L uso delle Statine in Lombardia: analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza

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1 L uso delle Statine in Lombardia: analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza Olivia Leoni, Valentino Conti, Lucrezia Magistro *, Stefania Scotto, Mauro Venegoni, Alma Lisa Rivolta Centro Regionale di FarmacoVigilanza Regione Lombardia * Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano Il presente report illustra i principali risultati di un analisi condotta sull uso e sulle segnalazioni di sospette reazioni avverse da statine negli anni in Regione Lombardia. Vengono approfonditi i seguenti argomenti: 1. Tollerabilità ed interazioni 2. Rimborsabilità e prescrizione in SSN 3. L utilizzo delle statine in Regione Lombardia 4. I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia Riferimenti Bibliografici Appendice: definizione degli indicatori Nel report sono state considerate nel gruppo delle statine le classi ATC C10AA e C10BA. Nel gruppo degli ipolipemizzanti sono state incluse le classi ATC C10AA e C10BA (statine), C10AX (omega3-triglicerdi) e C10AB (fibrati). 1. Tollerabilità ed interazioni Le statine sono una classe di farmaci in grado di inibire l HMG-CoA reduttasi, un enzima chiave per la sintesi del colesterolo. La loro azione farmacologica si concretizza nello stimolare l aumento dei recettori delle LDL sulla membrana degli epatociti, aumentando quindi la clearance delle LDL dal circolo ematico 1. La monoterapia con statine è generalmente sicura e ben tollerata, con una bassa incidenza di effetti collaterali, ma tutte le condizioni che ne incrementano le concentrazioni plasmatiche, così come alti dosaggi o terapie concomitanti, possono aumentarne il potenziale rischio 2. Circa il 50% delle reazioni avverse gravi da statine sono correlate ad una interazione farmacologica 3. Ogni singola statina in commercio, ha un proprio profilo farmacocinetico e questo rende una statina più suscettibile di un altra alle interazioni farmacologiche con specifici farmaci ed in particolari classi di pazienti. L effetto collaterale più noto ed anche la più grave conseguenza dell interazione farmacologica con statine, è la miopatia, caratterizzata da dolore o debolezza muscolare fino alla necrosi, che può portare alla rabdomiolisi 2. In Italia sono in commercio 6 statine (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina) ed ogni molecola presenta interazioni correlate al proprio profilo farmacocinetico. In particolare, lovastatina e simvastatina sono somministrate come pro-farmaci inattivi, che vengono trasformati nell organismo in metaboliti attivi. Al contrario, atorvastatina e rosuvastatina sono farmacologicamente attive fin dalla somministrazione ed i loro metaboliti, anch essi attivi, contribuiscono alla riduzione del colesterolo. Fluvastatina e pravastatina, invece, vengono somministrate come molecole attive, ma i loro metaboliti sono inattivi. Le differenze comunque non si limitano al metabolismo, ma coinvolgono anche l assorbimento e l eliminazione dei farmaci: infatti il Tmax varia per ogni molecola ma è comunque raggiunto per tutte in meno di 4 ore, mentre l emivita è estremamente diversa, potendo variare dalle 2-3 ore di simvastatina alle ore di atorvastatina. Le statine possono essere divise in due gruppi in base alla loro solubilità 2 : - Statine lipofile (atorvastatina, lovastatina, simvastatina e fluvastatina) che subiscono un rilevante effetto di primo passaggio ad opera degli enzimi del citocromo P450, sia intestinali che epatici, con conseguente minore biodisponibilità. - Statine idrofile (pravastatina e rosuvastatina) che hanno una biodisponibilità maggiore in quanto hanno una bassa velocità di diffusione attraverso le membrane cellulari ma sono catturate rapidamente dagli epatociti grazie ai trasportatori attivi (OATP). 1

