ONYX Therapeutics Protocollo Carfilzomib per iniezione Pagina 1 di 11

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1 Carfilzomib per iniezione Pagina 1 11 SINOSSI Nome dello Sponsor: Nome del prodotto: Titolo dello stuo e Numero protocollo: Onyx Therapeutics, Inc. Carfilzomib Stuo Fase 3, randomizzato, in aperto carfilzomib più desametasone rispetto a bortezomib più desametasone in pazienti con mieloma multiplo recivante Numero protocollo Fase sviluppo: 3 Obiettivi dello Obiettivo primario: stuo: Confrontare la sopravvivenza senza progressione (Progression-Free Survival, PFS) in pazienti con mieloma multiplo recivante dopo 1-3 terapie precedenti, trattati con carfilzomib più desametasone (Cd) o con bortezomib (Velcade ) più desametasone (Vd). Obiettivi secondari: Confrontare quanto segue tra i gruppi trattamento: Sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) Tasso risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) [definito come il rapporto della migliore risposta complessiva della Risposta tassativa Completa (stringent Complete Response, scr), della risposta completa (Complete Response, CR), della risposta parziale molto buona (Very Good Partial Response, VGPR) e della risposta parziale (Partial Response, PR)] Durata della risposta (Duration of Response, DOR) Eventi neuropatici (definiti dall incidenza della neuropatia periferica dal Grado 2 o superiore e dal punteggio FACT/GOG- NTx, [versione 4, questionario sugli Argomenti Aggiuntivi ]) Questionari sulla qualità della vita correlata alla salute (Healthrelated quality of life, HR-QOL) (misurati dalla Oraganizzazione Europea per la Ricerca ed il trattamento del Cancro [EORTC] tramite il modulo Principale [Core Module, QLQ-C30] ed il modulo sul Mieloma Multiplo [QLQ-MY20]). Sicurezza e tollerabilità Obiettivi esplorativi: Valutare la farmacocinetica (PK) per un sottogruppo pazienti Cd Valutare la farmaconamica (PDn) ed i biomarcatori rilevanti in un sottogruppo pazienti entrambi i gruppi trattamento Valutare al basale i biomarcatori prettivi della risposta dopo il trattamento con inibitori proteasomici nell intera popolazione dello stuo Valutare la variazione dal basale della frazione eiezione ventricolare sinistra (LVEF) in un sottogruppo pazienti da

2 Carfilzomib per iniezione Pagina 2 11 Obiettivi dello stuo (continua): Disegno dello stuo: Disegno dello stuo (continua): entrambi i gruppi trattamento Confrontare il tempo alla progressione (Time To Progression, TTP) tra i gruppi trattamento Tasso risposta del beneficio clinico (Clinical Benefit Response, CBR) (definito come ORR + risposta minima [Minimal Response, MR]) Confrontare il tasso controllo della patologia (Disease Control Rate, DCR) (definito come ORR + MR + SD della durata almeno 8 settimane) tra i gruppi trattamento Questo stuo Fase 3 è una sperimentazione multicentrica, randomizzata, in aperto, in pazienti con mieloma multiplo la cui malattia ha subito una reciva dopo almeno uno, ma non più tre, regimi terapeutici precedenti. I pazienti non devono presentare una malattia refrattaria primaria (vale a re, una malattia stabile o una malattia progressiva [Progressive Disease, PD] come miglior risposta a tutte le precedenti terapie). I pazienti possono aver ricevuto carfilzomib o Velcade in passato, a conzione che abbiano avuto almeno una PR alla precedente terapia con carfilzomib o Velcade e almeno un intervallo senza trattamento 6 mesi dall ultima assunzione carfilzomib o Velcade. Nel corso dell intervallo senza trattamento 6 mesi i pazienti possono ricevere una terapia mantenimento con farmaci non appartenenti alla classe degli inibitori proteasomici. I pazienti sono randomizzati a ricevere 1 2 regimi: Cd o Vd. Regime Cd: carfilzomib 20/56 mg/m 2 somministrato per via endovenosa (e.v.) nell arco 30 minuti (± 5 minuti) nei Giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 un ciclo 28 giorni, più desametasone 20 mg somministrato nei Giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 un ciclo 28 