PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER IL TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO

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1 PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER IL TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 1/20

2 1 BACKGROUND Il Mieloma Multiplo è una patologia ematologica caratterizzata dall'accumulo di plasmacellule neoplastiche clonali nel midollo osseo, con conseguente deficit midollare e progressiva distruzione della struttura ossea. E' la seconda patologia ematologica per frequenza dopo i Linfomi non-hodgkin (1% delle neoplasie, 13% delle patologie ematologiche). L'età mediana alla diagnosi è 61 anni per gli uomini e 62 anni per le donne (solo il 2% dei casi ha meno di 40 anni). L'espansione del clone neoplastico è sostenuta da alterazioni genetiche, da complessi meccanismi biologici basati sull'adesione cell-to-cell (cellule stromali) e sul network citochinico (IL6, VEGF). Questi meccanismi biologici mediano lo sbilancio fra cellule deputate alla deposizione (osteoblasti) e al riassorbimento osseo (osteoclasti) alla base della comparsa di osteolisi. Le plasmacellule mantengono nella maggior parte dei casi la loro fisiologica funzione secretiva producendo immunoglobuline che si accumulano nel sangue periferico andando a costituire una banda proteica anomala detta componente monoclonale. I sintomi della malattia dipendono dalle alterazioni che la malattia determina a livello del midollo osseo, della struttura ossea e dall'accumulo della componente monoclonale nel sangue periferico. Le tabelle che seguono (tabella 1-2-3) riassumono i principali sintomi della patologia. L'approccio terapeutico è progressivamente migliorato grazie all introduzione negli anni 80 della terapia con alte dosi di Melphalan seguita da supporto di cellule staminali emopoietiche e, più recentemente, grazie alla disponibilità dei nuovi farmaci biologici fra i quali gli immunomodulatori (IMIDs) thalidomide e l analogo di più recente sintesi lenalidomide, e l inibitore del proteasoma bortezomib. La disponibilità di approcci terapeutici innovativi ha determinato un progressivo incremento della sopravvivenza mediana da circa 3-4 anni con la terapia convenzionale fino a 5-7 anni con la terapia ad alte dosi. Non sono ancora disponibili dati a lungo termine che valutino l eventuale ulteriore miglioramento della sopravvivenza determinato dall'introduzione dei nuovi farmaci biologici. Stante la scarsa percentuale di pazienti lungo-sopravviventi (<5% del totale dei pazienti osservati) e la conseguente tendenza alla recidiva della patologia, rimane obiettivo primario del nostro Centro uniformare prontamente l approccio terapeutico dei pazienti alle linee guida internazionali e aderire a protocolli di studio controllati che abbiano la finalità di sperimentare terapie innovative. PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 2/20

3 Tab 1: EFFETTI SUL MIDOLLO OSSEO Ridotta produzione di piastrine CAUSE EFFETTI SINTOMI Ridotta produzione di immunoglobuline Ridotta produzione di globuli rossi eritropoietina piastrinopenia immunodepressione anemia diatesi emorragica infezioni astenia Tab 2: EFFETTI SULLA STRUTTURA DELL' OSSO CAUSE EFFETTI SINTOMI Sbilancio fra deposizione/distruzione di osso Rilascio di calcio nel torrente circolatorio per accentuata distruzione ossea Osteoporosi Fratture Patologiche Ipercalcemia Dolore Osseo Sintomi neurologici (compressione di radici nervose o del midollo spinale per crolli vertebrali/masse extramidollari) Confusione mentale Disidratazione Tab 3: EFFETTI DELL'ACCUMULO DI COMPONENTE MONOCLONALE CAUSE EFFETTI SINTOMI Elevati livelli di componente monoclonale nel sangue e nelle urine Iperviscosità sangue periferico Insufficienza Renale Eventi Ischemici Contrazione diuresi Nausea Edemi declivi Cardiologici Cerebrali PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 3/20

