Daniele Radzik Pediatra di famiglia Asolo (TV)

Transcript

1 L aggiunta del monitoraggio della frazione esalata dell Ossido Nitrico, non porta ulteriore beneficio nella gestione dell asma bronchiale, rispetto ad un attenta applicazione delle Linee Guida Daniele Radzik Pediatra di famiglia Asolo (TV) Management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guideline-based treatment for inner-city adolescents and young adults: a randomised controlled trial. Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, Gergen PJ, O Connor GT, Morgan WJ, Kattan M, Pangracic JA, Teach SJ, Bloomberg GR, Eggleston PA, Gruchalla RS, Kercsmar CM, Liu AH, Wildfire JJ, Curry MD, Busse WW. Lancet 2008; 372(9643): DOMANDA Nei giovani adulti e negli adolescenti l aggiunta del monitoraggio dell Ossido Nitrico come supporto alla terapia basata sulle Linee Guida è più efficace del trattamento guidato soltanto dalle Linee Guida stesse, per controllare i sintomi e ridurre la frequenza delle riacutizzazioni d asma? METODI Disegno: Studio Randomizzato Controllato (SRC) a due gruppi paralleli, con partecipanti scelti a blocchi di 10, in base a una tabella di numeri random generata da un computer. Occultamento della lista di randomizzazione: l assegnazione dei pazienti avveniva in maniera centralizzata, così che la lista non era disponibile per gli investigatori. Cecità: doppio cieco (gli investigatori, i pazienti). Periodo di follow-up: lo studio è durato 46 mesi, con visite di controllo eseguite ogni 6-8 settimane, durante le quali venivano misurate la frazione di Ossido Nitrico esalato (FeNO), la funzionalità respiratoria, valutati i sintomi, il consumo dei farmaci di sollievo e assegnati i livelli di controllo dell asma per ciascun paziente; ne erano previsti 4, derivati dalle seguenti raccomandazioni delle Linee Guida NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program) (1): - livello 1: sintomi presenti 0-3 giorni, 0-1 notti, FEV1 80% nelle 2 settimane precedenti alla visita, FeNO 0-20 ppb; - livello 2: sintomi presenti 4-9 giorni, 2 notti, FEV1 80%, FeNO ppb nelle 2 settimane precedenti alla visita; - livello 3:sintomi presenti giorni, 3-4 notti, FEV %, FeNO ppb nelle 2 settimane precedenti alla visita; - livello 4: sintomi presenti 14 giorni, 5-14 notti, FEV1 <70%, FeNO >40 ppb nelle 2 settimane precedenti alla visita. Sede: 10 Centri Universitari degli Stati Uniti. Partecipanti: 780 adulti e adolescenti affetti da asma diagnosticato da un medico, di età fra 12 e i 20 anni (media 14 anni, 53% maschi, 64% neri, 22% ispanici), residenti in aree urbane nelle quali almeno il 20% delle famiglie viveva sotto la soglia di povertà (nel 50% dei casi il reddito familiare annuo era < dollari), con sintomi di asma persistente e/o evidenza di malattia non controllata secondo quanto definito dalle Linee Guida NAEPP, sono stati sottoposti per un periodo di 3 settimane ad un run-in che consisteva in un trattamento standard scelto individualmente, sulla base della terapia precedente, il controllo attuale e il grado di aderenza, fra 7 previsti dal protocollo (in ordine progressivo step 0 salbutamolo al bisogno, step 1 FP 100 μgr X 1/die, step 2 FP 100 μgr X 2 /die, step 3 FP 100 μgr + salmeterolo 50 μgr X 2/die, step 4 FP 250 μgr + salmeterolo 50 μgr X 2/die, step 5 FP salmeterolo 50 μgr X 2/die, step 6

