HLA: Percorsi Diagnostici e Terapeutici delle Patologia Correlate Sabato 23 Novembre - Centro Servizi Pievesestina

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1 Malattie infettive e HLA: eleggibilità ai trattamenti con farmaci antiretrovirali Dott Andrea Boschi Malattie Infettive Rimini HLA: Percorsi Diagnostici e Terapeutici delle Patologia Correlate Sabato 23 Novembre - Centro Servizi Pievesestina

2 Come caratteristiche genetiche influenzano la risposta ai farmaci

3 Non tutti metabolizziamo i farmaci allo stesso modo

4 Possono essere geneticamente determinate anche le reazioni da ipersensibilità Abacavir HLA-B*5701 Carbamazepina HLA-B*1502 (nei cinesi) Dapsone HLA-B*1301 Allopurinolo HLA-B*5801(nei cinesi) Nevirapina HLA-DRB1*0101 (?) Nevirapina HLA-CW8-B14 (sardi)

5 PRESENTE FUTURO Strategia empirica Strategia personalizzata Tutti i pazienti con la stessa patologia trattati con lo stesso farmaco Determinazione di caratteristiche genetiche e poi scelta del farmaco più appropriato

6 Terapia personalizzata Giusta indicazione Giusto dosaggio Giusto farmaco Giusto paziente Giusto tempo L obiettivo finale è PREDIRE l efficacia e la tollerabilità di un certo farmaco in un singolo individuo

7 Eventi avversi ai farmaci USA Responsabili del 6-7% di tutti i ricoveri Aumentano in media di 2 giorni la degenza media dei ricoveri (10% dei ricoverati) Responsabili di circa decessi all anno Sono raddoppiati dal 1995 al 2005

8 Con la giusta terapia iniziata al momento giusto, le persone con infezione da HIV ora hanno una aspettativa di vita lunga e in buona salute. Con la terapia inoltre proteggono anche il partner sessuale ed i figli essendo la probabilità di trasmissione dell infezione notevolmente ridotta.

9 Apsettativa di vita nei pazienti HIV positivi Confronto dell aspettativa di vita dei pazienti della coorte Athena (n=4174) con la popolazione generale. Nei pazienti HIV asintomatici con età di 25 anni l aspettativa di vita è di 52.7 anni, mentre quella della popolazione generale è di 53.1 anni ATHENA cohort study. AIDS 2010.

10 Trasmissione dell infezione dalla mamma al figlio AZT HAART % di bambini infettati

11 coppie in cui 1 dei 2 partner era positivo - CD4 fra Randomizzati ad iniziare o meno il trattamento

12 Trasmissione ridotta del 96% Nel gruppo in trattamento l unico caso di trasmissione dell infezione è avvenuto entro 6 mesi dall inizio della terapia antiretrovirale

13 La dichiarazione svizzera Le persone con infezione da HIV in terapia con una viremia completamente soppressa da almeno 6 mesi e senza la presenza di altre malattie a trasmissione sessuale non trasmettono l HIV per via sessuale. Swiss Federal Commission for HIV / AIDS January 2008

14 Infezione da HIV da patologia mortale ad infezione cronicizzabile Con la terapia riduzione della trasmissione dell infezione sia verticale che per via sessuale

15 Antiretrovirali approvati CBV T-20 DDC 3TC DLV ABC TFV Atripla Truvada Raltegravir NVP Etravirine AZT DDI d4t EFV Trizivir FTC RTI PI NNRTI SQV HG NFV Kaletra ATV Fos-APV DRV Maraviroc FI RTV APV TPV R5-Inh Integr Inh IDV

16 Antiretrovirali approvati CBV T-20 AZT DDC DDI 3TC d4t NVP DLV EFV ABC Trizivir TFV FTC Atripla Truvada Raltegravir Etravirine RTI PI NNRTI SQV HG NFV Kaletra ATV Fos-APV DRV Maraviroc FI RTV APV TPV R5-Inh Integr Inh IDV

17 ABACAVIR Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso Reazione di ipersensibilità : Negli studi clinici circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto un esito fatale nonostante le precauzioni prese.