4 2 SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE: Identificazione del protocollo diagnostico e delineazione dell approccio terapeutico utilizzato per i pazienti con Mieloma Multiplo afferenti alla Fondazione Policlinico IRCCS San Matteo. 3 DOCUMENTAZIONE DI RIFERIMENTO 1. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trail of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroup Francais du Myelome. New Engl J Med 1996; 335: Lahuerta JJ, Mateos MV, Rosinol L, et al. Influence of pre- and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma:sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol. 2008;112(10): Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009; 114: Harousseau J, Mathiot C, Attal M. Bortezomib/dexamethasone versus VAD as induction prior to autologous stem cell transplantion (ASCT) in previously untreated multiple myeloma (MM): Updated data from IFM 2005/01 trial [abstract]. J Clin Oncol. 2008;26: Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P. Superior complete response rate and progressionfree survival after autologous transplantation with upfront velcade-thalidomidedexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma [abstract]. Blood. 2008;112: Palumbo A, Bringhen S, Caravita T etal. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized trail. Lancet 2007; 370: PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 4/20

5 8. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. New Engl J Med 2008; 359: Richardson PJ, Sonneveld P et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Meed 2005; 352: Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, San Miguel J, Hellmann A, Facon T, Foà R, Corso A, Masliak Z, Olesnyckyj M, Yu Z, Patin J, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus Dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007; 22: Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, Niesvizky R, Attal M, Stadtmauer EA, Petrucci MT, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Long term follow-up on overall survival from MM010 and MM009 phase III trial of lenalidomide plus dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: Glasmacher A, Hahn A, Hoffmann F, et al. A systematic review of phase II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Hematol. 2005; 132: RESPONSABILITÀ: Il Medico valuta il paziente con sospetto Mieloma Multiplo secondo il protocollo diagnostico e, una volta confermata la diagnosi, imposta la terapia più adeguata sulla base delle caratteristiche del singolo paziente. PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 5/20

6 5 FLOW CHART ATTIVITA : Le attività comprendono: 1) Diagnosi di Mieloma Multiplo in accordo con i criteri internazionali (criteri diagnostici e esami necessari all iter diagnostico riportati nella sezione IMWG mediante esami ematochimici, esami strumentali, indagini invasive riportati nel dettaglio nella sezione 6. 2) Distinzione in accordo con i criteri CRAB (cfr sezione 6) fra Mieloma Multiplo: sintomatico asintomatico 3) Scelta terapeutica in accordo con gli strumenti terapeutici disponibili per le diverse tipologie di pazienti, distinti in base ad età e patologie associate (cfr capitolo 6.2 Linee guida terapeutiche) Diagnosi di Mieloma Multiplo 1) presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria agli esami ematochimcii 2) infiltrato midollare di plasmacellule clonali neoplastiche 10% della cellularità totale al mieloaspirato 3) presenza di sintomatologia in accordo con i criteri CRAB Mieloma Asintomatico Mieloma Sintomatico Solo controlli periodici Necessità di terapia Scelta terapeutica da effettuare in accordo con le linee guida riportate nella sezione 6 PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 6/20

7 6 STEP DEL PERCORSO 6.1 Attività relative all iter diagnostico e alla stadiazione Data la multi-distrettualità del danno da malattia, l'iter diagnostico nel sospetto di Mieloma, comprende: esami ematochimici esami strumentali indagini invasive Esami ematochimici: emocromo Tipo di Accertamento Immunofissazione siero/urine Elettroforesi sieroproteine Proteinuria di bence jones Free light chains κ e λ Rapporto κ/λ IgG IgA IgM Scopo Quantificazione di emoglobina, globuli bianchi, piastrine Tipizzazione della componente monoclonale sierica/urinaria Quantificazione della componente monoclonale sierica Quantificazione della componente monoclonale urinaria Valutazione delle frazioni libere delle catene leggere (unico test quantitativo utile in corso di mieloma non secernente) Valutazione dell'eventuale immunodepressione Calcemia Valutazione del danno osseo Creatinina Azotemia Β 2 microglobulina cistatina C dosaggio Epo Proteinuria totale Microproteine urinarie NT-proBNP BNP Troponina-I Valutazione della funzionalità renale (primo livello) Valutazione della funzionalità renale (secondo livello) Valutazione della funzionalità renale (secondo livello) distinzione fra danno glomerulare/tubulare Valutazione della funzionalità cardiaca PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 7/20