2 Atorvastatina, lovastatina e simvastatina vengono metabolizzate dal CYP3A4, mentre fluvastatina e rosuvastatina dal CYP2C9 ed in misura minore anche dal CYP3A4. Pravastatina è l unica statina che non viene metabolizzata dal sistema del citocromo P450 ed è escreta immodificata nelle urine 4. La causa più comune di interazione farmacologica con statine è correlata all inibizione degli enzimi del Citocromo P450 ed all interferenza con i trasportatori responsabili dell uptake epatico (OATP, Organic Anion Transporting Polypeptide) 2. I farmaci possono agire sugli enzimi del Citocromo P450 come induttori o inibitori; i primi diminuiscono la biodisponibilità delle statine e conseguentemente il loro effetto, mentre i secondi ne aumentano le concentrazioni ematiche e quindi il rischio di tossicità (ad esempio miopatia) 2. Atorvastatina, lovastatina e simvastatina sono metabolizzate dal CYP3A4, enzima che viene inibito ad esempio da antifungini azolici, cimetidina, alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina, telitromicina), ciclosporina, amiodarone, alcuni calcio-antagonisti antiaritmici (diltiazem, verapamil), ritonavir. Tra gli induttori si segnalano invece fenitoina, rifampicina, iperico. A loro volta, anche le statine sono potenti inibitori del Citocromo P450: tutte, tranne pravastatina, inibiscono il CYP3A4, mentre fluvastatina e rosuvastatina sono inibitori anche del CYP2C9 2. Questo comporta che la somministrazione di alti dosaggi di statine associate a farmaci metabolizzati dal Citocromo P450, può portare ad un aumento delle concentrazioni ematiche dei farmaci stessi con potenziale sviluppo di tossicità. Questo si verifica per esempio con il warfarin che viene metabolizzato primariamente dal CYP2C9 ed in seconda battuta dal CYP3A4. La cosomministrazione di statine e warfarin comporta un aumento della biodisponibilità del warfarin ed un conseguente aumento del PT; è quindi necessario un attento monitoraggio dell INR con conseguente aggiustamento della dose di anticoagulante. Solo atorvastatina sembra non avere effetti sul warfarin 2. Altre interazioni sono legate all interferenza delle statine con i trasportatori di membrana, come la glicoproteina P, che modifica la biodisponibilità di molti farmaci 5. La glicoproteina P è una proteina transmembrana che funzionando come pompa di efflusso dei farmaci, li trasporta attivamente fuori dalle cellule intestinali, renali, cerebrali ed epatiche. L effetto inibitorio delle statine sulla glicoproteina P è alla base dell interazione farmacologica con la digossina, farmaco la cui eliminazione è in gran parte dipendente dal trasporto operato dalla glicoproteina P. Un azione inibitoria su tale proteina può indurre un aumento dei livelli plasmatici di digossina con effetti potenzialmente pericolosi, dato anche il basso indice terapeutico del farmaco 5. Un altra interazione potenzialmente grave è quella tra le statine ed i fibrati. Questi ultimi sono una classe di farmaci in grado di ridurre i livelli di trigliceridi nel sangue e per questo il loro utilizzo insieme alle statine è indicato nei soggetti con dislipidemia mista. In particolare il gemfibrozil inibisce la captazione delle statine da parte del trasportatore attivo OATP2 situato sugli epatociti ed interferisce anche con la maggior parte delle biotrasformazioni delle statine da parte del sistema del citocromo P450. In pratica la cosomministrazione di statine e gembfibrozil sembra raddoppiare le concentrazioni ematiche di statine, in particolare di simvastatina, atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina, che sono substrati del OATP2, con conseguente rischio di comparsa di miopatia 4. Inoltre, è possibile che mutazioni nel gene che controlla la produzione del OATP2 possano essere responsabili della variabilità individuale nella risposta farmacocinetica e farmacodinamica alle statine 4. 2

3 Tabella 1 Principali interazioni farmacologiche con le statine farmaco concomitante Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Rosuvastatina Pravastatina Fibrati >miopatia >miopatia >miopatia >miopatia >miopatia Antifungini azolici >miopatia >miopatia >miopatia >miopatia? dubbia Macrolidi >miopatia >miopatia dubbia >miopatia dubbia? Ciclosporina >miopatia >miopatia dubbia >miopatia >miopatia? Digossina >digossinemia >digossinemia Warfarin >PTT Nessun effetto >PTT >PTT dubbia Calcioantagonisti >miopatia >miopatia dubbia >miopatia dubbia? Cimetidina >miopatia >miopatia dubbia >miopatia dubbia? Antiretrovirali >miopatia >miopatia dubbia >miopatia >miopatia? Nessun effetto L aumento del rischio di rabdomiolisi da statine non è correlato solo alla inibizione degli enzimi metabolici o delle proteine di trasporto attivo, ma è influenzato anche da variabilità etniche e genetiche; infatti è noto che alcuni isoenzimi del CYP450 presentano polimorfismi ben documentati (per es. 2C9) mentre altri ne sono privi (per es.3a4). Se un polimorfismo è chiaramente presente ed attivo nell ambito di una popolazione, vi possono essere individui che metabolizzano il farmaco in misura maggiore, con conseguente minore efficacia, ed altri che lo metabolizzano in misura minore, con conseguente rischio di tossicità 1. Questo ha portato l FDA nella primavera del 2005 a redarre un documento in cui veniva consigliato alle popolazioni di discendenza asiatica di iniziare la somministrazione di rosuvastatina con dosaggio basso (5 mg/die). Questa indicazione era basata su uno studio di farmacocinetica condotto in volontari sani, nei quali le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano risultate circa due volte superiori nei soggetti di origine asiatica rispetto a quelli di origine caucasica, a parità di dosi somministrate. Si era concluso che una differenza di funzionalità o di espressione di uno o più trasportatori, responsabili del metabolismo delle statine, dovesse esserne alla base. Per questo motivo la dose massima di statine approvata in Giappone non supera la metà della massima dose approvata in USA 6. 3