18 Sintomi associati alla reazione di ipersensibilità. Febbre 80% Altri sintomi (respiratori, muscoloscheletrici, mucosali) HSR Rash 70% Malessere generalizzato Gastrointestinali e affaticamento (nausea, vomito, >40% diarrea, dolori addominali) >50%

19 Tempo di comparsa dei sintomi 140 Numerodi casi di ipersensibilità Mediana del tempo di comparsa è 11g 93% dei casi si verifica entro le prime 6 settimane dall inizio di abacavir Tempo di comparsa (giorni) Hetherington SV, et al. Clinical Therapeutics. 2001, 23:

20 I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. I sintomi si risolvono con la sospensione di Abacavir In caso di ripresa della terapia con Abacavir rapida ricomparsa dei sintomi che si manifestano in forma più severa con aumentato rischio di morte

21 Reazione di ipersensibilità: sintomi aspecifici Negli studi in doppio cieco sull Abacavir reazione da ipersensibilità riportata nel 2-7% dei pazienti che NON assumevano l Abacavir

22 La reazione di ipersensibilità può essere confusa con: Reazioni avverse ad altri farmaci Sindrome da immunoricostituzione Concomitanti infezioni

23 Reazioni avverse ad altri farmaci La terapia antiretrovirale non è composta da un solo farmaco Associazione di 3 o 4 farmaci

24 Effetti collaterali frequenti a livello cutaneo

25 Reazioni avverse ad altri farmaci La terapia antiretrovirale non è composta da un solo farmaco Associazione di 3 o 4 farmaci Nelle persone con meno di 200 CD4 indicazione ad iniziare profilassi primaria con Bactrim (negli HIV reazioni allergiche fino al 50%)

26 Sindrome da immunoricostituzione E caratterizzata da un peggioramento clinico o di parametri di laboratorio nonostante un miglioramento dei marcatori surrogati HIV-correlati dopo l inizio di una terapia appropriata

27 Concomitanti infezioni Nel 2013 l influenza ha colpito il 10.5% degli italiani pari a oltre Picco di incidenza febbraio

28 Confronto fra i sintomi riportati in 15 pazienti con reazione di ipersensibilità all Abacavir e 30 pazienti con documentata influenza Keiser et al. Int J STD AIDS. 2003

29 Paziente con recente diagnosi di infezione da HIV. CD4 130 mmc e HIV-RNA copie/ml. Inizia terapia con Abacavir, Epivir e Viramune e profilassi primaria per PCP con Bactrim. Se dopo 10 giorni si ripresenta con febbre ed è febbraio..

30 Paziente con recente diagnosi di infezione da HIV. CD4 130 mmc e HIV-RNA copie/ml. Inizia terapia con Abacavir, Epivir e Viramune e profilassi primaria per PCP con Bactrim. Se dopo 10 giorni si ripresenta con febbre ed è febbraio..

31 Motivi per sospettare una correlazione genetica con la reazione di ipersensibilità Si manifesta solo in un sottogruppo degli esposti all abacavir e nella maggior parte dei casi si manifesta nelle prime 6 settimane di esposizione L origine etnica influisce sulla frequenza (caucasici 8%, afro-americani 2%) Predisposizione familiare (2 fratelli) La patogenesi di altre reazioni simili correlati a geni della regione HLA

32 Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Mallal et al. Lancet 2002 Tutti i pazienti sono stati HLA tipizzati per i loci HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, and HLA-DQ. 200 pazienti studiati. 18 con reazione di ipersensibilità 167 abacavir tolleranti 15 con reazioni che non rientravano nella definizione di caso

33 Reazione di ipersensibilità all abacavir 18 pz Abacavir tolleranti 167 pz Presenza di HLA-B* (78%) 4 (2%) HLA B*5701 presente in una percentuale significativamente più elevata nei pazienti con reazione da ipersensibilità all Abacavir. ODDS RATIO 117 (IC 95% ) p <0.0001