giorni. Solo per il Ciclo 1, i pazienti riceveranno carfilzomib 20 mg/m 2 e.v. nei Giorni 1 e 2, seguito da un aumento fino a 56 mg/m 2 nei giorni 8, 9, 15 e 16. Regime Vd: Velcade 1,3 mg/m 2 somministrato e.v. o per via sottocutanea (SC) (via somministrazione Velcade in accordo con l approvazione a norma legge) somministrato nei Giorni 1, 4, 8 e 11 un ciclo 21 giorni più desametasone 20 mg somministrato nei Giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 un ciclo 21 giorni. I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a continuare l assunzione Velcade con la stessa via somministrazione (SC o e.v.) per tutto il trattamento (vale a re, il paziente non deve iniziare con un assunzione e.v. e poi passare a quella SC o viceversa). Qualsiasi passaggio tra vie somministrazione deve essere documentato, con relativo motivo del passaggio, nell apposita scheda raccolta dati elettronica (electronic Case Report Form, ecrf). La randomizzazione è stratificata in base ai fattori: (1) trattamento precedente con inibitori proteasomici (trattamento precedente con carfilzomib o Velcade rispetto a nessun trattamento precedente con carfilzomib o Velcade); (2) linee trattamento

3 Carfilzomib per iniezione Pagina 3 11 Numero centri della sperimentazione: Numero previsto pazienti: Popolazione dello stuo: Trattamento dello stuo: precedente (1 rispetto a 2 o 3 linee); (3) stao in base all International Staging System (ISS) (Stao 1 rispetto a Stao 2 o 3; fare riferimento all Appence 1); e (4) scelta della via somministrazione Velcade (e.v. rispetto a SC). I pazienti sono valutati per la risposta usando i risultati del laboratorio centrale ogni 4 settimane, a prescindere dai ritar trattamento o dalla tempistica dei cicli terapeutici. I pazienti riceveranno il trattamento determinato meante randomizzazione fino alla progressione della malattia, alla decisione del meco, a tossicità inaccettabile, al ritiro del consenso o al decesso (a seconda quale evento si verifichi per primo). I pazienti sono seguiti per monitorare lo stato della malattia fino a PD confermata. Il follow-up a lungo termine (Long-term Follow-Up, LTFU) per lo stato della malattia (solo nei casi in cui i pazienti hanno interrotto il trattamento prima della PD) e per la sopravvivenza (dopo aver raggiunto la PD) continuerà dopo l interruzione del trattamento o sino a quando il paziente ritirerà il consenso per ogni ulteriore partecipazione, sarà perso al follow-up, sarà deceduto, o lo Sponsor deciderà chiudere lo stuo. Non sarà consentito il passaggio tra i due bracci. Per i pazienti che hanno interrotto il trattamento prima della progressione della malattia (ad es. per un evento avverso [AE], inadempienza, ecc.), le valutazioni della risposta della malattia saranno effettuate usando i risultati del laboratorio centrale ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia. Il follow-up per la sopravvivenza continuerà ogni 3 mesi per tutti i pazienti vivi fino alla chiusura dello stuo. Per qualunque paziente perso al follow-up, il centro dello stuo cercherà accertare le informazioni sulla sopravvivenza attraverso una ricerca nel database pubblico. Il consenso informato per ottenere questi dati è ottenuto dai pazienti al momento dell arruolamento. La sperimentazione è segnata per rilevare un miglioramento del 33% nella PFS (rapporto rischio [Hazard Ratio, HR] pari a 0,75) con una potenza del 90% e un livello significatività monolaterale pari a 0,025, in cui si assume che la PFS per il braccio controllo (Regime Vd) sia 10 mesi. La mensione del campione prevista è 888 pazienti. Si prevede che il periodo arruolamento sarà 22 mesi. Circa 200 centri a livello globale. Saranno arruolati 888 pazienti (444 per braccio). Pazienti con mieloma multiplo recivante che hanno ricevuto da 1 a 3 terapie precedenti. Regime Cd: Carfilzomib è somministrato nell arco 30 minuti (± 5 minuti) per