4 2. Rimborsabilità e prescrizione in SSN La nota 13 è stata modificata con Determinazione 6 giugno 2011 (pubblicata in GU 15 luglio 2011, n. 163) in vigore dal 16 luglio Di seguito viene riportato il comunicato stampa dell AIFA sulla nuova Nota, mentre l allegato 1, parte integrante della determinazione 6 giugno 2011, è fornito insieme al presente report. Comunicato numero 205 del 18 luglio 2011 Nuova Nota 13 modifica i criteri per la prescrizione dei farmaci ipolipemizzanti E stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale la nuova Nota 13 che modifica i criteri per la appropriatezza prescrittiva dei farmaci ipolipemizzanti. La Nota è stata profondamente rielaborata per renderla una Raccomandazione unitaria che non costituisca ostacolo all accesso alla cura per i pazienti e sia di facile fruibilità per la Medicina Generale. La scelta del farmaco da prescrivere è stata modulata in funzione del livello del rischio e del relativo target terapeutico. Alla luce delle nuove conoscenze clinico scientifiche sono stati superati i limiti della precedente versione della Nota eliminando le incertezze relative alla ipercolesterolemia poligenica e chiarendo che l ipercolesterolemia costituisce l elemento necessario per l ammissione al trattamento rimborsabile. La Nota 13, formulata sulla base delle evidenze scientifiche indicate dalla Commissione Tecnico Scientifica dell AIFA, è stata sottoposta anche ad una verifica pratica di applicabilità da parte dei rappresentanti dei Medici di Medicina Generale. La nuova stesura della Nota comprende anche una rassegna bibliografica per agevolare il medico prescrittore che voglia effettuare approfondimenti. È stato inoltre semplificato l aspetto redazionale finalizzato alla praticità di interpretazione ed utilizzazione, comprendente una nota che sintetizza le indicazioni fondamentali per l aggiornamento prescrittivo. 4

5 3. L utilizzo delle statine in Regione Lombardia Fonte dei dati In questa sezione viene analizzata la prescrizione di statine a carico del SSN utilizzando le seguenti fonti: - gruppo di lavoro OsMed: serie storiche dal 2000 al 2010, con dettaglio sia per mese che per anno - IMS Health (Progetto SFERA-AIFA): dettaglio per ASL, principi attivi e molecole a brevetto scaduto - CFT prodotto da Farmadati: dettaglio per confezioni in commercio e in lista di trasparenza Si segnala che possono esserci minime differenze tra i valori forniti da IMS Health e quelli di Santer relativi alle attività di controllo di Regione Lombardia; un confronto fra le due fonti di dati effettuato sui primi 6 mesi del 2010 ha comunque evidenziato uno scostamento trascurabile (0,02% e 0,03% rispettivamente per spesa e consumo). Si precisa infine che i dati riguardano la prescrizione farmaceutica convenzionata erogata attraverso le farmacie aperte al pubblico, con esclusione di quella rendicontata attraverso File F (riferita ad altre vie di distribuzione). La numerosità della popolazione residente è quella rilevata dall ISTAT. Dati generali In Regione Lombardia nel 2010 la spesa lorda in classe A-SSN per statine è di 178,8 milioni di, per una copertura da parte del SSN del 94,3%. La spesa aumenta del 9,2% rispetto al 2009 e rappresenta il 9,2% della spesa farmaceutica totale, il 26% di quella per i farmaci cardiovascolari e l 83,8% di quella per ipolipemizzanti (comprensivi di statine, fibrati e omega3-triglicerdi). In termini di volumi prescritti le statine raggiungono le 50,4 DDD/1000 abitanti die, pari al 6% delle DDD totali, all 11,9% di quelle per farmaci cardiovascolari e all 87,9% di quelle per ipolipemizzanti; in accordo con la spesa si registra un aumento del 13,1% rispetto al Le statine rappresentano il 1 sottogruppo per spesa ed il 4 per consumo (al IV livello ATC). Analizzando l andamento temporale, la spesa registra una riduzione nel 2005 (-3% rispetto al 2004) attribuibile soprattutto alla diminuzione di spesa e di consumo per atorvastatina, pravastatina e fluvastatina, come probabile effetto della revisione della Nota 13 (entrata in vigore il 19 novembre 2004), che ha introdotto l utilizzo delle carte del rischio per la valutazione del rischio cardiovascolare elaborate dal Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità. L applicazione della Nota ha infatti comportato un restringimento della prescrivibilità in SSN delle statine in prevenzione primaria (cut-off di rischio cardiovascolare globale del 20% a 10 anni) ed ha limitato la prescrivibilità su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche per gli alti dosaggi di atorvastatina (40 mg) e di rosuvastatina (40 mg). Anche nel biennio si osserva una riduzione della spesa per statine, quale effetto della scadenza brevettuale di simvastatina e pravastatina nel 2007 e di fluvastatina nel 2008, e della conseguente diminuzione dei prezzi. Negli anni successivi, la spesa riprende ad aumentare risentendo dell incremento dei volumi prescritti, soprattutto di molecole coperte da brevetto e di costo più elevato (Figura 1). Le DDD in tutto il periodo aumentano progressivamente fino a raggiungere nel 2010 un valore quasi cinque volte superiore a quello del 2000 (Figure 2 e 3). Utilizzando la serie storica degli anni , tramite il modello previsionale fornito dalla procedura Expert Modeler del software SPSS 19, si stima che nel 2011 il consumo di statine oscillerà attorno alle 55 DDD/1000 ab die. La prevalenza d uso passa dal 3,1% nel 2000 al 7,8% nel 2010 e registra una riduzione solo nel 2005, in concomitanza con la revisione della Nota 13 (Tabella 2). La riduzione è soprattutto a carico delle femmine (da 6,4% a 5,9%), che a partire dal 2005 risultano meno trattate dei maschi. L incremento medio annuo della prevalenza è minore di quello delle DDD (8,8% rispetto al 16%), ad indicare un crescente livello di copertura per paziente, che risulta più coerente con una terapia cronica. Infatti, mentre nel 2000 ogni paziente era trattato mediamente per 117 giorni, nel 2010 la copertura media raggiunge i 236 giorni. Anche la quota di utilizzatori sporadici si riduce, passando dal 21,5% nel 2000 al 12,4% nel Nel periodo considerato, la riduzione dei prezzi conseguente alle scadenze brevettuali di numerose molecole (simvastatina, pravastatina e fluvastatina) comporta una diminuzione del costo medio DDD, che si dimezza dal 2000 al 2010 (da 2,03 a 0,99 ). 5