34 Studio PREDICT 1956 pazienti randomizzati in due gruppi: test prima o dopo dell inizio della terapia con Abacavir Pazienti HLA-B*5701 positivi esclusi dalla terapia con Abacavir (gruppo che faceva il test prima)

35 Gruppo con test per HLA-B*5701 prima della terapia Gruppo di controllo Totale pazienti HLA-B*5701 pos 55 (5.6%) / I medici che iniziavano la terapia con Abacavir non sapevano a quale dei due gruppi apparteneva il paziente

36 Interruzioni della terapia per sospetta HSR nel gruppo di pazienti HLA-B*5701 negativi e nel gruppo di controllo 7,8%

37 Nel gruppo di controllo 49 pazienti HLA- B*5701 positivi, 19 (38%) non hanno avuto alcuna reazione all Abacavir. Non tutti gli HLA-B*5701 svilupperanno HSR

38 Implicazioni dello Screening Popolazione del PREDICT-1 n = 100 HLA-B*5701 test trattati con ABC Testati 100 pazienti: 94 Negativi Trattati 94 pazienti a basso rischio di HSR da ABC Si prevengono 4 reazioni da ABC 6 Positivi Da non trattare con ABC Vengono esclusi 2 pazienti HLA-B*5701 positivi che non avrebbero svliluppato la HSR

39 Implicazioni dello Screening Popolazione del PREDICT-1 n = 100 HLA-B*5701 test trattati con ABC 3 pazienti sospendono ABC per sospetta HSR 94 Negativi 6 Positivi Da non trattare con ABC Testati 100 pazienti: Sapere lo status HLA riduce le diagnosi cliniche di HSR

40 Sapere o non sapere la presenza dell HLA- B*5701 e interruzioni della terapia 7,8% 3,4% Dati da studio PREDICT NEJM 2008 e da Young B. et al AIDS 2008

41 Test HLA-B*5701 Suddivide i pazienti ad alto e a basso rischio di sviluppo di HSR Nei pazienti HLA-B*5701 la HSR si manifesta nel 60-70% dei casi, in quelli HLA-B*5701 negativi nell 1% dei casi

42 Distribuzione dell HLA-B*5701 W. EUROPE 5-7% US Caucasian ~8% US Asian ~1% US African- American ~2.5% US Hispanic ~2% UK ~8% MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews) INDIA 5-20% CHINA 0% (NB 2.5% N.E. provinces) JAPAN 0% THAILAND 4-10%* AUSTRALIA ~8% S. AMERICAN Caucasian 5-7% Subsaharan AFRICA <1% Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41

43 Ci sono casi di reazione di ipersensibilità a meccanismo non noto in persone HLA-B*5701 negative

44 R.M maschio anni 49 Ex TD, HIV+ dal 1992 In terapia dal 1995 Nel 2012 in terapia con Viread e progressivo aumento della proteinuria Necessità di passare ad Abacavir Esegue HLA-B*5701: negativo 10/2/2013 inizia Abacavir 15/2/2013: febbre e dolori muscolari diffusi Sospesa terapia con scomparsa dei sintomi Sintomatologia attribuita a sindrome influenzale 25/2/13 ripresa terapia con Abacavir: rapida comparsa di febbre elevata e malessere generalizzato

45 Scheda tecnica In tutti i pazienti trattati con abacavir, la diagnosi clinica di sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base sulla quale adottare una decisione clinica

46 Linee guida del DHHS Deve essere fatto lo screening per HLA- B*5701 prima di iniziare la terapia con ABC (AI) Ai pazienti HLA-B*5701 non deve essere precritto ABC (AI) La positività per HLA-B*5701 deve essere registrata come allergia all ABC (AII)

47 Minimizzare la reazione da ipersensibilità da Abacavir Test HLA-B*5701 Non associare altri farmaci che possano dare sintomi simili all HSR Non darlo ai pazienti a maggior rischio di immunoricostituzione Se possibile da non inizaire nel periodo di massima incidenza dell influenza