8 Esami strumentali: Tipo di Accertamento RX scheletro RMN TC PET Ecocardiografia Scopo Valutazione della sede e dell'estensione del danno osseo: cranio colonna bacino coste omeri femori Approfondimento diagnostico delle lesioni scheletriche in sedi critiche Individuazione di eventuali localizzazioni extra-midollari Valutazione del danno da deposito di sostanza amiloide (valutazione spessore setto inter-ventricolare) Valutazione di danno secondario a farmaci cardiotossici Indagini invasive: Tipo di Accertamento Mieloaspirato Biopsia osteomidollare Analisi Citogenetica FISH su plasmacellule selezionate Prelievo grasso periombelicale Biopsia renale Scopo Valutazione dell'infiltrato plasmacellulare midollare Valutazione della cellularità totale Valutazione di alterazioni alle restanti serie emopoietiche Identificazioni di alterazioni citogenetiche (score prognostico) Identificazione di depositi di sostanza amiloide Valutazione di danno da deposito di immunoglobuline anomale sostanza amiloide La diagnosi di Mieloma Multiplo presuppone il rispetto dei seguenti criteri in accordo con quanto stabilito dall IMWG (International Myeloma Working Group): 1) presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria 2) infiltrato midollare di plasmacellule clonali neoplastiche 10% della cellularità totale L'IMWG ha inoltre elaborato degli specifici criteri (CRAB Criteria) (cfr tabella criteri CRAB) che permettono di distinguere tra malattia asintomatica, per la quale non è richiesto un trattamento specifico, e malattia attiva per la quale è necessario un intervento terapeutico. Gli indicatori principali di malattia sintomatica sono l'iper-calcemia, l'insufficienza Renale, l'anemia, la presenza di Osteolisi (Bone). PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 8/20

9 Criteri di malattia attiva (CRAB) Criteri Valori di riferimento iper-calcemia Calcemia > 0,25 mmol/l (0,5 mg/dl) rispetto ai valori normali o > 2,75 mmol/l (>10,5 mg/dl) Insufficienza Renale Creatinina > 2 md/dl Anemia Emoglobina < 2 gr rispetto ai valori normali o <10 g/dl Lesioni Ossee (Bone) Lesioni litiche, crolli vertebrali, osteoporosi (all'rx scheletro) Altri criteri Sindrome da iperviscosità Amiloidosi infezioni ricorrenti (ultimi 2 anni) La stadiazione secondo i criteri di Durie e Salmon, elaborati circa 30 anni fa, è stata affiancata recentemente dalla stadiazione secondo i criteri dell International Staging System (ISS) e si basa su due parametri di laboratorio, albumina e β 2 microglobulina (cfr tabella ISS). La stadiazione ISS identifica 3 categorie di pazienti (cfr tabella ISS) con diverso out-come, migliore per gli stadi I e progressivamente peggiore per gli stadi II e III. International staging system (ISS) Concentrazioni sieriche OS mediano Stadio I Β 2microglobulina 3,5 mg/l Albumina 3,5 g/dl 62 mesi Stadio II Β 2microglobulina < 3,5 mg/l e Albumina < 3,5 g/dl Β 2microglobulina 3,5-5,5 mg/l 44 mesi Stadio III Β 2microglobulina 5,5 mg/l 29 mesi Il follow-up dei pazienti con Mieloma sottoposti o meno a trattamento viene condotto eseguendo gli accertamenti riportati nella tabella sottostante. Follow-up clinico* *la tempistica e la tipologia degli accertamenti presuppone la stabilità della patologia, in caso di progressione il panel andrà modulato a seconda dei casi Accertamenti consigliati Emocromo Calcemia Creatinina - Azotemia Elettroforesi sieroproteine Proteinuria di bence jones Free light chains κ e λ - Rapporto κ/λ Tempistica di esecuzione* Ogni 3 mesi Mieloaspirato/Biopsia osteomidollare Ogni 6 mesi RX scheletro RMN Annualmente PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/2010 9/20

