La matrice ossea demineralizzata nei difetti ossei dell arto superiore. R. Ceffa, D. Gamberoni, F. Grassi Novara

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2 La matrice ossea demineralizzata nei difetti ossei dell arto superiore R. Ceffa, D. Gamberoni, F. Grassi Novara

3 In questo congresso abbiamo sentito e sentiremo parlare molto di soluzioni per il riempimento dei difetti ossei. I MECCANISMI con cui ciò si può realizzare sono noti: - l osteogenesi tramite le cellule staminali mesenchimali, - l osteoinduzione tramite i fattori di crescita (FC). - l osteoconduzione tramite supporti passivi alla formazione ossea. Sono noti anche i MATERIALI disponibili. Conosciamo i pregi dell osso autologo (che garantisce tutti i 3 meccanismi), ma sono noti anche i problemi di morbidità nel sito di prelievo. Fonte di cellule staminali mesenchimali è l aspirato midollare (e il tessuto adiposo, oggi mediante complessa procedura di ingegneria tessutale). Fonte di fattori di crescita sono PRP e DBM. Molti i materiali adatti come supporto alla crescita ossea. In questa sede ci è stato chiesto di riferire la nostra esperienza con la matrice ossea demineralizzata.

4 SOLUZIONI PER IL RIEMPIMENTO DEI DIFETTI OSSEI OSSO AUTOLOGO MECCANISMI OSTEOGENESI = cellule staminali mesenchimali diventano Osteoclasti, Ostoeoblasti formazione di tessuto osseo MATERIALI ASPIRATO MIDOLLARE centrifugato in Sala Operatoria TESSUTO ADIPOSO prelevato e processato in Laboratorio OSTEOINDUZIONE = Fattori di crescita stimolano la maturazione cellulare stimolano la neoangiogenesi Derivazione ematica: PRP Plasma Ricco in Piastrine Derivazione ossea: DBM Matrice Ossea Demineralizzata OSTEOCONDUZIONE = supporto passivo alla formazione ossea c.d. scaffold (impalcatura) requisito = micro e macroporosità Osso di banca (omologo) Sostituto d osso sintetico Sostituto sintetico iniettabile Supporti metallici (tantalio)

5 Il PRP (plasma ricco in piastrine) è oggi disponibile con relativa facilità. Le critiche sono legate a: - variabilità del contenuto in FC (variabilità soggettiva del numero di piastrine + variabilità dovuta al processo di produzione che può provocare distruzione piastrinica al momento del prelievo, centrifugazione, ev. congelamento/ scongelamento); - esigenza di preparazione del prodotto, quindi utilizzo possibile solo nella chirurgia programmata. Il BMP-7 ricombinante è una DBM prodotta mediante ingegneria genetica e ha un contenuto altissimo di un solo FC. Attualmente ne è autorizzato l uso solo per le pseudoartrosi (PSA) di tibia. Per le precedenti ragioni e per quanto esporremo in seguito, nell uso abituale preferiamo la DBM estrattiva.

6 PRP? BMP-7 ricombinante DBM estrattiva

7 Sono disponibili differenti formulazioni del materiale: DBM Putty = pasta, in 5 dosaggi indicato per ritardi di consolidazione e PSA, artrodesi e osteotomie, difetti ossei cavitari (cisti e tumori benigni, perdite d osso in fratture recenti) DBM Mix = pasta + cips di corticale, in 4 dosaggi indicato in caso di revisione di cotile protesico DBM Strip = barrette flessibili indicato in fratture con grave comminuzione meta-difisaria La nostra esperienza è relativa all usa della PASTA.

8 DBM Putty = pasta 0.5, 1, 2.5, 5, 10 cc DBM Mix = pasta + chips di corticale 2.5, 5, 10, 20 cc REVISIONE DI COTILE PROTESICO DBM Strip = barrette flessibili 1,5x1.5, 2.5x5, 2.5x10, 5x5 cm FRATTURE META-DIAFISARIE COMMINUTE

9 Passaggi della PRODUZIONE della DBM estrattiva: Prelievo di osso corticale ad alto contenuto in FC: femore, tibia, omero da donatori meticolosamente selezionati e testati. Demineralizzazione con residuo collagene e FC liberi. Liofilizzazione e aggiunta del carrier che garantisce le caratteristiche fisiche del prodotto finale; si tratta di acido jaluronico per uso medico, con le seguenti caratteristiche positive: - ph fisiologico, quindi non dannoso sulle cellule della sede ricevente, - possibile ruolo nella proliferazione e migrazione cellulare e nella neoangiogenesi. Si sottolinea che grazie alla selezione e ai test sui donatori e grazie alle procedure di espianto e processazione in camere bianche classe 5, non è necessaria la sterilizzazione finale ai raggi γ, che causerebbe la denaturazione dei FC proteici.