2 FP 500 μgr + salmeterolo 50 μgr X 2/die + teofillina a basso dosaggio o montelukast ogni giorno). Il dispositivo utilizzato per la somministrazione della terapia inalatoria era il Diskus. Intervento Al termine del run-in, 546 pazienti (per il 52% con un livello di controllo dell asma 3 o 4, con in media 5.6 giorni con sintomi nelle ultime 2 settimane, per il 22% con FEV1 <80% del valore predetto e per l 88% Skin Prick Test positivi, in media per 5 allergeni), che avevano dimostrato un aderenza al trattamento > 25% (verificata mediante un contadosi inserito nel dispositivo a polvere secca e tramite questionario) e che non erano fumatori attivi, sono stati randomizzati a ricevere: 1. I gruppo (270 pazienti): una terapia inalatoria a step da 0 a 6 sulla base delle indicazioni delle Linee Guida NAEPP, che prevedevano decisioni dopo ogni controllo effettuato ogni 6-8 settimane, secondo le seguenti modalità : se un paziente aveva un buon controllo dei sintomi (livello1) e la sua aderenza al trattamento era di almeno del 50%, il trattamento iniziato precedentemente o non veniva modificato o dopo 2 visite consecutive con controllo buono veniva diminuito di uno step; se il controllo era di livello 2 il trattamento veniva aumentato di uno step e se era di livello 3 di due step; se il controllo era scarso, cioè di livello 4, il trattamento poteva essere aumentato di tre step o di due step + un ciclo di prednisone. Se l aderenza era < 50% il trattamento veniva aumentato solo se lo step terapeutico non era adeguato a controllare i sintomi. Il livello di controllo (1-4) cui veniva assegnato ciascun paziente corrispondeva a quello in cui si posizionava il valore più alto di una delle 3 variabili registrate durante la visita periodica (numero di giorni con sintomi, numero di notti con sintomi e % di FEV1 migliore), che sintetizzava l andamento nelle 2 settimane precedenti. 2. II gruppo (276 pazienti): terapia come la precedente, ma in più, se la frazione di Ossido Nitrico esalato misurata risultava relativamente più alta del corrispondente livello dei sintomi e della funzionalità respiratoria, veniva aggiunto uno step terapeutico in più, rispetto a quello che sarebbe stato assegnato al gruppo di controllo. La dose di steroidi inalatori veniva ridotta sulla base del riscontro di un basso livello di FeNo, solo se questo si accompagnava anche ad una corrispondente riduzione dei sintomi. Eventi considerati L evento primario considerato è stato la media del massimo numero di giorni con sintomi di asma in ciascuna delle 2 settimane precedenti le visite di controllo effettuate durante il periodo di 46 settimane in cui si era svolto lo studio. Il numero massimo di giorni veniva definito come il valore più grande ottenuto da una delle seguenti variabili: 1) numero di giorni con broncospasmo, oppressione toracica e tosse; 2) numero di notti con sonno disturbato; 3) numero di giorni con attività limitate. Gli eventi secondari erano rappresentati dalla frequenza dei ricoveri in ospedale, delle visite non programmate in PS o in clinica legate all asma, delle riacutizzazioni (esito composto = ricovero + visite non programmate + uso di prednisone), dal numero di cicli di prednisone, dal numero di giorni con broncospasmo e di giorni con disturbo delle attività, di scuola o di lavoro persi. Follow-up dei pazienti Il 90% ha completato lo studio. E stata eseguita l analisi Intention to Treat (ITT), che prevede la valutazione dei dati di tutti i pazienti, secondo il loro gruppo di appartenenza, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno completato lo studio e che abbiano o meno assunto la terapia.

3 PRINCIPALI RISULTATI Il numero massimo di giorni con sintomi nelle 2 settimane precedenti Si è ridotto da 5.6 gg durante l arruolamento a 2.3 gg alla fine del periodo di run-in (riduzione media di 3.4 gg, p <0.0001); nelle successive 46 settimane di terapia non è risultato significativamente differente fra il gruppo che veniva trattato soltanto in base alle raccomandazioni delle LG NAEPP, rispetto a quello che modulava la terapia basandosi anche sui livelli di Fe Ossido Nitrico (tabella 1). Esiti secondari La necessità di ricorrere a cicli di cortisone orale è risultata nel complesso bassa (0.66 cicli nel gruppo LG + FeNO vs 0.84 cicli in quello di controllo) durante tutta la durata dello studio, senza alcuna differenza significativa fra i 2 gruppi (0.17, IC 95% da-0.08 a 0.41), così come nessuna differenza significativa è stata documentata per la percentuale dei pazienti ricoverati in ospedale o che avevano avuto 1 o più visite in PS o una o più riacutizzazioni d asma durante il follow-up (tabella 2). Gli asmatici appartenenti al gruppo in cui le decisioni terapeutiche venivano prese in base alle LG + Fe Ossido Nitrico hanno però assunto in maniera percentualmente statisticamente minore almeno un ciclo di prednisone rispetto ai controlli (tabella 2). Tabella 1 Risultati in termini di efficacia, relativa all evento primario alla fine delle 46 settimane di studio Evento LG + FeNO (n=276) Linee Guida (n=270) p Numero massimo di giorni con sintomi* (media) IC 95% da 1.74 a 2.11 IC 95% da 1.71 a 2.07 NS Tabella 2 Altri risultati relativi ai principali eventi secondari Evento LG + FeNO Linee Guida RR (IC 95%) NNT (IC) Pazienti con almeno un 3.3% 4.1% 0.73 (da 0.31 a 1.71) NS ricovero Pazienti che hanno avuto 21.3% 22.7% 0.95 (da 0.69 a 1.30) NS almeno una visita PS Pazienti che hanno eseguito almeno un ciclo di 32.1% 42% 0.77 (da 0.62 a 0.96) 11 (da 6 a 60) prednisone Pazienti che hanno avuto almeno una riacutizzazione 37% 43.6% 0.85 (da 0.69 a 1.03) NS * il valore più grande ottenuto da una delle seguenti variabili, registrato nelle ultime 2 settimane precedenti ciascuna visita di controllo (media delle 46 settimane dello studio): 1) numero di giorni con broncospasmo, oppressione toracica e tosse; 2) numero di notti con sonno disturbato; 3) numero di notti con attività limitate. RR= Riduzione del Rischio, NNT= Number Needed to Treat (con IC 95%= Intervalli di Confidenza al 95%) ricavati dai dati dell articolo e calcolati con il programma Confidence Interval Analysis 2.1.1

