Università degli Studi di Perugia Facoltà di Medicina e Chirurgia Cattedra di Malattie dell Apparato Respiratorio Asma bronchiale Lucio Casali

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1 Università degli Studi di Perugia Facoltà di Medicina e Chirurgia Cattedra di Malattie dell Apparato Respiratorio Asma bronchiale Lucio Casali

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3 Asma: dalla clinica alla fisiopatologia

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7 Asma da esercizio fisico (E.I.B) - E un ostruzione bronchiale transitoria che si verifica, in genere, entro 15 dopo un esercizio fisico submassimale (impegno del 70% della massima capacita` aerobica) - Non è una malattia, ma l espressione di un iperreattività bronchiale non specifica evidenziata dallo stimolo esercizio

8 EIB and sports The occurrence depends on: Magnitude of minute ventilation Characteristics of inhaled air: Cold-dry is favoring Warm-humid air is protective

9 E.I.B.: pathogenesis, a possible model Anderson S et al 2000

10 Asma da esercizio fisico Risposta bronchiale

11 L Iceberg dell asma Asma Persistente Asma Episodico Asma Frequente Asma da sforzo Asma Subclinico Iperreattività asintomatica Asma Atipico Rinite

12 Asma bronchiale: definizione L asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

13 Asma bronchiale: definizione La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma è in genere correlata all entità dell'ostruzione bronchiale, ma queste possono essere percepite in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia La relazione tra infiammazione e conseguenze fisiopatologiche, e tra queste e le manifestazioni cliniche e funzionali dell asma non è stretta, e ciò ha conseguenze rilevanti nella valutazione della malattia e nelle scelte terapeutiche

14 Clinica: diagnosi Anamnesi Esame obiettivo Prove di funzionalità respiratoria Altri esami strumentali Esclusione di altre patologie

15 1. Sintomi Clinica: diagnosi Anamnesi: Respiro sibilante Dispnea Senso di costrizione toracica Tosse 2. Modalità di presentazione: Episodicità Frequenza Gravità Stagionali Perenni Notturni 3. Fattori scatenanti Allergeni Infezioni virali Attività fisica Farmaci

16 Clinica: diagnosi Esame obiettivo Assenza di rumori patologici gravità Sibili espiratori Silenzio respiratorio

17 Clinica: diagnosi Prove di funzionalità respiratoria Spirometria Picco di flusso espiratorio Test di stimolazione bronchiale

18 Diagnosi di asma: prove di funzionalità respiratoria SPIROMETRIA OSTRUZIONE PRESENTE OSTRUZIONE ASSENTE TEST DI REVERSIBILITA TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE ASPECIFICO

19 Asma bronchiale: epidemiologia Asma è una delle malattie croniche più diffuse in tutto il mondo (5 10 %) La prevalenza è in aumento in molti paesi, soprattutto nei bambini E una causa importante di assenza da scuola e dal lavoro Mortalità: : 1-5: Le forme di asma grave sono in aumento con conseguente aumento del il rischio di morte per asma Il Plateau sembra dovuto al raggiunto sviluppo della patologia in tutti i soggetti suscettibili ( Saturation : : massimo effetto del cambiamento dell esposizione esposizione ambientale negli individui suscettibili)

20 Prevalenza di asma in Italia 8% Uomini Donne Totale 7% Prevalenza di asma 6% 5% 4% 3% 2% 5,49% 6,64% 6,10% 1% 0% >= >=85 Età (anni) Cazzola et al, Respiratory Medicine 2011

21 Prevalenza dell asma non controllato in Europa (ECRHS II; ) Iceland Norway France Germany Belgium Spain Sweden UK Switzerland Italy Cazzoletti, Cerveri et al JACI 2007 Overall prevalence %