4 Carfilzomib per iniezione Pagina 4 11 infusione. Solo per il Ciclo 1, carfilzomib è somministrato a 20 mg/m 2 e.v nei Giorni 1 e 2, seguito da un aumento sino a 56 mg/m 2 nei giorni 8, 9, 15 e 16. I pazienti che tollerano 56 mg/m 2 nel Ciclo 1 saranno mantenuti a questa dose nei Giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 per un ciclo 28 giorni. Mofiche alla dose e al programma in seguito ad effetti collaterali intollerabili al carfilzomib sono dettagliate nel protocollo. Inoltre, il desametasone è somministrato nei Giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 un ciclo 28 giorni. Nei giorni in cui si somministra carfilzomib, il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima carfilzomib. Regime Vd: Velcade 1,3 mg/m 2 è somministrato in 3-5 secon con iniezione in bolo e.v o SC (in accordo con l approvazione a norma legge) nei Giorni 1, 4, 8 e 11 ogni ciclo 21 giorni fino alla PD o a effetti collaterali intollerabili. Mofiche alla dose e al programma in seguito ad effetti collaterali intollerabili a Velcade sono dettagliate nel protocollo. Inoltre, il desametasone 20 mg è somministrato nei Giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 ogni ciclo 21 giorni. Nei giorni in cui si somministra Velcade, il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima Velcade. I trattamenti (Cd o Vd) continueranno sino a confermata progressione della malattia, a decisione del meco, a effetti collaterali intollerabili che richiedono l interruzione, al ritiro del consenso o al decesso. inclusione: 1. Mieloma multiplo con malattia progressiva o recivante all ingresso nello stuo. 2. I pazienti devono avere un mieloma multiplo valutabile, con almeno uno dei seguenti valori (valutati entro 21 giorni prima della randomizzazione): Proteina M sierica 0,5 g/dl, o Proteina M urinaria 200 mg/24 ore, o Nei pazienti senza proteina M rilevabile dalle urine o dal siero, immunoglobuline libere sieriche a catena leggera (Serum Free Light Chain, SFLC) > 100 mg/l (catena leggera coinvolta) e un rapporto κ/λ anomalo (> 4:1 o < 2:1), o Per i pazienti IgA la cui malattia può essere misurata in modo affidabile solo tramite l immunoglobulina quantitativa nel siero (qiga) 750 mg/dl (0,75 g/dl). 3. I pazienti devono avere documentata almeno una PR ad almeno una linea terapeutica precedente. La documentazione della PR può essere basata sulla valutazione dello Sperimentatore. 4. Aver ricevuto uno, ma non più tre regimi terapeutici precedenti o linee trattamento per il mieloma multiplo (la terapia induzione seguita da trapianto cellule staminali e da terapia consolidamento/mantenimento sarà considerata come una linea trattamento).

5 Carfilzomib per iniezione Pagina 5 11 inclusione (continua): 5. Una precedente terapia con Velcade è consentita purchè il paziente abbia avuto almeno una PR alla precedente terapia con Velcade, non sia stato rimosso dalla terapia con Velcade a causa tossicità e abbia avuto un intervallo senza trattamento con Velcade almeno 6 mesi dall ultima dose ricevuta fino al primo trattamento in stuo (nel corso questo intervallo 6 mesi senza trattamento con Velcade i pazienti possono ricevere una terapia mantenimento con farmaci non appartenenti alla classe degli inibitori proteasomici). 6. Una precedente terapia con carfilzomib è consentita purchè il paziente abbia avuto almeno una PR alla precedente terapia con carfilzomib, non sia stato rimosso dalla terapia con carfilzomib a causa tossicità e abbia avuto un intervallo senza trattamento con carfilzomib almeno 6 mesi dall ultima dose ricevuta fino al primo trattamento in stuo (nel corso dell intervallo 6 mesi senza trattamento con carfilzomib i pazienti possono ricevere una terapia mantenimento con farmaci non appartenenti alla classe degli inibitori proteasomici). Fanno eccezione i pazienti randomizzati o precedentemente randomizzati in una qualsiasi altra sperimentazione Fase 3 sponsorizzata da Onyx. 7. Maschi o femmine età 18 anni. 8. Stato remento ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a Adeguata funzionalità epatica entro 21 giorni prima della randomizzazione, con bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) e l aspartato aminotransferasi (AST) e l alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte l ULN. 10. LVEF 40%. Il metodo preferito valutazione è l ecocarografia transtoracica 2D (ECHO). La scansione con acquisizione ad accessi multipli (Multigated Acquisition, MUGA) è accettabile se l ECHO non è sponibile. 