10 6.2 Linee guida terapeutiche Pazienti giovani ( 65 anni) di nuova diagnosi sintomatici: La terapia con Melphalan ad alte dosi (HD-MPH) supportata con cellule staminali autologhe criopreservate (PBSC), è considerata il gold-standard per il trattamento dei pazienti giovani senza patologie associate di rilievo con diagnosi di Mieloma Multiplo sintomatico secondo i criteri CRAB. La terapia con alte dosi di Melphalan è preceduta da un debulking iniziale (terapia di induzione) con la finalità di ridurre quanto più possibile il carico di malattia pre HD-MPH. La buona risposta alla terapia di debulking rappresenta un fattore prognosticamente importante per l outcome della terapia con HD-MPH. Studi controllati di fase II e III hanno dimostrato un vantaggio nell utilizzare regimi di induzione basati sull uso di farmaci biologici rispetto alla chemioterapia tradizionale (protocollo pulse- VAD). In particolare i regimi terapeutici con Bortezomib (Velcade) sarebbero in grado anche di: garantire percentuali di risposta comprese fra l 80%-90% annullare l'effetto prognostico negativo associato alla presenza di particolari alterazioni citogenetiche (del (13)) essere utilizzati anche in caso di concomitante insufficienza renale con la possibilità di ripristinare una corretta funzionalità d organo. La tossicità ematologica più frequentemente riscontrata in corso di terapia con Bortezomib è la piastrinopenia. La neuropatia dolorosa rappresenta la tossicità extraematologica più comune. Per la neuropatia dolorosa sono state elaborate opportune linee guida che, in caso di tossicità neurologiche di grado NCI 2, prevedono la sospensione momentanea del farmaco fino a risoluzione della stessa, e successiva riduzione di dose. 1 STEP - Terapia di induzione: Il regime terapeutico di induzione è lo schema Vel-Dex in cui il Bortezomib, secondo scheda tecnica, viene utilizzato in associazione al Desametasone con il seguente schema: Velcade 1,3 mg/mq e.v. gg 1,4,8,11 Desametasone 40 mg per os gg 1-4 e 8-11 nel 1 e 3 ciclo; gg 1, 4, 8, 11 nel 2 e 4 ciclo N totale cicli: 4 Durata cicli: 21 giorni per ciclo PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

11 2 STEP- Mobilizzazione di cellule staminali perife riche (PBSC): La terapia con Ciclofosfamide ad alte dosi (HD-CTX) rappresenta il regime terapeutico più utilizzato per la mobilizzazione di cellule staminali periferiche. Lo schema utilizzato è il seguente: Ciclofosfamide 4 mg/mq e.v. 2 dosi a distanza di 12 ore gg 1 La terapia con HD-CTX viene seguita da stimolazione con fattore di crescita granulacitario utilizzato secondo scheda tecnica, come segue: G-CSF 5 µg/kg s.c.: dose giornaliera a partire da 48 h dopo il termine della chemioterapia fino a completamento della raccolta di PBSC E previsto un solo ciclo di terapia seguito da raccolta di PBSC. Qualora il tentativo di mobilizzazione fallisse è possibile effettuare un secondo tentativo di mobilizzazione di cellule staminali utilizzando una terapia di seconda linea con G-CSF associato all inibitore di CXCR4 Plerixafor. 3 STEP- Trapianto Autologo di cellule staminali em opoietiche (PBSC): Il condizionamento viene effettuato utilizzando alte dosi di melphalan (HD-MPH) supportate da cellule staminali autologhe con il seguente schema: Melphalan 200 mg/mq e.v. gg -2 Infusione di PBSC CD x 10 6 /kg gg 0 PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