22 Epidemiologia dell asma negli immigrati La prevalenza dell asma negli immigranti in Italia dai Paesi in via di sviluppo: È maggiore rispetto ai nativi italiani Si associa a comparsa di sensibilizzazione allergica ad allergeni locali, che si manifesta entro pochi anni dall arrivo in Italia L asma negli immigranti è spesso più grave, anche per il minor accesso ai servizi sanitari e le peggiori condizioni socio-economiche Gli immigranti dovrebbero essere considerati come una categoria ad elevato rischio di asma, e di asma non controllato

23 Asma : Fattori di rischio Fattori individuali: predispongono l individuo alla comparsa di asma Fattori ambientali: negli individui predisposti influenzano la comparsa di asma, causano le riacutizzazioni, e /o la persistenza dei sintomi

24 Fattori di rischio di asma Fattori individuali Maggiori Predisposizione genetica Atopia Iperreattività bronchiale Minori Sesso Etnia Obesità Fattori ambientali Maggiori Allergeni Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico Infezioni delle vie respiratorie Minori Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Abitudini alimentari e farmaci Stile di vita prevalente in ambienti interni Stress e fattori psico-sociali 2011 PROGETTO LIBRA

25 Genetica dell asma bronchiale I geni candidati per l asma ad oggi identificati sono numerosi (più di 100)e possono essere suddivisi in 4 gruppi: geni coinvolti nella presentazione dell antigene e nell inizio della risposta immune ( ad es. i geni del sistema HLA di classe I e II, CD14) geni coinvolti nella flogosi bronchiale (geni che codificano per le diverse citochine quali IL-4, IL- 5, IL-13 ed il loro recettori) geni identificati tramite positional cloning : ADAM 33, DPP10 geni coinvolti nella risposta al trattamento farmacologico (ad es.geni che codificano per il recettore β2 adrenergico, per i cistenil-leucotrieni) Tuttavia, gli studi di associazione tra polimorfismi nei geni candidati ed asma e/o allergia sono ancora inconsistenti. E verosimile che più alterazione a carico di più geni conferiscano la suscettibilità alla comparsa di asma Modificata da Vercelli D Nature Reviews 2008

26 Asma: fattori di rischio e patogenesi ASMA= MALATTIA GENETICA COMPLESSA Iperreattività bronchiale Sintomi VEMS??? Allergeni Infezioni FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE IgE totali Eosinofili? IgE specifiche?? Inquinanti atmosferici Sforzo fisico

27 Fisiopatologia dell asma Allergene Macrofago/ Cellula dendritica Mastocita Eosinofilo Neutrofilo Tappo mucoso Attivazione nervosa Desquamazione epiteliale Epitelio delle vie aeree Fibrosi subepiteliale Iperplasia Ipersecrezione di muco Vasodilatazione Angiogenesi Edema Fibroblasto Attivazionre dei nervi sensori Riflesso colinergico Muscolo liscio delle vie aeree Broncocostrizione Ipertrofia/iperplasia Sottomucosa Modificata da Nat Rev Drug Discov 2004;10:831-44

28 Fisiopatologia dell asma

29 Patogenesi dell Asma: Th1 vs Th2

30 Cellule E Mediatori Coinvolti Nella Patogenesi Dell asma Cellule infiammatorie Mediatori Effetti Mastociti Istamina Broncospasmo Eosinofili Leucotrieni Essudazione Plasmatica Cellule Th2 Prostanoidi Secrezione Mucosa Basofili PAF Iperreattività Bronchiale Neutrofili Chinine Alterazioni strutturali Piastrine Purine Componenti Strutturali Epitelio Muscolo Liscio Endotelio Fibroblasti Endoteline Ossido Nitrico Citochine Chemochine Fattori di Crescita Terminazioni Nervose

31 Infiammazione e Rimodellamento

32 Elementi Che Caratterizzano Il Rimodellamento Delle Vie Aeree Nell asma

33 Interazioni infiammazione-muscolo liscio bronchiale Infiammazione Muscolo liscio TONO 1. Contrazione 2. Rilasciamento STRUTTURA 1. Proliferazione 2. Ipertrofia 3. Trasformazione SECREZIONE 1. Mediatori 2. Citochine 3. Chemochine 4. Fattori di crescita