6 Dal 2007 al 2010 l incidenza di statine non coperte da brevetto sulla prescrizione della classe resta pressoché costante con una quota media del 37,2% ed un valore massimo di 41,3% nel Negli anni considerati aumenta invece la prescrizione di equivalenti tra le statine a brevetto scaduto, passando dal 17,8% del 2007 al 45,9% del 2010 ad indicare una crescente disponibilità sul mercato di questi prodotti e una maggiore fiducia nel loro uso (Figure 4 e 5). Fino al 2004 si osserva un aumento di spesa per tutte le statine (ad eccezione di cerivastatina, tolta dal mercato nel 2001), in particolare per atorvastatina che nel 2004 diviene la prima molecola per spesa. Nel 2005 la spesa si riduce per atorvastatina, pravastatina e fluvastatina (probabilmente per effetto della revisione della Nota 13) mentre rimane costante per simvastatina. A partire dal 2006 atorvastatina si colloca al primo posto per spesa, sostituendosi a simvastatina, che invece subisce una riduzione negli anni 2007 e 2008 a seguito della scadenza brevettuale, per poi rimanere costante nel triennio successivo. Negli ultimi anni la spesa aumenta soprattutto per statine ancora coperte da brevetto, quali atorvastatina, simvastatina+ezetimibe e rosuvastatina, che complessivamente nel 2010 determinano l 81,4% della spesa per statine (44,2% solo per atorvastatina). L incremento della spesa per queste tre molecole si correla a quello dei volumi prescritti, che raggiungono nel 2010 un incidenza del 63,4% sulle DDD della classe (32,1% per atorvastatina). È costante l incremento del consumo anche per simvastatina, indipendentemente dalla scadenza brevettuale: nel 2010 questa molecola, al pari della rosuvastatina, determina poco meno di un terzo delle DDD. Infine, per pravastatina e fluvastatina i volumi prescritti si riducono progressivamente a partire dal Tra i primi 20 principi attivi per spesa nel 2010 compaiono 3 statine: atorvastatina, che si colloca al 1 posto con il 4,1% della spesa farmaceutica totale (in aumento del 9,1% rispetto al 2009), rosuvastatina al 3 posto con il 2,5% (+21,7%) e simvastatina al 12 con l 1,3% (+3%) (Tabella 3). Per volumi di prescrizione atorvastatina è al 6 posto con l 1,9% delle DDD totali (+14,8% rispetto al 2009); rosuvastatina e simvastatina si collocano rispettivamente al 10 e 11 posto entrambe con l 1,6% della prescrizione totale (+22,3% e +9,1%) (Tabella 4). Tra tutte le molecole a brevetto scaduto, simvastatina è al 2 posto e all 8 posto rispettivamente per spesa e per consumo. Il confronto tra le 15 ASL lombarde evidenzia una certa disomogeneità nell uso delle diverse statine per spesa, volumi prescritti e costo medio DDD (Tabelle 5 e 6, Figura 6). Confronto dei costi Nella Tabella 7 per ciascuna statina vengono riportati i costi per unità posologica e per DDD (Dose Definita Giornaliera) relativamente a tutte le confezioni disponibili sul mercato, che possono rappresentare un utile supporto nella scelta della molecola e della formulazione più adeguate anche in termini di costo-efficacia. L analisi dei costi per unità posologica, a seconda dello schema di trattamento adottato nel singolo paziente, consente infatti la valutazione comparativa dei diversi costi giornalieri o per ciclo di terapia. Si ricorda che la DDD è un unità di misura teorica stabilita dall OMS per confrontare i consumi dei farmaci tra diversi paesi ed in periodi differenti; essa è definita come la dose media giornaliera di un farmaco in terapia di mantenimento per la sua indicazione terapeutica principale nell adulto e non rappresenta la dose media prescritta o realmente utilizzata né tantomeno quella raccomandata. In base a tali caratteristiche, pertanto, l analisi dei costi per DDD deve essere interpretata con cautela in quanto valori di DDD attribuiti a farmaci diversi, pur appartenenti allo stesso gruppo terapeutico, non possono essere interpretati come dosi terapeuticamente equivalenti. 6

7 spesa lorda (in milioni di ) Figura 1 Statine, spesa lorda territoriale di classe A-SSN (in milioni di euro) per principio attivo (Lombardia, ) statine simvastatina lovastatina pravastatina fluvastatina atorvastatina cerivastatina rosuvastatina simvastatina+ezetimibe simvastatina: scadenza brevettuale aprile 2007 pravastatina: scadenza brevettuale dicembre 2007 fluvastatina: scadenza brevettuale agosto 2008 cerivastatina: ritiro dal mercato 8 agosto D% * statine % simvastatina % lovastatina % pravastatina % fluvastatina % atorvastatina % cerivastatina rosuvastatina % simvastatina+ezetimibe % * Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed 7

8 consumo SSN (in DDD/1000 ab die) Figura 2 Statine, andamento del consumo territoriale di classe A-SSN (in DDD/1000 ab die) (Lombardia, e previsione 2011) osservato ( ) atteso (2011) trend ( )