10 DBM ESTRATTIVA femore, tibia, omero da donatori umani selezionati e testati Osso corticale Processo di demineralizzazione Minerali DBM Collagene e fattori di crescita liberi Selezione dei donatori Test sui donatori Espianto in camere sterili Processazione in camere sterili NON STERILIZZAZIONE AI RAGGI GAMMA Liofilizzato + SODIO IALURONATO (carrier) PH fisiologico Non dannoso sulle cellule della sede ricevente

11 La DBM da noi utilizzata è PRODOTTA da Banca TMS estera di comprovata affidabilità, con le garanzie di sicurezza già citate. L efficacia di ogni lotto (derivato da un singolo donatore) è verificata con la positività del test di Urist (10mg di DBM in bicipite femorale di ratto atimico devono indurre la crescita ossea, dimostrata a 4 settimane con radiografia e istologia), in caso contrario il lotto è interamente scartato. Le banche regionali o nazionali dell osso, a fronte di specifica richiesta, danno l autorizzazione all uso e all approvvigionamento in conto deposito. La banca dell osso della Lombardia provvede ad un ulteriore livello di controllo di sicurezza, mediante l approvazione dei donatori e l autorizzazione alla importazione; quindi provvede allo stoccaggio e infine alla rintracciabilità del materiale impiantato.

12 PRODUZIONE SICUREZZA EFFICACIA: potenziale osteoinduttivo (Test di Urist) AUTORIZZAZIONE BANCHE DELL OSSO REGIONALI o NAZIONALI APPROVAZIONE dei DONATORI AUTORIZZAZIONE all IMPORTAZIONE CONTROLLO e STOCCAGGIO RINTRACCIABILITÀ BANCA DELL OSSO LOMBARDIA

13 Caso Dr. Bisinella Monselice (PD) Trattamento con FEA Non segni di guarigione a 6 mesi Frattura esposta tipo II anni 65

14 Cruentazione del focolaio di PSA. Sintesi con placca LCP 4.5 in compressione a stabilità angolare Innesto autologio + DBM

15 6 mesi Post-operatorio 3 mesi

16 T.A. anni 55 PSA e deformità di radio e ulna dopo 1 anno dalla sintesi realizzata in altra sede

17 2 mesi 3,5 mesi Doppia osteotomia a Z con lieve accorciamento, sintesi stabile, aggiunta di DBM.

18 O.S. anni 42 Trauma complesso di mano, polso, radio e ulna, con esposizione volare di avambraccio (lesione lacera cutanea, muscolare, vascolare e nervosa). Trattamento in urgenza

19 in paziente politraumatizzata. Interventi all arto inferiore nei giorni successivi

20 Dopo 45 giorni (in gesso): rottura della placca di radio Ripresa chirurgica all avambraccio, non guarito dopo 2 mesi: gli esiti cicatriziali delle parti molli volari inducono all applicazione di placca di radio dorsale, con innesto autologo + DBM.

21 Ripresa chirurgica Sostituzione della placca dorsale di radio, aggiunta di placca a 90 sulla colonna stiloidea radiale + innesto di osso spongioso autologo + DMB All ulna: sostituzione di 2 viti e aggiunta di DBM in sede di PSA

22 Consolidazione a 3 mesi Il caso dimostra che anche il miglior contributo biologico alla guarigione ossea nulla può in assenza di sintesi stabile

23 Persistenza di dolore e deficit funzionale: dopo altri 8 mesi artrodesi RC Dopo 1 anno necrosi multiple alla prima filiera del carpo: resezione Il controllo dell artrodesi a 3 mesi mostra anche la qualità del tessuto osseo diafisario in sede di pregresse PSA

24 C.M. a. 45 PSA di 2 e 3 metacarpale dopo 6 mesi dalla sintesi realizzata in altra sede

25 Sintesi stabile con placche a stabilità angolare + DBM 2 mesi 3 mesi

26 Nei mesi succesivi rimozione dei mezzi di sintesi e tenolisi degli estensori A 3 anni: valutazione radiografica della qualità ossea e del risultato clinico

27 Maturazione completa del callo a 5 mesi P.P. Anni 55 Frattura complessa di olecrano: sintesi stabile + decisione intraoperatoria di eseguire il riempimento del difetto osseo con DBM.

28 Frattura articolare di radio distale inadeguatamente trattata in gesso con residua deformità. Rifrattura a 6 mesi: si decide di utilizzare la nuova frattura come osteotomia per la correzione del pregresso accorciamento e deviazione angolare. D.M.P. anni 76

29 Allungamento e correzione angolare nei 2 piani; sintesi stabile con placca a stabilità angolare e angolo variabile + riempimento del difetto osseo residuo con sola DBM.

