DESCRIZIONE DELLE LIPOPROTEINE E LORO METABOLISMO

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1 DESCRIZIONE DELLE LIPOPROTEINE E LORO METABOLISMO

2 Lipoproteine: complessi macromolecolari che trasportano i lipidi a livello plasmatico Apolipoproteine: famiglia di proteine che copre la superficie delle lipoproteine per interfacciare ambiente acquoso e lipidico Dislipidemie: alterazioni nei livelli e/o nella composizione e/o nel metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine

3 LE LIPOPROTEINE e o fegato

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6 Trasporto dei lipidi esogeni Fegato Residui dei chilomicroni Apolipoproteine (HDL) Tessuto adiposo FFA LPL Muscolo (Lipoprotein lipasi) Apo C & Apo E Chilomicroni Col Tgl Apo A PL B48 Intestino Tenue

7 Trasporto dei lipidi endogeni B100 Tgl PL Col. Fegato VLDL LPL Tessuto adiposo FFA Muscolo ircolo ntero-ep HTGL (Hepatic triglyceride lipase) IDL Col. libero Ac.biliari LDL Tessuti periferici Bile Intestino Tenue

8 Significato clinico

9 FISIOPATOLOGIA

10 Le dislipidemie sono per lo più asintomatiche sino allo sviluppo di patologia vascolare Sospetto sulla base dei fattori di rischio: Ipertensione Tabagismo Diabete mellito Familiarità Obesità Inattività fisica Dieta

11 ITER DIAGNOSTICO

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13 Fenotipo I: iperchilomicronemia Nome Trasmissione Difetto biochimico Fenotipo Deficit di lipoproteinlipasi Recessiva Deficit di lipoproteinlipasi I Deficit dell ApoC-II Recessiva Deficit dell ApoC-II I o V Quadro clinico Trigliceridemia >1000 mg% Pancreatiti Epato-splenomegalia Xantomi eruttivi

14 Fenotipo IIa: ipercolesterolemia Nome Trasmissione Difetto biochimico Fenotipo Ipercolesterolemia familiare Dominante Deficit dei recettori delle LDL IIa Mutazione ApoB100 Quadro clinico 50% parenti di I grado Colesterolemia >300/500 mg% Mortalità precoce per CHD Xantomi tendinei Arco corneale 5% ipercolesterolemie primitive

15 Fenotipo IIa: ipercolesterolemia Nome Trasmissione Difetto biochimico Fenotipo Ipercolesterolemia poligenica recessiva ignoto IIa 80% ipercolesterolemie primitive Quadro clinico 10% parenti di I grado Colesterolemia >240/300 mg% Aumentato rischio di CHD Arco corneale Xantomi tuberosi, xantelasmi

16 Fenotipo IIa: ipercolesterolemia FORME SECONDARIE: Ipotiroidismo Cushing Sindrome nefrosica Colestasi

17 Fenotipo IIb: ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia >1 Nome Trasmissione Difetto biochimico Fenotipo Iperlipidemia combinata dominante ignoto IIa,IIb, IV 10% ipercolesterolemie primitive Quadro clinico 50% parenti di I grado Colesterolemia >240/300 mg% Ipertrigliceridemia transitoria (IIb o IV) Sindrome metabolica (obesità viscerale, DM2) Aumentato rischio di CHD

18 Fenotipo IIb: ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia >1 FORME SECONDARIE: Diabete Ipotiroidismo Cushing Sindrome nefrosica Diuretici

19 Fenotipo III: ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia 0,3-1 Nome Trasmissione Difetto biochimico Fenotipo Iperlipoproteinemia tipo III Recessiva Deficit Apo E (E2/2) III Quadro clinico E2/2 1/100; penetranza bassa 1:10000 Banda ß larga, COL/TG VLDL>0,3 Mortalità precoce per CHD Xantomi tuberosi Xantomi piani palmari