12 FLOW-CHART TERAPIA DI PRIMA LINEA pazienti giovani ( 65 anni) candidabili ad autotrapianto VEL-DEX (4 cicli) Vel-Dex Bortezomib 1.3 mg/m 2 gg 1;4;8;11 Desametasone 40 mg/m 2 gg 1-4; 8-11 (cicli pari) gg 1,4,8, 11 (cicli dispari) HD-CTX Ciclofosfamide 4g/m 2 gg 1 HD-CTX + PBSC PBSC G-CSF 5µg/kg/die dal gg 4* * Fino a completamento della mobilizzazione HD-MPH HD-MPH Melphalan 200 mg/m 2 ( 65 anni) + PBSC (CD x 10 6 /kg) PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

13 6.2.2 Pazienti anziani ( 65 anni) di nuova diagnosi sintomatici / pazienti giovani non candidabili alla terapia ad alte dosi: La terapia con melphalan + prednisone (schema MP) ha rappresentato per lungo tempo lo standard di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili alla terapia ad alte dosi per età ( 65 anni) o per patologie associate. Numerosi studi clinici controllati hanno dimostrato un vantaggio sia in termini di risposta che di sopravvivenza degli schemi di terapia che associano farmaci di nuova generazione allo schema MP. Schemi terapeutici in indicazione (approvati EMEA/AIFA): Attualmente due schemi di associazione contenenti farmaci di nuova generazione hanno ottenuto approvazione da parte degli enti regolatori (EMEA/AIFA) e sono attualmente in uso in questo setting di pazienti: MPT (Melphalan, Prednisone, Thalidomide) VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone) MPT: La thalidomide, farmaco della classe degli immunomodulatori (IMIDs), è noto per essere stato ritirato dal commercio negli anni 60 in seguito all'elevato rischio di teratogenicità. La sua efficacia in corso di mieloma multiplo è stata recentemente provata da numerosi studi. Le tossicità più frequentemente riscontrate in corso di terapia di prima linea con MPT rispetto ai pazienti trattati con schema MP, sono state: aumentata incidenza di eventi trombotici (nei pazienti non adeguatamente profilassati) neuropatia periferica PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

14 Lo schema terapeutico utilizzato è il seguente: Pazienti fino a 75 anni: Melphalan 0,25 mg/kg/die p.o gg 1-4 Prednisone 2 mg/kg/die p.o. gg 1-4 Thalidomide 200 mg/die p.o.* Pazienti con >75 anni: Melphalan 0,20 mg/kg/die p.o gg 1-4 Prednisone 2 mg/kg/die p.o. gg 1-4 Thalidomide 100 mg/die p.o.* *La Thalidomide viene assunta in maniera continuativa e sospesa al termine del dodicesimo ciclo salvo eventi avversi intercorrenti. In considerazione dell'aumentato rischio di eventi trombotici descritto in corso di terapia con MPT è indicata profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare (LMWH). N totale cicli: 12 Durata cicli: 42 giorni per ciclo (6 settimane) Modalità di prescrizione: -Melphalan: fascia C (impegnativa mutualistica) -Prednisone: fascia C (impegnativa mutualistica) -Thalidomide: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco dispensato in regime di File F VMP (schema VISTA): L'approvazione EMEA/AIFA per l'utilizzo dell'associazione terapeutica Bortezomib + Melphalan + Prednisone deriva dai risultati dello studio di fase randomizzato VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma, Assessment vs Melphalan + Prednisone) 4 a cui la Clinica Ematologica ha partecipato. Vi sono altri due studi randomizzati che hanno provato l'efficacia dello schema VMP 5-6. PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