4 La funzionalità polmonare, misurata come % del FEV1 predetto è migliorata, aumentando dal 92.1% al momento dell arruolamento al 96.3% nel gruppo di intervento e al 95.5% in quello di controllo (nessuna differenza statistica fra i 2 gruppi) al termine dello studio. La dose mediana giornaliera di farmaci per il controllo dell asma I pazienti del gruppo LG + FeNO ricevevano mediamente una dose giornaliera di cortisonici inalatori superiore a quella del gruppo di controllo alla visita finale (differenza 119 μgr, IC 95% da 49 a 189) e facevano un uso maggiore di broncodilatatori long-acting (64.8% vs 56.3%). Questa differenza era significativa. A confronto con i livelli pre-studio i pazienti arruolati hanno aumentato la dose giornaliera di cortisonici inalatori al momento dell arruolamento di 219 μgr (IC 95% da 199 a 238, p < 0.001). Livelli di FeNO Nessuna differenza significativa al termine dello studio fra i 2 gruppi. Nonostante il buon livello di controllo clinico raggiunto complessivamente, la frazione di Ossido Nitrico esalato è rimasta < 20 ppb soltanto nel 35.6% dei casi. L aderenza al trattamento è stata complessivamente buona (86.6%). Gli autori hanno cercato di identificare, mediante un analisi post hoc, se vi fossero particolari sottogruppi di pazienti con determinate caratteristiche che potevano aver avuto dei benefici dalla misurazione del FeNO, riscontrando differenze significative fra i due gruppi in coloro che presentavano un Indice di massa Corporea > 97 percentile, > 10 positività allo SPT, livelli di IgE > 460 ku/l. Reazioni avverse Nessuna differenza significativa fra i 2 gruppi. Conflitto di interesse Alcuni autori hanno dichiarato di aver ricevuto fondi per la ricerca da ditte produttrici di farmaci. CONCLUSIONI L aggiunta del monitoraggio della frazione esalata dell Ossido Nitrico, non porta ulteriore beneficio rispetto ad un attenta applicazione delle Linee Guida nella gestione dell asma bronchiale. COMMENTO Nella pratica corrente la gestione dell asma bronchiale e il monitoraggio della sua terapia si basano essenzialmente sulla valutazione dell entità dei sintomi, sul consumo dei broncodilatatori e sulle misure di funzionalità respiratoria, espressione indiretta e non sempre precisa dell infiammazione delle vie aeree; allo scopo di ottenere informazioni più attendibili, senza utilizzare la broncoscopia e la ricerca del liquido di lavaggio broncoalveolare, che pur continuando a rappresentare il gold standard per una definizione della flogosi, sono troppo invasive e costose per una loro applicazione quotidiana, si sta cercando di valutare l accuratezza di misurazioni ripetute di Ossido Nitrico esalato. Questo marker diretto risulta aumentato nell aria esalata dei bambini e degli adulti asmatici ed in maniera maggiore in pazienti atopici rispetto ai non atopici (2,3); esso ha dimostrato inoltre una buona correlazione con i sintomi notturni di asma, il consumo dei beta-agonisti e con la reversibilità delle vie aeree (4); la sua sintesi viene poi ridotta dai corticosteroidi (5). Per tutti questi motivi il FeNO potrebbe essere utilizzato con successo anche dal medico nella pratica quotidiana, in aggiunta alla valutazione clinica e della funzionalità respiratoria, per monitorare il trattamento antiasmatico, portando a benefici clinici e/o funzionali (minor numero di riacutizzazioni, miglioramento della funzionalità polmonare, miglior controllo dei sintomi, meno consumo di broncodilatatori e diminuizione della dose di CSI). Ma avere a disposizione questo dato migliora veramente il controllo dell asma? Precedenti studi eseguiti alcuni anni or sono hanno