20 Fenotipo IV: colesterolemia/trigliceridemia rapporto 0,2-1 Nome Trasmissione Difetto biochimico Fenotipo Iperlipidemia combinata dominante ignoto IIa,IIb, IV Ipertrigliceridemia familiare dominante sconosciuto IV Quadro clinico 50% parenti di I grado Trigliceridemia >200 mg% Mortalità precoce per CHD Xantomi eruttivi Sindrome metabolica

21 Fenotipo IV: colesterolemia/trigliceridemia rapporto 0,2-1 FORME SECONDARIE: Diabete Acromegalia Uremia Alcol Diuretici Estrogeni ß-bloccanti

22 Fenotipo V: colesterolemia/trigliceridemia rapporto <0,4 Ipertrigliceridemia familiare Iperchilomicronemia familiare Diabete Alcol Estrogeni Glicogenosi Sindrome nefrosica Quadro clinico: Pancreatiti Epato-splenomegalia Xantomi eruttivi

23 In caso di: Familiarità Fattori di rischio Segni e sintomi ESEGUIRE UN PROFILO LIPIDICO VLDL e IDL non dosabili nei comuni laboratori! Come vi comportereste? VLDL= precursori delle LDL, quindi VLDL = LDL Soggetti con dilslipidemie combinate (diabetici, S.M.) hanno sempre alti livelli di IDL / VLDL / LDL: Iperlipoproteinemia tipo IIB (IV)

24 Colesterolo LDL= colesterolo totale (HDL + trigliceridi/5) se trigliceridi inferiori a 400 mg/dl Da misurarsi: una volta ogni 5 anni dopo i 20 anni; più frequentemente se + fattori di rischio o se CHD (coronaropatia) o se rischio CHD equivalente

25 Quando valutare il profilo lipidico? 40 anni 50 anni SCREENING PRECOCE: - aterosclerosi - diabete mellito - familiarità - ipertensione - fumo - obesità centrale - insufficienza renale - autoimmunità - terapia antiretrovirale

26 NCEP - ADULT TREATMENT PANEL III Valori di colesterolo LDL: Ottimali Quasi ottimali Borderline Alti Molto alti < 100 mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl > 190 mg/dl

27 NCEP - ADULT TREATMENT PANEL III Trigliceridi : Normali Borderline Alti Molto alti < 150 mg/dl mg/dl mg/dl > 500 mg/dl

28 NCEP - ADULT TREATMENT PANEL III Colesterolo HDL: Ridotto < 40 mg/dl Elevato > 60 mg/dl

29 GESTIONE PRATICA DELLE DISLIPIDEMIE Tutte le lipoproteine contengono trigliceridi ma solo alcune sono correlate ad aterosclerosi e sono responsabili del rischio CV. In particolare: piccole VLDL, piccole LDL, IDL se colesterolo totale e/o trigliceridi > 250 mg/dl considerare sempre forme secondarie e TLC la terapia farmacologica (statine, fibrati, resine, omega3) deve essere assunta in modo continuativo per tutta la vita

30 Cause principali di Ipertrigliceridemie Sovrappeso / obesità Inattività fisica Fumo di sigaretta Eccessivo consumo di alcolici Diete molto ricche in carboidrati (>60% calorie totali) Altre condizioni (diabete / S.Metabolica./ S. nefrosica..) Farmaci ( corticosteroidi, beta bloccanti, estrogeni..) Fattori genetici

31 IPERTRIGLICERIDEMIA MOLTO ELEVATA Trigliceridi > 500 mg/dl Obiettivo primario Prevenzione pancreatite acuta (riduzione ipertrigliceridemia) Obiettivo secondario Prevenzione CHD Terapia: TLC, fibrati / statine (anche in associazione) dieta ipolipidica se TG>1000 mg/dl Raccomandazioni NCEP ATP III