9 Consumo SSN (in DDD/1000 ab die) Figura 3 - Statine, consumo territoriale di classe A-SSN (in DDD/1000 ab die) per principio attivo (Lombardia, ) simvastatina lovastatina pravastatina fluvastatina atorvastatina cerivastatina rosuvastatina simvastatina+ezetimibe Simvastatina: scadenza brevettuale aprile 2007 Pravastatina: scadenza brevettuale dicembre 2007 Fluvastatina: scadenza brevettuale agosto 2008 Cerivastatina: ritiro dal mercato 8 agosto D% * statine % simvastatina % lovastatina % pravastatina % fluvastatina % atorvastatina % cerivastatina rosuvastatina % simvastatina+ezetimibe % * Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed 9

10 Tabella 2 Indicatori d uso delle statine (Lombardia, ) Prevalenza totale maschi femmine M/F DDD /1000 ab die DDD/ut DDD mediana Ut 1 pr % 2.9% 3.4% % % 3.9% 4.5% % % 4.7% 5.3% % % 5.2% 5.8% % % 5.9% 6.4% % % 6.0% 5.9% % % 6.3% 5.9% % % 6.9% 6.4% % % 7.6% 7.0% % % 8.3% 7.7% % % 9.0% 8.3% % D% 10-00* 8.8% 10.8% 8.4% 2.3% 16.0% 6.6% 8.6% -4.9% DDD/ut = DDD per utilizzatore Ut 1 pr = Utilizzatori con 1 prescrizione *Indice medio di variazione annua (CAGR) Fonte: OsMed 10

11 Figura 4 Statine, distribuzione percentuale del consumo territoriale di classe A-SSN tra medicinali a brevetto valido e medicinali a brevetto scaduto (Lombardia, ) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 34.4% 65.6% Brevetto non scaduto Brevetto Scaduto 41.3% 37.9% 35.2% 58.7% 62.1% 64.8% Figura 5 Statine a brevetto scaduto, distribuzione percentuale del consumo territoriale di classe A-SSN tra medicinali branded e unbranded * (Lombardia, ) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Brevetto scad: unbranded Brevetto scad: branded 63.9% 61.5% 82.2% 36.1% 38.5% 17.8% 54.1% 45.9% *Branded: farmaci con brevetto scaduto e nome di fantasia Unbranded: farmaci con brevetto scaduto e nome del principio attivo (equivalenti) 11

12 Tabella 3 Primi 20 principi attivi per spesa lorda territoriale di classe A-SSN (Lombardia, 2010) ATC Principo Attivo Spesa lorda D % % Rango (milioni) 10/ C10AA05 ATORVASTATINA A02BC05 ESOMEPRAZOLO C10AA07 ROSUVASTATINA R03AK06 SALMETEROLO + FLUTICASONE C10AX06 OMEGA-3-TRIGLICERIDI C09DA03 VALSARTAN + IDROCLOROTIAZIDE B01AB05 ENOXAPARINA R03BB04 TIOTROPIO BROMURO C08CA01 AMLODIPINA R03AK07 FORMOTEROLO + BUDESONIDE C09DA04 IRBESARTAN + IDROCLOROTIAZIDE C10AA01 SIMVASTATINA A02BC01 OMEPRAZOLO J01CR02 AMOXICILLINA + CLAVULANATO A02BC03 LANSOPRAZOLO L02BG03 ANASTROZOLO C09CA03 VALSARTAN L02BG04 LETROZOLO A02BC02 PANTOPRAZOLO J01MA12 LEVOFLOXACINA Fonte: Sfera Tabella 4 Primi 20 principi attivi per consumo territoriale di classe A-SSN (Lombardia, 2010) ATC Principo Attivo DDD/1000 D % Rango % abitanti die 10/ B01AC06 ACIDO ACETILSALICILICO C09AA05 RAMIPRIL C08CA01 AMLODIPINA C09AA02 ENALAPRIL C03CA01 FUROSEMIDE C10AA05 ATORVASTATINA C01DA02 NITROGLICERINA C07AB03 ATENOLOLO A10BA02 METFORMINA C10AA07 ROSUVASTATINA C10AA01 SIMVASTATINA H03AA01 LEVOTIROXINA A02BC01 OMEPRAZOLO A02BC03 LANSOPRAZOLO C09CA03 VALSARTAN B03AA07 FERROSO SOLFATO C07AB12 NEBIVOLOLO C09DA03 VALSARTAN + IDROCLOROTIAZIDE A02BC05 ESOMEPRAZOLO C08CA13 LERCANIDIPINA Fonte: Sfera 12