30 Controllo a 1 mese. Controllo a 2,5 mesi: iniziale formazione di callo osseo

31 Controllo a 4 mesi: completa callificazione e riempimento del difetto osseo Soddisfacente risultato clinico.

32 Diverse soluzioni sono state proposte e descritte per il trattamento degli encondromi a livello metacarpale e falangeo; anche il solo svuotamento sembra potere condurre ad un riempimento osseo spontaneo. Negli ultimi casi da noi trattati, abbiamo deciso di non eseguite il tradizionale riempimento mediante osso spongioso autologo, per evitare i disturbi postoperatori in sede di prelievo. Come stimolo alla rigenerazione ossea abbiamo quindi utilizzato 1 cc di DBM, dopo i consueti tempi di svuotamento accurato e lavaggio. Vengono di seguito presentati due casi esemplificativi (a diversa complessità), con controlli ancora a pochi mesi dall intervento. I controlli successivi saranno inseriti nei successivi aggiornamenti di questo file.

33 Incisione con bisturi di sportello cortico/periostale Asportazioni del tessuto patologico (inviato ad esame istologico che conferma la diagnosi) Riempimento con 1 cc di DBM e chiusura dello sportello

34 postoperatorio 3 mesi 5 mesi

35 Z.F. anni 22 affetta da S. di Down Terzo episodio di frattura patologica su sospetto encondroma. Grave difetto osseo, deviazione assiale, instabilità.

36 Con bisturi, nella parte prossimale, si scolpisce sportello cortico/periostale a partire dalla rima di frattura. Meticolosa asportazione del tessuto patologico (inviato ad esame istologico che conferma la diagnosi) con controlli fluoroscopici.

37 Iniziale introduzione di DMB nelle estremità e sul fondo della cavità patologica. Lavaggi ripetuti con soluzione salina.

38 Sulla base di precedenti misurazioni radiografiche era stato ordinato alla banca dell osso regionale un frammento di osso iliaco omologo da cui si scolpisce una stecca corticospongiosa curva. Introduzione della stessa nella parte distale, poi girata e introdotta con incastro nella parte prossimale della lesione.

39 Preparazione di 2 punti transossei, riempimento con DBM di tutti gli spazi residui, chiusura dello sportello cortico/periostale.

40 Post-op 30 giorni 70 giorni

41 CONSIDERAZIONI FINALI La SICUREZZA del prodotto, come detto in precedenza, è garantita dall intero processo di produzione e distribuzione. Nell uso clinico nessuna complicanza si è manifestata. L EFFICACIA è confermata dai risultati dei casi clinici fino ad ora trattati; certamente la guarigione innanzi tutto è legata alla realizzazione di sintesi stabili, ma l uso della DBM sembra garantire e accelerare la formazione di tessuto osseo in situazioni biologicamente compromesse. Crediamo che, nelle corrette indicazioni, l uso di DBM sia giustificato dalla opportunità di fare il massimo per la cura di patologie che comportano alti costi sociali e soprattutto interventi multipli e lunghi tempi di invalidità per i pazienti. L ossificazione completa (spesso improvvisamente) diventa radiologicamente evidente in: 3-4 mesi in fratture recenti complesse e PSA non atrofiche 4-6 mesi in osteotomie in apertura, difetti cavitari e PSA atrofiche (solitamente trattate con osso autologo + DBM)

42 CONSIDERAZIONI SICUREZZA EFFICACIA (in situazioni biologicamente compromesse) Ossificazione completa evidente in: 3-4 mesi in fratture recenti complesse e PSA non atrofiche 4-6 mesi in osteotomie, difetti cavitari, PSA atrofiche (+ osso autologo)

43 Indiscussa è la PRATICITÀ D USO: - è pronto per l uso in differenti formulazioni e dosaggi (siringa sterile, in 5 dosaggi), - viene conservato a temperatura ambiente (15-30 ), - è possibile l approvvigionamento in conto deposito, quindi la disponibilità in sala operatoria per un uso anche non programmato, - è miscelabile con osso autologo di banca o sintetico, con PRP, con aspirato midollare - non aderisce ai guanti - è malleabile e riempie completamente gli spazi ossei, - resta nel sito di impianto (non occorrono materiali barriera), scongiurando il rischio di ossificazioni eterotopiche Certo non sappiamo quali conferme o novità ci riserverà nel futuro la medicina rigenerativa.

44 PRATICITÀ D USO Pronto in siringa sterile 5 dosaggi Conservato a temperatura ambiente (15-30 ) Disponibile in comodato d uso Miscelabile con osso autologo di banca o sintetico con PRP, con aspirato midollare Non aderisce ai guanti È malleabile e modellabile Resta nel sito di impianto FUTURO? MEDICINA RIGENERATIVA

45 . Grazie