11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1000/mm 3 entro 21 giorni prima della randomizzazione. Lo screening della ANC deve essere inpendente dal supporto dei fattori crescita per 1 settimana. 12. Emoglobina 8,0 g/dl entro 21 giorni prima della randomizzazione. E permesso l utilizzo fattori stimolanti l eritropoiesi e la trasfusione globuli rossi (RBC) in base alle linee guida ufficiali, tuttavia, la più recente trasfusione RBC non deve essere avvenuta nei 7 giorni precedenti l ottenimento del valore allo screening dell emoglobina. 13. Conta piastrinica /mm 3 ( /mm 3 se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) entro 21 giorni prima della randomizzazione. I pazienti non devono aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 1 settimana prima dell ottenimento del valore allo screening della conta piastrinica.

6 Carfilzomib per iniezione Pagina 6 11 inclusione (continua): esclusione: esclusione (continua): 14. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata 15 ml/min entro 21 giorni prima della randomizzazione. Il calcolo deve essere basato su una formula standard, quale quella Cockcroft e Gault: [(140 Età) Massa (kg) / (72 Creatininia mg/dl)]; il risultato va moltiplicato per 0,85 se femmina. 15. Consenso informato scritto ai sensi delle linee guida ufficiali, federali e locali. 16. Le pazienti in età fertile (Female Patients of Child-Bearing Potential, FCBP) devono avere test gravidanza sul siero negativo entro 21 giorni prima della randomizzazione e acconsentire ad usare un metodo contraccettivo efficace nel corso del trattamento e per i 3 mesi successivi all ultima dose del farmaco (se richiesto dalle normative locali è possibile effettuare test gravidanza più frequenti). Le donne in postmenopausa (> 45 anni d età e senza mestruazioni per > 1 anno) e quelle sterilizzate chirurgicamente sono esentate dal test gravidanza. 17. I pazienti sesso maschile, se sessualmente attivi con una donna in età fertile, devono adottare un efficace metodo contraccettivo a barriera nel corso dello stuo e per i 3 mesi successivi all ultima dose. 1. Mieloma multiplo sottotipo IgM. 2. Terapia con glucocorticoi (prednisone > 30 mg/e o equivalente) entro 14 giorni prima della randomizzazione. 3. Sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee). 4. Leucemia delle cellule plasmatiche o cellule plasmatiche circolanti /l. 5. Macroglobulinemia Waldenstrom. 6. Pazienti con amiloidosi nota. 7. Chemioterapia con terapeutici antitumorali approvati o sperimentali entro 21 giorni prima della randomizzazione. 8. Pazienti randomizzati o precedentemente randomizzati in una qualsiasi altra sperimentazione Fase 3 sponsorizzata da Onyx. 9. Raoterapia focale entro 7 giorni prima della randomizzazione. Raoterapia su un area estesa che coinvolge un volume significativo midollo osseo entro 21 giorni prima della randomizzazione (vale a re, la raazione precedente deve essere stata effettuata a meno del 30% del midollo osseo). 10. Immunoterapia entro 21 giorni prima della randomizzazione. 11. Intervento chirurgico importante (tranne la cifoplastica) entro 28 giorni prima della randomizzazione. 12. Insufficienza caraca congestizia attiva ( classe III - IV secondo la New York Heart Association [NYHA]), ischemia sintomatica o anormalità conduzione non controllate con intervento convenzionale. Infarto miocarco entro quattro mesi prima della