13 Costo medio DDD Lombardia Bergamo Brescia Como Cremona Lecco Lodi Mantova Milano Città MI1 MI2 Monza e Brianza Pavia Sondrio Varese Vallecamonica Tabella 5 Posizione delle statine nelle ASL lombarde per spesa lorda e consumo territoriale di classe A-SSN (2010) Spesa Lorda C10AA05 ATORVASTATINA C10AA07 ROSUVASTATINA C10AA01 SIMVASTATINA C10BA02 SIMVASTATINA ED EZETIMIBE C10AA03 PRAVASTATINA C10AA04 FLUVASTATINA C10AA02 LOVASTATINA Volumi Prescritti (in DDD / 1000 ab die) C10AA05 ATORVASTATINA C10AA07 ROSUVASTATINA C10AA01 SIMVASTATINA C10AA03 PRAVASTATINA C10BA02 SIMVASTATINA ED EZETIMIBE C10AA04 FLUVASTATINA C10AA02 LOVASTATINA Fonte: Sfera Figura 6 - Statine, variabilità delle ASL per quantità e costo medio DDD nella prescrizione territoriale di classe A-SSN (scostamenti % dalle medie lombarde, 2010) quantità + costose media regionale + quantità + costose 10.0 Sondrio Vallecamonica Milano 2 Lecco Varese Milano Como Lodi Monza e Brianza Bergamo Mantova media regional -5.0 Milano 1 Pavia Cremona Brescia quantità + quantità - costose - costose Fonte: Sfera DDD/1000 ab die 13

14 Tabella 6 Statine, confronto della spesa netta e del consumo territoriale di classe A-SSN tra le ASL lombarde (2010) Spesa netta SSN / ab D % 10/09 % DDD / ab die D % 10/09 % Spesa netta SSN / ab D % 10/09 % DDD / ab die BERGAMO 14, MILANO1 14, SIMVASTATINA 1, SIMVASTATINA 1, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 7, ATORVASTATINA 6, ROSUVASTATINA 3, ROSUVASTATINA 4, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, BRESCIA 15, MILANO2 14, SIMVASTATINA 2, SIMVASTATINA 1, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 6, ATORVASTATINA 6, ROSUVASTATINA 3, ROSUVASTATINA 3, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, COMO 16, MONZA E BRIANZA 15, SIMVASTATINA 1, SIMVASTATINA 1, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 7, ATORVASTATINA 7, ROSUVASTATINA 4, ROSUVASTATINA 4, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, CREMONA 15, PAVIA 15, SIMVASTATINA 2, SIMVASTATINA 1, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 5, ATORVASTATINA 7, ROSUVASTATINA 5, ROSUVASTATINA 3, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, LECCO 16, SONDRIO 18, SIMVASTATINA 1, SIMVASTATINA 2, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 7, ATORVASTATINA 7, ROSUVASTATINA 4, ROSUVASTATINA 4, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 2, LODI 15, VARESE 17, SIMVASTATINA 1, SIMVASTATINA 1, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 7, ATORVASTATINA 8, ROSUVASTATINA 4, ROSUVASTATINA 4, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, MANTOVA 19, VALLECAMONICA SEBINO 21, SIMVASTATINA 2, SIMVASTATINA 2, LOVASTATINA LOVASTATINA PRAVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 9, ATORVASTATINA 10, ROSUVASTATINA 4, ROSUVASTATINA 6, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 2, MILANO 15, SIMVASTATINA 1, LOVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA 6, ROSUVASTATINA 5, SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 1, Fonte: Sfera D % 10/09 % 14

15 Tabella 7 Costo SSN per unità posologica e per DDD (in ) delle confezioni di statine (AGGIORNATO CON LISTA DI TRASPARENZA AIFA DEL 15 LUGLIO 2011) ATC PRINCIPIO ATTIVO Confezioni Costo unità Costo posologica DDD C10AA01 SIMVASTATINA* 10CPR 20MG CPR 40MG CPR 10MG CPR 20MG CPR 40MG C10AA02 LOVASTATINA 30CPR 20MG CPR 40MG C10AA03 PRAVASTATINA* 10CPR 20MG CPR 40MG C10AA04 FLUVASTATINA 28CPR 80MG* CPR 40MG CPR 20MG C10AA05 ATORVASTATINA 10CPR 40MG CPR 10MG CPR 20MG CPR 10MG CPR 20MG CPR 40MG CPR 80MG C10AA07 ROSUVASTATINA 28CPR 10MG CPR 20MG CPR 40MG CPR 5MG C10BA02 SIMVASTATINA ED EZETIMIBE 30CPR 10MG+10MG CPR 10MG+20MG CPR 10MG+30MG *Presente in lista di trasparenza AIFA del 15 luglio 2011 Fonte: Farmadati 15