15 Lo schema terapeutico, mutuato dallo studio VISTA, è il seguente: Melphalan 0.18 mg/kg/die p.o. gg 1-4 Prednisone 1 mg/kg/die p.o. gg 1-4 Bortezomib 1,3 mg/m 2 e.v. gg 1;4;8;11;22;25;29;32 (cicli 1-4)* 1,3 mg/m 2 e.v. gg 1;8;22;29 (cicli 5-9) * *in caso di comparsa di neuropatia periferica è opportuno modulare il dosaggio del Bortezomib secondo le linee guida di somministrazione in caso di neurotossicità N totale cicli: 9 Durata cicli: 42 gg (6 settimane) Modalità di prescrizione: -Melphalan: fascia C (impegnativa mutualistica) -Prednisone: fascia C (impegnativa mutualistica) -Bortezomib: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco dispensato in regime di File F5. PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

16 6.3 PAZIENTI CON RECIDIVA DI MALATTIA: Il Mieloma Multiplo rimane ancora oggi una patologia non guaribile pertanto la recidiva è un evento quasi certo. La disponibilità di farmaci di nuova generazione ha in ogni caso migliorato sia la sopravvivenza globale dei pazienti (mediana attuale 48 mesi) sia la sopravvivenza dal momento della recidiva (mediana attualmente riportata in letteratura 30 mesi). I farmaci di nuova generazione che possono essere utilizzati (sia come agenti singoli sia eventualmente in associazione) sono i seguenti: Bortezomib Lenalidomide Thalidomide Bortezomib: L'approvazione del Bortezomib associato al Desametasone (Vel-Dex) per il trattamento dei pazienti in recidiva o refrattari deriva dai risultati di due importanti stadi internazionali multicentrici randomizzati (studio CREST e studio APEX). Un ulteriore miglioramento dei risultati della combinazione Bortezomib + Dexamethasone si è ottenuto associando a Vel-Dex, la doxorubicina liposomiale (Caelix), chemioterapico della famiglia delle Antracicline, meno cardiotossico rispetto alle antracicline tradizionali. Anche l'associazione terapeutica PAD (Bortezomib, Doxorubicina Liposomiale, Desametasone) è attualmente in indicazione per i pazienti con mieloma multiplo recividato/refrattario Gli schemi contenenti Bortezomib che con regolare indicazione secondo EMEA/AIFA sono: Vel-Dex e PAD Vel-Dex: Bortezomib 1.3 mg/m 2 e.v. nei giorni 1;4;8;11 * Desametasone 20 mg p.o. nei giorni 1-2;4-5;8-9;11-12 N totale cicli: 6-8 Durata cicli: 21 gg Modalità di prescrizione: Bortezomib: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco dispensato in regime di File F3 PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

17 PAD: Bortezomib 1.3 mg/m 2 e.v. nei giorni 1;4;8;11* Desametasone 20 mg p.o. nei giorni 1-2;4-5;8-9;11-12 Caelix 30 mg/m 2 e.v gg 1 N totale cicli: 6 Durata cicli: 28 gg Modalità di prescrizione: Bortezomib: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco dispensato in regime di File F3 Caelix: prescrivibile secondo prontuario *Come già specificato nel paragrafo relativo ai pazienti di nuova diagnosi, la neurotossicità rappresenta la DLT per il Bortezomib, pertanto anche nei pazienti refrattari è utile attenersi alle linee guida per le modificazioni di dose qualora comparissero sintomi neurologici Lenalidomide: Due studi internazionali condotti rispettivamente negli USA (CC5013-MM009) e in Europa (CC5013-MM010) hanno condotto all'approvazione da parte prima di FDA e successivamente di EMEA della terapia con Lenalidomide associata o meno a Desametasone per il mieloma recidivato/refrattario ad almeno una linea di terapia. La divisione di Ematologia ha partecipato allo studio europeo. Tutti gli studi clinici fino ad ora condotti sui pazienti con Mieloma recidivato prevedono di proseguire la terapia con Lenalidomide fino a progressione. La Lenalidomide è frequentemente associata a tossicità ematologica (neutropenia, piastrinopenia, anemia); è stata anche segnalato in analogia con la Talidomide di cui è analogo, un rischio di TVP; non è segnalata, a differenza di quanto può accadere in corso di Thalidomide o Bortezomib, significativa neurotossicità. Lo schema terapeutico utilizzato è il seguente: Lenalidomide 25 mg/die p.o. per 21 gg Desametasone 40 mg p.o. nei giorni 1-4;9-12; N totale cicli: fino a progressione Durata cicli: 28 giorni per ciclo (4 settimane) PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