7 Carfilzomib per iniezione Pagina 7 11 randomizzazione. 13. Infezione attiva acuta che richieda l uso antibiotici sistemici, antivirali (tranne la terapia antivirale contro l epatite B) o agenti antimicotici entro 14 giorni prima della randomizzazione. 14. Sieropositività nota all HIV, infezione da epatite C e/o epatite B (tranne per pazienti con antigene superficie dell epatite B [SAg] o anticorpo core dell epatite B riceventi e rispondenti alla terapia antivirale retta contro l epatite B: questi pazienti sono autorizzati). 15. Pazienti con cirrosi nota. 16. Seconda neoplasia negli ultimi 3 anni, tranne: carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato carcinoma del collo dell utero in situ cancro prostatico con punteggio Gleason < 6 e antigene prostatico specifico (PSA) stabile per 12 mesi carcinoma mammario in situ con resezione chirurgica totale carcinoma tiroideo midollare o papillare trattato 17. Pazienti con sindrome mielosplastica. 18. Neuropatia significativa (Grado 3-4, o Grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima della randomizzazione. 19. Pazienti sesso femminile in gravidanza o in allattamento. 20. Anamnesi nota allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina usato per solubilizzare il carfilzomib). 21. Pazienti con ipersensibilità al carfilzomib, Velcade, boro o mannitolo. 22. Pazienti con controincazione al desametasone. 23. Una controincazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti o trattamenti supporto richiesti, comprese ipersensibilità a farmaci antivirali o intolleranza all idratazione dovuta a preesistente insufficienza caraca o polmonare. 24. Malattia del trapianto contro l ospite in corso. 25. Pazienti con effusioni pleuriche che richiedono toracentesi o ascite che richiede paracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione. 26. Una qualsiasi altra patologia meca o conzione psichiatrica clinicamente significativa che, a giuzio dello Sperimentatore, possa interferire con l aderenza al protocollo o con la capacità un paziente fornire un consenso informato.

8 Carfilzomib per iniezione Pagina 8 11 valutazione: Variabili efficacia Endpoint primario: L endpoint primario è la PFS stabilita da parte un Comitato revisione inpendente (Independent Review Committee, IRC). Endpoint secondari: Gli endpoint secondari sono: OS ORR (definito come proporzione della migliore risposta complessiva della scr, CR, VGPR e PR); da parte dell IRC DOR; da parte dell IRC Eventi neuropatici (definiti dall incidenza neuropatia periferica Grado 2 o superiore e punteggio FACT/GOG-NTx [versione 4, questionario sugli Argomenti aggiuntivi ]) HR-QOL (valutato con i questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ- MY20) Sicurezza e tollerabilità Endpoint esplorativi: La PK sarà determinata per un sottogruppo pazienti Cd L analisi della PDn e dei biomarcatori sarà effettuata su un sottogruppo pazienti entrambi i gruppi trattamento (Cd e Vd) Variazione dal basale della LVEF in un sottogruppo pazienti entrambi i gruppi trattamento TTP Tasso CBR (ORR + MR); da parte dell IRC DCR (definito come ORR + MR + SD della durata almeno 8 settimane) La valutazione della malattia sarà effettuata secondo i Internazionali Uniformi Risposta per il Mieloma Multiplo (e il Gruppo Europea per il trapianto Sangue e Midollo [EBMT] per la MR). PFS, OS, DOR e TTP saranno censurati. Formatted: Italian (Italy) Formatted: Italian (Italy) Variabili sicurezza: Le valutazioni sicurezza comprendono il monitoraggio e la valutazione degli Eventi Avversi, delle reazioni avverse ai farmaci, delle tossicità e dei parametri clinici laboratorio correlati agli eventi clinici della sperimentazione. Il monitoraggio standard per la tossicità ematologica e non ematologica è definito nel protocollo. La sicurezza sarà valutata in in accordo con, NCI-CTCAE, versione Le neuropatie periferiche saranno valutate usando 1) un esame meco neurologico, 2) la valutazione del grado neuropatia periferica usando i CTCAE, versione 4.03 e 3) il punteggio FACT/GOG-NTx [versione 4, questionario sugli Argomenti aggiuntivi ]). Una ECHO transtoracica per valutare la LVEF sarà effettuata su tutti i