16 4. I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia I dati delle segnalazioni spontanee in Regione Lombardia Nel database della rete nazionale di farmacovigilanza, nel periodo 1/1/ /12/2010 sono state inserite dalla Regione Lombardia 585 schede riferite a sospette reazioni avverse da statine, corrispondenti a 591 segnalazioni (4 schede riguardano 2 molecole, 1 scheda si riferisce a 3 molecole). Le schede rappresentano il 2,0% delle schede totali lombarde ed il 18,5% delle schede da statine inserite in Italia; esse contengono 774 reazioni accorpate per organi ed apparati coinvolti (System Organ Class, SOC). La maggior parte delle segnalazioni riguarda simvastatina e atorvastatina, rispettivamente con il 31,6% ed il 28,8% delle segnalazioni totali relative alle statine; seguono quelle per rosuvastatina e fluvastatina rispettivamente con l 11,3% e l 11,2% e pravastatina col 9,8%. Nella Figura 7 è riportato il dettaglio, per anno e per principio attivo, delle segnalazioni in Lombardia. L andamento temporale evidenzia un picco nel 2002 (137 segnalazioni, pari al 23,2% del totale nel decennio), conseguente ad una maggiore sensibilità alla segnalazione selettiva di ADR da statine (in particolare miopatie) da parte degli operatori sanitari dopo il caso cerivastatina, ed all inserimento di un gran numero di casi nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza da parte dell AIFA. Si ricorda infatti che in data 8 agosto 2001 (Comunicato n. 329 del Ministero della Salute) è stato disposto il ritiro dal commercio dei prodotti a base di cerivastatina per l aumentato rischio di casi mortali di rabdomiolisi, soprattutto in pazienti che assumevano contemporaneamente gemfibrozil (nonostante l esplicita controindicazione) o sottoposti a dosi elevate del farmaco. Confrontando il tasso di segnalazione (numero di segnalazioni per milione di abitanti all anno) regionale con quello nazionale, si osserva un andamento sovrapponibile, tuttavia con valori sempre superiori in Lombardia a partire dal 2001 (Figura 8). La differenza più ampia si registra nel 2002, con un tasso di segnalazione regionale di 15,2 e di 11,7 in Italia, ad indicare probabilmente una maggiore segnalazione selettiva tra i medici lombardi conseguente al ritiro della cerivastatina. Complessivamente il profilo di sicurezza delle statine ricavato dalla segnalazione spontanea è favorevole: se si esclude il biennio , la frequenza di segnalazione per statine (numero di segnalazioni su DDD*1000 ab die) risulta in media nel periodo pari a 1,3 segnalazioni ogni 1000 pazienti trattati al giorno. Nel decennio considerato, 266 segnalazioni riguardano casi gravi (45%) tra cui 11 decessi, mentre 162 (27,4%) sono casi non gravi; per 163 segnalazioni (27,6%) non è disponibile il dato sulla gravità (Tabella 8). Per ciò che concerne i decessi, in 2 schede il segnalatore non ha espresso un giudizio di correlazione tra farmaco ed exitus mentre nelle restanti 9 schede tale relazione è stata definita come il farmaco può aver contribuito alla morte del paziente (7 schede), decesso dovuto alla reazione avversa (1 scheda) e solo in una scheda il segnalatore, dopo una rivalutazione del caso, ha escluso il ruolo della statina. Simvastatina è stata indicata come farmaco sospetto in 6 casi (3 dei quali in associazione con altri farmaci), mentre cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina e fluvastatina sono state riportate come unico farmaco sospetto nelle restanti 4 segnalazioni. Le sospette reazioni avverse segnalate in queste schede fanno riferimento sostanzialmente a 3 SOC: patologie cardiache (2 cardiomiopatie), patologie muscolari (1 mialgia associata a insufficienza renale acuta e CPK aumentate; 4 rabdomiolisi), patologie epatiche (3 epatiti, tra cui una associata a miopatia ed un caso di epatopatia colestatica con insufficienza epatica e mielodisplasia). Classificando le reazioni riportate nelle schede per organo-apparato coinvolto (SOC), le reazioni più numerose sono quelle muscoloscheletriche (30,9% delle reazioni totali) tra cui il 59,4% è costituito da mialgie e il 27% da rabdomiolisi. Gli esami diagnostici, secondi per frequenza (20,2%), comprendono nel 70% dei casi un aumento delle CPK e nel 24% un alterazione degli enzimi epatici. Seguono le patologie della cute (tra cui si segnalano per gravità 2 sindromi di Stevens-Johnson e 1 AGEP), le patologie sistemiche (nell 85% dei casi relative ad astenia), le reazioni gastrointestinali (7,4%) rappresentate soprattutto da diarrea, nausea, vomito, epigastralgia, dispepsia e stipsi, e le neurologiche (6,1%) quali in particolare cefalee, parestesie e vertigini. Per quanto concerne le caratteristiche generali dei pazienti coinvolti nelle 585 schede di segnalazione di ADR da statine, si rileva che nel 54% dei casi (318) la segnalazione riguarda soggetti di età compresa tra 18 e 65 anni, nel 45% (263) coinvolge pazienti anziani (età >65 anni), mentre per 4 schede non è nota l età del paziente. Analizzando le schede di segnalazione contenute nella banca dati del GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza, a cui partecipa anche la Lombardia) e dell AIFA, attualmente confluite in un unico database GIF/AIFA, nel corso degli ultimi anni sono emersi alcuni segnali relativi alle statine. Ad essi si rimanda per un 16

17 approfondimento, segnalando che sono disponibili sul sito internet del GIF ( nella sezione dedicata all analisi dei dati. Sono stati trattati in particolare i seguenti argomenti: Atorvastatina e epatite colestatica (2006) Statine e reazioni psichiatriche (2005) Atorvastatina e ginecomastia (2005) Atorvastatina e glicosuria (2005) Atorvastatina: rottura del tendine, impotenza e ginecomastia (2004) Fluvastatina (e altre statine) e reazioni epatiche (2004) 17

18 numero segnalazioni Figura 7 - Segnalazioni di sospette ADR da statine suddivise per principio attivo e per anno di inserimento (Lombardia, anni ) (RNF, ESTRAZIONE: MAGGIO 2011) atorvastatina cerivastatina fluvastatina pravastatina lovastatina rosuvastatina simvastatina simvastatina + ezetimibe Totale* L anno di riferimento è relativo alla data di inserimento nella scheda nella RNF *cerivastatina: ritiro dal mercato 8 agosto

