipotiroidismo (CT, trigliceridi) Sindrome nefrosica (CT) Diabete non controllato (trigliceridi, HDL) Alimentazione (tutti) Obesità (trigliceridi, HDL) Fumo (HDL) Farmaci: anticoncezionali, glucocorticoidi, beta bloccanti, tiazidici, antiretrovirali (effetti variabili) Patologia ostruttiva epatica (CT) Uremia (tutti) Gammopatie (trigliceridi) -Anamnesi clinica e farmacologica -Esami: glicemia, protidogramma, creatinina, FosfAlcal, TSH gammagt urine -Terapia dietetica e cura\rimozione causa

53 3 punto Se è esclusa la forma genetica Trattare con statine se LDL > 100 (fascia A) Diabetici specie se con microalbuminuria Soggetti con eventi CV RCV calcolato con carta ISS > 20% Trattare con statine anche coloro che presentano livelli marcatamente elevati di un singolo fattore di rischio esempio (criteri non validati) (fascia c???) colesterolemia superiore a 320 mg/dl LDL colesterolo superiore a 240 mg/dl una pressione arteriosa superiore a 180/110 mm Hg Altrimenti stratificare il RCV (e se necessario trattare con statina fascia c)

54 Flow-chart per l identificazione delle dislipidemie in medicina generale Fig. 1 Flow-chart per l identificazione delle dislipidemie in medicina generale Screening opportunistico : colesterolo totale, HDL (e trigliceridi) - tutti dai 35 anni (nell ambito del calcolo del rischio CV globale-progetto Cuore- - familiari di soggetti con dislipidemie genetiche note e/o eventi CV precoci -Colesterolo totale > 250 mg/dl - Trigliceridi > 250 mg/dl -Colesterolo totale >500 mg/dl -Trigliceridi > 750 mg/dl - sospetta forma familiare in bambini o adolescenti -Riconfermare i valori con alimentazione corretta + esercizio fisico -Escludere le forme secondarie e ipercolesterolemia poligenica comune Valori confermati e forme secondarie escluse Valutazione diagnostica (vedi testo) Diagnosi possibile Diagnosi non possibile Centro qualificato di secondo livello Terapia (vedi testo) Risultati non adeguati Risultati adeguati Follow-up

55 Gestione pratica della dislipidemia familiare 1. non rispondono alla terapia dietetica 2. farmaci necessari indipendentemente dal rischio CV 3. prescrivibili in fascia A (nota 13 AIFA) 4. diritto all esenzione ticket per dislipidemia o malattia rara ( variabile nelle diverse regioni).

STORIA NOTA 13 14/11/2012 26/03/2013 04/01/2007 19/06/2014 23/02/2007 06/06/2012 O DETERMINA 29/10/2004

STORIA NOTA 13 14/11/2012 26/03/2013 04/01/2007 19/06/2014 23/02/2007 06/06/2012 O DETERMINA 29/10/2004 STORIA NOTA 13 O DETERMINA 29/10/2004 O DETERMINA 04/01/2007 O DETERMINA 23/02/2007 O DETERMINA 06/06/2012 O DETERMINA 14/11/2012 O DETERMINA 26/03/2013 O DETERMINA 19/06/2014 il target per la terapia

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