9 Carfilzomib per iniezione Pagina 9 11 Variabili sicurezza: (continua) pazienti in sede screening, entro 21 giorni prima della randomizzazione. Un sottogruppo pazienti entrambi i bracci (da un minimo 100 pazienti a un massimo 300 pazienti in tutto; da 50 a 150 pazienti per braccio trattamento, in base alle richieste del comitato controllo dei dati [Data Monitoring Committee, DMC]) sarà sottoposto a ECHO transtoracica per la valutazione della FEVS ogni 12 settimane e alla fine del trattamento. Analisi farmacocinetica, farmaconamica e dei biomarcatori: Meto e analisi statistiche: Per la raccolta campioni PK da pazienti del braccio Cd del presente stuo si adotterà una strategia campionamento non intensiva, in un sottogruppo centri dello stuo nel Ciclo 1, agli intervalli dettagliati nell Appence A. Per la PK, i campioni ematici saranno raccolti in tempi specifici da circa 100 pazienti del braccio Cd, trattati e conservati fino all analisi. Le concentrazioni carfilzomib saranno misurate dal plasma usando un metodo analisi convalidato. Per questa analisi si farà uso, un programma software statistico NONMEM che si avvale modelli a effetti misti, non lineari per determinare i parametri PK (clearance e volume stribuzione), la variabilità inter- ed intra-paziente e la variabilità popolazione in base alle stime dei parametri. La PDn (nella forma inibitore proteasomico) sarà misurata nel sangue intero e da cellule mononucleate isolate da sangue periferico prelevato da un sottogruppo pazienti entrambi i bracci, a versi intervalli nel corso del Ciclo 1 e del Ciclo 2. L inibizione proteasomica sarà misurata usando una o più analisi con lo scopo determinare il livello relativo inibizione proteasomica, durata dell inibizione e recupero dall attività proteasomica nel ciclo e tra cicli. L analisi dei biomarcatori che rilevano la risposta dovuta al trattamento con inibitori proteasomici sarà effettuata su PBMC e campioni plasmatici prelevati ai giorni 1 e 2 dei Cicli 1 e 2 da tali pazienti. I campioni per biomarcatori potranno essere prelevati inoltre nel giorno 1 dei Cicli 3, 5 e 7 se ancora in stuo. I campioni saranno prelevati da almeno 15 pazienti per braccio. Inoltre, i pazienti che sono sottoposti a prelievi ematici per la PDn e all analisi dei biomarcatori saranno sottoposti a ulteriori prelievi per la chimica sierica in questi intervalli tempo. Un DMC inpendente fungerà da ente consultivo per lo Sponsor per quanto concerne la valutazione dei dati sicurezza ed efficacia ad interim, monitorando la condotta dello stuo e fornendo raccomandazioni per il proseguimento o l interruzione dello stuo in base a tali risultati. L endpoint primario efficacia primaria è la PFS, definita come il numero mesi dalla randomizzazione alla progressione della malattia o al decesso per qualunque causa, a seconda dell evento che occorra per primo. Il decorso della malsttia determinato meante un IRC sarà la fonte primaria per l analisi finale PFS finale. L analisi primaria della PFS (e altri endpoint efficacia, tranne se versamente specificato)

10 Carfilzomib per iniezione Pagina Meto e analisi statistiche (continua): comprenderà tutti i pazienti randomizzati (popolazione intent to treat, ITT). Il confronto inferenziale primario per la PFS tra gruppi trattamento si avvarrà del test dei ranghi logaritmici, stratificato in base ai fattori stratificazione della randomizzazione. L HR per ogni gruppo trattamento sarà stimato usando un modello rischio proporzionale Cox stratificato. La stribuzione della PFS, inclusa la meana, sarà riassunta in modo descrittivo usando il metodo Kaplan-Meier per ogni gruppo trattamento. L analisi degli endpoint efficacia secondari si baserà sulla popolazione pazienti Intent-to-Treat (ITT), e comprenderà: OS, ORR, DOR, HR-QOL (HR-QOL sarà valutato usando i questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ-MY20), sicurezza e tollerabilità. Il confronto inferenziale tra gruppi trattamento per gli endpoint ORR, CBR (esplorativo) e DCR (esplorativo) sarà effettuato usando il chi-square test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato. Saranno