34 Meccanismi dell iperreattività bronchiale

35 Cause di iperreattività bronchiale Genetiche Ambientali Infiammatorie Predisposizione genetica Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Infiammazione cellulare Iperreattività transitoria Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Strutturali Variazioni strutturali Iperreattività permanente Induttori Stimoli (Allergeni, virus) (Esercizio, aria fredda) Sintomi ed ostruzione delle vie aeree Modificata da Chest 2003

36 Fattori di rischio che portano all insorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici comuni: acari e animali a pelo (cane e gatto) meno comuni: animali a pelo (coniglio, animali domestici più rari) scarafaggi miceti Allergeni degli ambienti esterni piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..) altri animali (cavallo) miceti (alternaria) La polisensibilizzazione aumenta il rischio e la gravità di asma

37 Fattori di rischio che portano all insorgenza di asma: altri fattori esterni Inquinamento atmosferico inquinanti gassosi particolato Inquinanti di uso professionale Fino al 15% dei casi di asma è collegato al lavoro Allergeni Sostanze chimiche semplici Fumo attivo e passivo Il 20% degli asmatici fuma Il fumo aumenta il rischio di asma nei soggetti con rinite (Polosa. JACI 2008) Tutti contribuiscono ad aumentare il rischio di sensibilizzazione allergica e la gravità dell asma

38 Fattori di rischio che portano all insorgenza di asma: altri fattori Alimentazione e Farmaci Alcuni tipi di alimentazione comuni nella società occidentale sono stati correlati con una maggior frequenza di atopia e/o asma Dimostrata associazione tra utilizzo di antibiotici e antipiretici in età infantile e aumento del rischio di asma e atopia (Beasley, Lancet 2008) È stato osservato che la terapia ormonale sostitutiva aumenta il rischio di asma in donne in età perimenopausale (Jarvis, Allergy 2008)

39 L obesità è associata con aumento di incidenza e prevalenza di asma sia negli adulti sia nei bambini [associazione temporale] La perdita di peso negli asmatici obesi risulta in un miglioramento nella funzione polmonare, nei sintomi di asma, e nella riduzione dell uso di farmaci per asma [curva dose-risposta] L obesità può influenzare direttamente il fenotipo dell asma [plausibilità biologica] Asma e obesità L obesità può essere legata all asma anche tramite un meccanismo di interazione genetica con fattori ambientali quali attività fisica-dieta. Tantisira and Weiss, Thorax 2001

40 Altri fattori di rischio per l insorgenza e/o aggravamento dell asma Le infezioni virali (da rinovirus e da virus respiratorio sinciziale) nella primissima infanzia sono state associate con un aumentato rischio di sviluppo di asma e respiro sibilante (Walton RP, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008). In particolare nelle popolazioni a rischio (familiarità per atopia), le infezioni nella prima infanzia costituiscono uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di asma (Jackson DJ, Am J Respir Crit Care Med 2007), E possibile che questi fenomeni siano invece l espressione di una aumentata suscettibilità alle infezioni, dovuta a deficitaria risposta antivirale, in soggetti già predisposti a sviluppare asma (Contoli M, Nat Med 2006.) Variazioni climatiche possono potenziare l effetto di allergeni e/o inquinanti atmosferici, sia nell induzione dell asma che nello scatenamento di crisi asmatiche (D Amato e Cecchi, Clin Exper Allergy 2008)

41 Fattori di rischio per asma: rinite Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente rinite Quando coesistono le due patologie è necessaria una strategia terapeutica combinata Nella rinite allergica l ITS intrapresa precocemente può prevenire l asma

42 Rinosinusite: interazione tra alte e basse vie aeree Stimolazione allergenica nasale Eosinofili IL-5 Basofili Degranulazione mastocitaria Perdita della funzione filtrante Allergene Citochine Gocciolamento retronasale Riflesso naso-bronchi Precursori Midollo osseo Infezione virale Eosinofili ICAM-1 VCAM-1 Stimolazione allergenica bronchiale Asma bronchiale