18 Modalità di prescrizione: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco dispensato in regime di File F Farmaci non in indicazione (off-label): Fra i farmaci biologici attualmente disponibili, Thalidomide non possiede regolare approvazione EMEA/AIFA per l'utilizzo in caso di recidiva di malattia o di refrattarietà a precedenti linee di terapia. Numerosi studi di fase II hanno dimostrato l'efficacia della terapia con Thalidomide sia in monoterapia sia in associazione a desametasone e/o chemioterapia (melphalan, doxorubicina liposomiale, ciclofosfamide). Dato che il principale limite della thalidomide è rappresentato dall'insorgenza di neurotossicità che è provato essere dose-correlata, vi è indicazione ad utilizzare le bassi dosi di farmaco (100 mg/die). Tutti gli studi hanno evidenziato fra le tossicità maggiormente attese, accanto alla neuropatia prevalentemente sensitiva, la comparsa di sedazione e un aumentato rischio di TVP. Fino ad ora Thalidomide è stata utilizzata in questo setting di pazienti supportando le richieste di uso off-label con i dati clinici derivanti dagli studi di fase II precedentemente citati. Nel nostro Centro ha ricevuto approvazione dal Comitato Etico il programma EAP Programma di accesso allargato di thalidomide Celgene per il mieloma multiplo in induzione, mantenimento, salvataggio, continuità terapeutica mediante il quale i pazienti in recidiva di malattia dopo terapia con bortezomib o lenalidomide (entrambe in indicazione) o che presentino controindicazione ad essere trattati con questi stessi farmaci possono accedere a terapia con thalidomide. Schemi terapeutici più frequentemente utilizzati: Thal-Dex MPT Thal-Dex: Thalidomide 100 mg/die p.o. Desametasone 20 mg p.o. nei giorni 1-4;8-11 N totale cicli: fino a progressione Durata cicli: 28 giorni per ciclo (4 settimane) Modalità di richiesta: richiesta nominale allo sponsor (Celgene). PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

19 MPT: Melphalan 0,18 mg/kg/die p.o gg 1-4 Prednisone 1 mg/kg/die p.o. gg 1-4 Thalidomide 100 mg/die p.o. N totale cicli: 12 Durata cicli: 28 giorni per ciclo (4 settimane) Modalità di prescrizione: -Melphalan: fascia C (impegnativa mutualistica) -Prednisone: fascia C (impegnativa mutualistica) -Thalidomide: richiesta nominale allo sponsor (Celgene). Algoritmo di scelta: La scelta terapeutica al momento della prima recidiva è condizionata da: età del paziente al momento della ricaduta tipologia di ricaduta tipo di terapia precedente risposta alla precedente terapia tossicità sviluppata in corso di precedente terapia tempo intercorso dalla fine della prima terapia al momento della ripresa della malattia (TNT, time to next treatment) PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20

20 7. INDICATORI DI PERFORMANCE E DI PROCESSO Gli indicatori per valutare il seguente PDT sono elencati nella tabella sottostante. Obiettivo Indicatore Risultato atteso Risposta alla terapia effettuata Miglioramento della qualità di vita del paziente affetto da Mieloma Multiplo Percentuale di risposta secondo i criteri IMWG Ricoveri ospedalieri per effettuare terapia Ricoveri ospedalieri per complicanze Progressivo aumento dell indicatore Progressiva riduzione degli indicatori PDT SC Ematologia Protocollo mieloma multiplo Rev 1 del 24/09/ /20