32 Farmaci disponibili Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozil Effetti Trigliceridi: riduzione del 20-50% Colesterolo HDL: aumento del 10-35% Colesterolo LDL: variabile Controindicazioni Effetti collaterali Insufficienza renale o epatica severa Dispepsia, vari disturbi dell apparato gastro-intestinale, ipertransaminasemia, calcolosi colecistica (calcoli di colesterolo), miopatia Dosi d attacco e massime dosi Bezafibrato 400 mg fino a 800 mg die Fenofibrato 200 mg die Gemfibrozil 600 mg bis in die

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40 STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO

41 Rischio ALTO o MOLTO ALTO: malattia CV nota DM con microalbuminuria insufficienza renale cronica alti livelli di fattori di rischio Per tutti gli altri livelli, è raccomandato l uso di un sistema di valutazione del rischio (es. SCORE)

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43 e il Colesterolo HDL? 0.8 mmol/l = 30 mg/dl 1.0 mmol/l = 38 mg/dl 1.4 mmol/l = 54 mg/dl 1.8 mmol/l = 70 mg/dl

44 Livelli di rischio MOLTO ALTO: malattia CV nota DM2 o DM1 con microalbuminuria insufficienza renale cronica (GFR< 60 ml/min/1.73m 2 ) SCORE > 10%

45 Livelli di rischio ALTO: dislipidemia familiare ipertensione arteriosa severa SCORE < 10% ma > 5% MODERATO: SCORE < 5% ma > 1% BASSO: SCORE < 1%

46 Target terapeutici RISCHIO MOLTO ALTO: malattia CV nota DM2 o DM1 con microalbuminuria insufficienza renale cronica (GFR< 60 ml/min/1.73m 2 ) SCORE > 10% LDL < 70 mg/dl o > 50%

47 Target terapeutici ALTO: dislipidemia familiare ipertensione arteriosa severa SCORE < 10% ma > 5% LDL < LDL 70 < mg/dl 100 mg/dl o > 50%

48 Target terapeutici MODERATO: SCORE < 5% ma > 1% LDL < LDL 70 < mg/dl mg/dl o > 50%

49 TG e rischio di pancreatite CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO se > 880 mg/dl ALLERTA se > 440 mg/dl VALORI OTTIMALI < 150 mg/dl

50 Opzioni terapeutiche

51 Opzioni terapeutiche

52 Opzioni terapeutiche

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55 Calcolo del Col-LDL: Formula di Friedewald LDL = Col.TOT Col.HDL Tg/5 Calcolo dello SCORE

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58 Rischio Pancreatite ALTO Rischio CV MOLTO ALTO

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73 STATINE Colesterolo LDL-C, Ox-LDL HDL-C Uptake di Ox-LDL dei macrofagi Sintesi di Cellule schiumose Ridotta disfunzione endoteliale Ridotta sintesi di TxA2 Ridotta aggregazione piastrinica Aumentata stabilità della placca Ridotta risposta infiammatoria RIDUZIONE DI: IMA, STROKE EVENTI CV MAGGIORI CASI DIABETE TIPO II CAD IN OVER 75 CARE-LIPID-4S-WOSCOPS-HPS

74 STATINE: OLTRE L IPOCOLESTEROLEMIA EFFETTI PLEIOTROPICI aumento della produzione di NO Effetto antiinfiammatorio (PCR, citochine) inibizione dell ossidazione delle LDL azione antitrombotica (attivazione della fibrinolisi ) azione antiaggregante sulle piastrine stabilizzazione della placca aterosclerotica inibizione della proliferazione delle cellule muscolari liscie

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84 Che dosaggio usare? Statine: iniziare con dosaggio basso. Una cp la sera prima di andare a letto. Regola del 6

85 Effetto della terapia con statine sui livelli di C-LDL: La regola del 6 * Per es atorvastatina 10 mg o simvastatina 20 mg Adattato da Grundy SM et al. Circulation 2004; 110 (2): ; Knopp RH. N Engl J Med 1999;341 (7): ; Stein E. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11 E16.