43 Possibili fattori protettivi verso l insorgenza di sensibilizzazione allergica e di asma Contatto con animali nelle prime fasi della vita (in soggetti senza precedente sensibilizzazione a quell allergene) Inalazione di endotossine nelle prime fasi della vita (in soggetti non precedentemente affetti da asma) (ipotesi igienistica ) (von Mutius, Immunobiology 2007) Dieta ricca di acidi grassi omega-3 (Anandan, Allergy 2009) Dieta ricca di anti-ossidanti (frutta e verdura) e di vitamine A e C (Allen, Thorax 2009)

44 Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell asma bronchiale (bronco di medio calibro)

45 Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell asma bronchiale (bronco di piccolo calibro)

46 Diagnosi di asma: prove di funzionalità respiratoria SPIROMETRIA OSTRUZIONE PRESENTE OSTRUZIONE ASSENTE TEST DI REVERSIBILITA TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE ASPECIFICO

47 Prove di Funzionalità Respiratorie 1. SPIROMETRIA I parametri da valutare sono VEMS, CVF, VEMS/CVF prima e dopo inalazione di broncodilatatore a breve durata d azioned

48 Nota di Diagnostica Funzionale Si raccomanda di identificare l ostruzione sulla base del VEMS/CV < 5 percentile del predetto (<88% del predetto nei maschi <89% del predetto nelle femmine, usando teorici CECA*), mentre l impiego del rapporto VEMS/CVF < 70% rende meno sensibile il test. L uso del rapporto fisso VEMS/CVF < 70% per definire l ostruzione è responsabile di una sottostima dell ostruzione bronchiale nei soggetti con età inferiore ai 50 anni ed una sovrastima nei soggetti con età superiore ai 50 anni. * Comunità Europea Carbone e Acciaio (CECA ). Questionario utilizzato per lo studio dei sintomi respiratori.

49 TEST DI REVERSIBILITÀ (1) In presenza di una ostruzione bronchiale (VEMS < 80% del valore teorico) è necessario eseguire il test di reversibilità. Si effettua facendo inalare un broncodilatatore tramite un aerosol dosato (200 o 400 mcg di salbutamolo o, in caso di controindicazioni, 80 mcg di ipratropio bromuro) e controllando il VEMS dopo minuti. Si considera come risposta positiva l aumento del VEMS di almeno il 12% in rapporto al valore teorico, oltre l aumento di almeno 200 ml nel valore assoluto.

50 Prove di Funzionalità Respiratorie 2. PICCO DI FLUSSO ESPIRATORIO misura semplice in diversi momenti della giornata grado di broncoostruzione variabilità

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53 Prove di Funzionalità Respiratorie 3. TEST DI STIMOLAZIONE BRONCHIALE Anamnesi positiva per asma Spirometria normale Test di stimolazione bronchiale ( con metacolina)

54 TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE -Consiste nella somministrazione di uno stimolo broncocostrittore (metacolina, nebbia ultrasuonica, esercizio fisico) per individuare i pazienti con iperreattività delle vie aeree -Sono utili per la diagnosi di asma nei pazienti con spirometria normale in presenza di sintomi respiratori suggestivi di malattia

55 TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE Consiste nell inalazione di dosi crescenti di tale farmaco fino ad individuare la dose che determina una riduzione del FEV1 pari al 20% rispetto ai valori di base. Il grado di iperreattività può essere definito come: -Provocative Concentration (PC) -Provocative Dose (PD) che inducono riduzione del FEV1 > 20% (PC20 20FEV1 e PD20 20FEV1)

56 IPERREATTIVITÀ BRONCHIALE Curve dose-risposta alla metacolina FEV 1 % FEV 1 % PD 15 FEV 1 = 31 µg 60 PD 20 FEV 1 = 49 µg PD 30 FEV 1 = 92 µg Dose (µg di metacolina) Dose (µg di metacolina) Nel pannello di sinistra è raffigurata la curva doserisposta del test alla metacolina in un soggetto normale e, nel pannello di destra, quella di un soggetto con asma.