19 Numero di segnalazioni (per milione di abitanti) Figura 8 - Tasso di segnalazione di sospette ADR per statine: confronto Lombardia - Italia (anni ) (RNF, ESTRAZIONE: MAGGIO 2011; POPOLAZIONE RESIDENTE AL 1 GENNAIO : FONTE ISTAT) Lombardia Italia Tabella 8 distribuzione delle segnalazioni per principio attivo e per gravità (Lombardia, anni ) (RNF, ESTRAZIONE: MAGGIO 2011) Farmaco Numero segnalazioni % Non grave Grave Non indicato simvastatina atorvastatina rosuvastatina fluvastatina pravastatina cerivastatina * simvastatina+ezetimibe lovastatina Totale (27.4%) 266 (45%) 163 (27,6%) *cerivastatina: ritiro dal mercato 8 agosto

20 Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Pravastatina Lovastatina Rosuvastatina Simvastatina Simvastatina e ezetimibe Tabella 9 - Distribuzione delle reazioni da statine per SOC coinvolti, con dettaglio per principio attivo (Lombardia, anni ) (RNF, ESTRAZIONE: MAGGIO 2011) SOC N reazioni (% sul totale) Apparato muscolo scheletrico 239 (30.9) Esami 156 (20.2) Cute 82 (10.6) Sistemiche 63 (8.1) Gastroenteriche 57 (7.4) Neurologiche 47 (6.1) Altro 130 (16.8) totale * In Altro sono accorpati i SOC la cui percentuale sul totale è inferiore al 5% Figura 9 - Distribuzione dei SOC (organi e apparati) coinvolti nelle ADR da statine (Lombardia, anni ) (RNF, ESTRAZIONE: MAGGIO 2011) esami 156 (20%) cute 82 (11%) sistemiche 63(8%) gastroenteriche 57 (7%) neurologiche 47 (6%) Apparato muscoloscheletrico 239 (31%) Altro 130 (17%) * In Altro sono accorpati i SOC la cui percentuale sul totale è inferiore al 5% 20

21 Riferimenti Bibliografici 1. Micromedex Frishman WH, Horn J statin-drug interactions: not a class effect. Cardiol Rev 2008; 16: Omar MA, Wilson JP FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 2002;36: Goodman e Gilman s The Pharmacological basis of therapeutics XI ed Ballantyne CM et al. Risk for Myopathy With Statin Therapy in High-Risk Patients. Arch Intern Med 2003;163: Lee EJ et al. Rosuvastatin Pharmacokinetics ahnd pharmacogenetics in white and Asian subject residing in the same environment. Clin Pharmacol Ther 2005;78:

22 Appendice: definizione degli indicatori - Indice medio di variazione annua (CAGR): viene calcolato come radice n-esima del tasso percentuale complessivo dove n è il numero di anni del periodo considerato. Quindi: ( ) dove x f rappresenta l indicatore calcolato nel periodo finale, x i rappresenta l indicatore calcolato nel periodo iniziale e n rappresenta il numero di anni considerati - Per la previsione del consumo per l anno 2011 in Fig. 2 (serie atteso ) è stata utilizzata la procedura Expert Modeler fornita da SPSS Per la stima del trend nella serie storica mensile dei consumi in Fig. 2 è stato applicato, alle quantità prescritte nel periodo , un modello moltiplicativo secondo il metodo Census I noto come ratio-to-moving-average. Secondo tale metodo la serie temporale X t (serie osservato in Fig. 2) con t=1,2,,132 è stata scomposta in tre componenti: dove: T t è la componente del trend che spiega l andamento di lungo periodo del fenomeno intermini di evoluzione regolare (serie trend in Fig. 2) S t è l indice di stagionalità composto da 12 termini, uno per ogni mese, che si ripetono per anno e la cui somma è uguale a 12 E è la componente irregolare che si ottiene per residuo dalle altre due e la verifica della sua casualità è uno dei criteri per giudicare la bontà della procedura di scomposizione. - spesa lorda: spesa farmaceutica calcolata come somma delle quantità vendute moltiplicate per il prezzo al pubblico. - DDD/1000 abitanti die: numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1000 abitanti. È ottenuto nel seguente modo: - Costo medio DDD: indica il costo medio di una giornata di terapia (DDD). È calcolato come rapporto tra spesa lorda totale e numero complessivo di dosi consumate. - Prevalenza d uso: la prevalenza di una determinata condizione in una popolazione è la proporzione di popolazione che presenta la condizione in un certo intervallo di tempo. La prevalenza d uso dei farmaci è il rapporto tra il numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) e la popolazione di riferimento (potenziali utilizzatori) in un precisato periodo di tempo: - DDD per utilizzatore (DDD/Ut): è un indicatore che esprime il numero medio di giorni di terapia per utilizzatore. È calcolato come numero di DDD totali consumate in un periodo di tempo sul numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) nel periodo: - Proporzione degli utilizzatori sporadici (Ut 1 pr): quota di soggetti (%) con una sola prescrizione sul totale dei soggetti con almeno una prescrizione in un determinato periodo di tempo (utilizzatori nel periodo). - Scostamento % dalla media: lo scostamento % dell area geografica i (ASL) dalla media, relativamente ad un indicatore X (DDD/1000 abitanti die, Costo medio DDD ), è costruito come: dove x i rappresenta l indicatore calcolato nell area geografica i (l ASL) e Media rappresenta la media degli indicatori calcolati su tutte le ASL. 22