calcolati gli intervalli confidenza (IC) approssimati al 95% per gruppo trattamento. Come misura dell effetto terapeutico relativo sarà fornita una stima del rapporto probabilità comune. Il rapporto probabilità (e l IC al 95%) sarà stimato usando il metodo Mantel-Haenszel. La durata della risposta sarà calcolata separatamente per l ORR, il CBR e gli endpoint controllo della malattia. Ogni endpoint durata sarà riassunto in modo descrittivo usando il metodo Kaplan-Meier. I confronti inferenziali OS, la durata della risposta complessiva, la durata del beneficio clinico e la durata del controllo della malattia tra gruppi trattamento useranno il test dei ranghi logaritmici, stratificato in base ai fattori stratificazione della randomizzazione. L analisi degli eventi neuropatici, degli endpoint sicurezza e della tollerabilità si baserà sui pazienti della popolazione sicurezza, che è la stessa quella dei pazienti della popolazione ITT che hanno ricevuto almeno una dose trattamento. I pazienti nella popolazione ITT sono inclusi nel gruppo trattamento a cui sono stati randomizzati; i pazienti nella popolazione sicurezza sono inclusi nel gruppo trattamento corrispondente al trattamento effettivamente ricevuto. I dettagli dell analisi degli endpoint secondari e l aggiustamento per la molteplicità associato con le analisi inferenziali per questi endpoint saranno descritti nel piano analisi statistica (Statistical Analysis Plan, SAP). La base delle mensioni del campione serve a garantire che la sperimentazione includa il numero eventi (decesso o progressione) richiesto per effettuare in modo affidabile l analisi primaria sulla PFS. Questa valutazione includerà un analisi ad interim. Con una analisi ad interim sono necessari 526 eventi per avere una potenza del 90% nel rilevare un aumento del 33% nella PFS meana per il braccio Cd rispetto al braccio Vd, con un livello significatività monolaterale pari a 0,025. Si presume che saranno arruolati 56 pazienti al mese dopo un periodo preparazione 9 mesi, per una durata

11 Carfilzomib per iniezione Pagina Meto e analisi statistiche (continua): complessiva dei arruolamento pari a 22 mesi. Data la mensione del campione 888 pazienti e questo piano iscrizione, si stima che per raggiungere 526 eventi saranno necessari circa 8 mesi aggiuntivi follow-up. Per tale stima sono stati adottati i seguenti presupposti: una PFS meana 10 mesi per il braccio controllo, un aumento del 33% della PFS nel braccio trattamento, una PFS esponenziale e un tasso abbandono del 3%. L analisi ad interim sarà effettuata quando circa il 75% (395 eventi) degli eventi complessivi richiesti si saranno verificati e si stima che ciò avverrà 3 mesi dopo il completamento dell iscrizione, usando i presupposti cui sopra. Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del trattamento in stuo saranno inclusi nelle analisi sicurezza. Il numero e le percentuali pazienti che accusano uno o più EA saranno riassunti per gruppo trattamento, correlazione con il trattamento in stuo e gravità. I parametri laboratorio saranno riassunti usando la statistica descrittiva, come variazioni post dose rispetto al basale ed elenco dati dei valori clinicamente significativi. I valori laboratorio saranno classificati per gravità con il CTCAE. I parametri vitali saranno riassunti come variazioni dai valori al basale per ogni gruppo trattamento usando la statistica descrittiva. L esposizione ai farmaci sarà espressa usando un riepilogo statistico convenzionale. La variazione dal basale della FEVS sarà valutata in un sottogruppo pazienti provenienti da entrambi i gruppi trattamento (la FEVS deve essere misurata al basale, ogni 12 settimane, e nel momento dell interruzione del trattamento in tale sottogruppo, costituito da un minimo 100 pazienti e un massimo 300 pazienti in tutto; da 50 a 150 pazienti per braccio trattamento). I valori FEVS e la variazione dal basale a ogni intervallo per ogni braccio saranno riassunti e confrontati tra i due bracci.