57 Asma diagnosi: Algoritmo diagnostico Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Sospetto clinico di Asma Spirometria Test di broncostimolazione no Sindrome ostruttiva? sì Diagnosi alternative all Asma no Iperreattività bronchiale? sì sì Test di reversibilità Ostruzione reversibile? no Trattamento ex adiuvantibus 4-6 settimane no Diagnosi di Asma Diagnosi alternative all Asma

58 Clinica: diagnosi Altri esami strumentali Prove allergometriche cutanee Dosaggio di Ig E totali e specifiche Conta degli eosinofili ematici Emogasanalisi Elettrocardiogramma Visita ORL Rx torace

59 Clinica: diagnosi Diagnosi differenziale Altre patologie ostruttive delle vie aeree (BPCO e bronchiectasie) Insufficienza cardiaca congestizia Disfunzione delle corde vocali Sinusite e reflusso gastroesofageo

60 Classificazione di gravità Sintomi Sintomi notturni FEV 1 or PEF Livello 4 Grave Persitente LIVELLO 3 Moderato Persitente LIVELLO 2 Lieve Persitente LIVELLO 1 Lieve Intermittente Continui Attività quotidiane limitate Crisi frequenti che interferiscono con la vita quotidiana > 1 volta alla settimana ma < 1 volta al giorno < 1 volta alla settimana Asintomatico tra le crisi Frequenti 1 1 volta alla settimana > 2 volte al mese < 2 volte al mese < 60% teorico Variabilità > 30% 60-80% teorico Variabilità > 30% > 80% teorico Variabilità 20-30% > 80% teorico Variabilità < 20% La presenza di un solo criterio di gravità è sufficiente per classificare il paziente in quella categoria. Trattamento Intensità del trattamento

61 Clinica: trattamentot Obiettivi Ottenere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire le crisi asmatiche Mantenere la funzionalità respiratoria nelle norma Permettere le normali attività quotidiane, comprese l attività sportiva Evitare gli effetti collaterali dei farmaci Prevenire la mortalità per asma

62 Categorie Di Farmaci Utilizzabili Per La Terapia Dell Asma Farmaci per il controllo dell asma Corticosteroidi inalatori (CSI) Farmaci per il sollievo dei sintomi β2 agonisti a rapida azione CSI+ β2 agonisti a lunga durata d azione (LABA) Antagonisti recettoriali dei leucotrieni Corticosteroidi Sistemici Anticolinergici In sottogruppi: Anti IgE (omazulimab)- Glucocorticosteroidi orali- Metilxantine a lento rilascio Cromoni

63 Approccio Progressivo Alla Terapia Dell asma Nell adulto CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β 2 -agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 1500 U/ml *** le combinazioni Budesonide/Formoterolo e Beclometasone/Formoterolo possono essere usate anche al bisogno in aggiunta al trattamento regolare con la stessa combinazione

64 Il Trattamento Delle Riacutizzazioni Gravi Valutazione iniziale Anamnesi, EO, EGA, eventuale PEF o FEV1 Trattamento iniziale Broncodilatatori, Cortisonici sistemici, O 2 se necessario Risposta buona Osservazione per almeno 1 ora Risposta incompleta o cattiva Consulenza specialistica pneumologica Insufficienza respiratoria Se stabile: dimissione con consiglio di: Buona risposta Cattiva risposta Controllo specialistico entro 20 giorni Dimissione Ricovero Ricovero in Pneumologia, UTIR o UTI

65 Take Home message: Le gravi crisi asmatiche sono emergenze mediche che pongono il paziente a rischio di morte Il trattamento deve essere tempestivo

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