5 dato risultati contrastanti sulla possibilità reale di ridurre la dose giornaliera efficace di steroidi necessari per mantenere la malattia sotto controllo (6-9). Lo studio di Szefler et al (10) pubblicato ora sul Lancet è stato eseguito in modo adeguato ed è di buona numerosità campionaria, per cui fornisce informazioni utili per rispondere al quesito: dimostra come in un gruppo di adolescenti e giovani adulti, caratterizzati dall essere nella maggior parte dei casi affetti da asma non controllato (77%) e per lo più atopici (88%), l aggiunta della misurazione della FeNo alla gestione dell asma seguita con le Linee Guida fornisca solo un modesto beneficio, cioè una lieve riduzione della necessità di eseguire cicli di prednisone, non accompagnata però da alcun miglioramento dei sintomi di asma e della funzionalità polmonare o da una riduzione del bisogno di cure in ospedale e in PS; anzi coloro che appartenevano al gruppo di intervento finivano per assumere una dose più alta di steroidi inalatori e facevano un uso più frequente di beta 2 long-acting, con il rischio di venir trattati eccessivamente. Quest ultimo riscontro potrebbe essere stato però influenzato dal particolare disegno dello studio, che prevedeva la misurazione del FeNO principalmente come segnale per aumentare il livello del trattamento anche se le altre variabili erano stabili, mentre non veniva utilizzata per ridurre la terapia. Questo trial sottolinea pure quanto sia efficace seguire le raccomandazioni delle Linee Guida: al momento dell arruolamento infatti il 77% dei pazienti non aveva un buon controllo dell asma, ma poco dopo, alla fine del periodo di run-in durato 3 settimane, con il previsto trattamento steroideo inalatorio solo il 30% rimaneva ancora fuori controllo. Dall analisi del lavoro di Szefler et al (10) risulta infine la misurazione del Fe Ossido Nitrico potrebbe essere utile per monitorare la terapia in particolari sottogruppi di pazienti, quelli con obesità, con alti valori di eosinofili nel sangue e quelli con atopia, ma tali conclusioni, come già segnalato, essendo state ricavate a studio ormai terminato (non erano previsti cioè sottogruppi con queste caratteristiche al momento della randomizzazione) devono essere accolte con cautela e devono essere confermate in futuro. Bibliografia 1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel report 3:Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD, USA: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Kharitonov SA, Gonio F, Kelly C, Meah S, Barnes PJ. Reproducibility of exhaled nitric oxide measurements in healthy and asthmatic adults and children. Eur Resp J 2003;21: Silvestri M, Sabatini F, Spallarossa D, Fregonese L, Battistini E, Braghi MG, Rossi GA. Exhaled nitric oxide levels in non-allergic and allergic mono-or polysensitised children with asthma. Thorax 2001;56: Covar RA, Szefler SJ, Martin RJ, Sundstrom DA, Silkoff PE, Murphy J, Young DA, Spahn JD. Relations between exhaled nitric oxide and measures of disease activity among children with mild-to-moderate asthma. J Pediatr 2003;141: Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Inhaled glucorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005; 352: Fritsch M, Uxa S, Horak F, et al. Exhaled nitric oxide in the management of childhood asthma: a prospective 6-months study. Pediatr Pulmonol 2006; 41: Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, de Jongste JC. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:

6 9. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, et al. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Szefler JS, Mitchell H, Sorkness CA, Gergen PJ, O Connor GT, Morgan WJ, Kattan M, Pangracic JA, Teach SJ, Bloomberg GR, Eggleston PA, Gruchalla RS, Kercsmar CM, Liu AH, Wildfire JJ, Curry MD, Busse WW. Management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guideline-based treatment for inner-city adolescents and young adults: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372(9643):