86 Colesterolo biliare e alimentare Fegato Sintesi (~0,9 g/die) Chilomicroni Colesterolo biliare (~1g/die) Trasporto biliare e immagazzinamento Assorbimento ~50% Colon Colesterolo alimentare (0,3-0,7 g/die) Duodeno Digiuno Ileo Escrezione fecale (~0,8 g/die) Tratto da Bays H. Expert Opin Invest Drugs 2002;11 (11):

87 Metabolismo del colesterolo durante terapia con statina % mg/die mg/die *p<0,05 o inferiore 60 * 53% * 551 mg/die % 20 0 Assorbimento intestinale Sintesi epatica 0 Prima Durante Adattato da Miettinen TA et al. Eur J Clin Invest 2003;33 (11):

88 Assorbimento del colesterolo Linfa Enterocita Lume intestinale colesterolo ACAT NPC1L1 Colesterolo esterificato ABCG5/G8 Tratto da Altmann SW et al. Science 2004; 303: ; Catapano A et al. Ital Heart J Suppl 2004; 5 (10): ; Garcia-Calvo M et al. PNAS 2005; 102 (23):

89 Inibizione dell assorbimento del colesterolo Linfa Enterocita Lume intestinale colesterolo EZETIMIBE ACAT NPC1L1 Colesterolo esterificato ABCG5/G8 Tratto da Altmann SW et al. Science 2004; 303: 1201, 2004; Garcia-Calvo M et al. PNAS 2005; 102 (23):

90 % di colesterolo assorbito NPC1L1 e assorbimento del colesterolo Effetto dell ezetimide % * * * /+ +/- -/- +/+ EZE 10mpk -/- EZE 10mpk *p<0,0001 Adattato da Altmann SW et al. Science 2004; 303:

91 Variazione % media vs. basale alla 12 a settimana Riduzione del C-LDL nel range delle dosi valutate per le due terapie Simvastatina + Ezetimide Simvastatina 0 10/10 mg (n=87) 10/20 mg (n=86) 10/40 mg (n=89) 10/80 mg (n=91) 10 mg (n=79) 20 mg (n=89) 40 mg (n=90) 80 mg (n=87) ,2%* 50,5%* 54,9%* 60,8%* 31,3% 34,9% 41,5% 45,6% *p<0,001 vs. la dose corrispondente di simvastatina Adattato da Goldberg AC et al. Mayo Clin Proc 2004;79:

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93 % LDL Prava 10mg 20mg 40 Simva 10mg 20 40mg 80 Atorva 10mg 20mg 40mg 80mg Rosuva 10mg 20mg 40mg Ezetim 10mg Sim+Eze 10/10mg 20/10mg 40/10mg

94 RAGGIUNTO IL TARGET: VERIFICA E MONITORAGGIO NEL TEMPO Inizio di terapia 6 sett Se target non raggiunto, verifica TLC, valuta altre opzioni: aumentare dosaggio associazioni 6 sett Se target non raggiunto, aumentare dosaggio o valutazione specialistica 4-6 mesi Follow up valutare compliance

95 VALUTAZIONE COSTO-BENEFICIO Altamente favorevole in prevenzione secondaria Favorevole se rischio CHD equivalente in prevenzione primaria Accettabile se rischio a 10 anni del 10-20% per anno Se rischio a 10 anni < 10% per anno il costo eccede il beneficio

96 NOTA CUF N. 13 Fibrati: bezafibrato; fenofibrato; gemfibrozil Statine: atorvastatina, - fluvastatina, - lovastatina- pravastatinarosuvastatina- simvastatina- simvastatina + ezetimibe. Altri: ipolipemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti: omega-3-etil-esteri La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: dislipidemie familiari: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega 3 trigliceridi

97 NOTA CUF N. 13 Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni >_ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria). in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina,simvastatina+ezetimibe. in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria) omega-3-etilesteri.

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