PDTA 06 Rev. 0 del 20/11/2013

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1 PDTA 06 Rev. 0 del 20/11/2013 Certificato N 9122 AOLS Data applicazione Redazione Verifica Approvazione Dr. U.Russo Prof. A.Federici Dr.ssa G. Saporetti Dr. E. Goggi

2 2/4 STATO DELLE REVISIONI Rev n Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione Prima emissione Dr. U.Russo Prof. A. Federici Dr.ssa G. Saporetti Dr. E. Goggi INDICE 1. PREMESSA 2. OGGETTO E SCOPO 3. CAMPO DI APPLICAZIONE 4. RIFERIMENTI NORMATIVI / DOCUMENTI DI RIFERIMENTO 5. RESPONSABILITA 6. DEFINIZIONI / ACRONIMI 7. CLASSIFICAZIONE DEL MM 8. CRITERI DIAGNOSTICI 9. STADIAZIONE DEL MM 10. CRITERI PER INIZIARE IL TRATTAMENTO

3 3/4 1. PREMESSA Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) è uno strumento di Clinical Governance che, attraverso un approccio per processi, consente di strutturare e integrare attività e interventi in un contesto in cui diverse specialità, professioni e aree d azione sono coinvolte nella presa in cura del cittadino che presenta problemi di salute. Il PDTA consente inoltre di valutare la congruità delle attività svolte rispetto agli obiettivi, alle linee guida di riferimento e alle risorse disponibili conducendo, attraverso la misura delle attività e degli esiti, al miglioramento dell efficacia e dell efficienza di ogni intervento. 2. OGGETTO E SCOPO Il presente PDTA rappresenta la pianificazione logica e cronologica degli interventi necessari e ottimizzati per la diagnosi e la cura del mieloma multiplo; ha lo scopo di offrire, a tutti gli operatori interessati nel processo di diagnosi e cura di tale patologia, linee di indirizzo per la gestione del paziente, anche in rapporto alla diversa gravità. 3. CAMPO DI APPLICAZIONE Il PDTA si rivolge ai pazienti con sospetto o diagnosi accertata di mieloma multiplo o plasmocitoma, che include: il mieloma multiplo asintomatico (o smouldering ), il mieloma multiplo secernente paraproteina, il mieloma multiplo micromolecolare, il mieloma multiplo non secernente, plasmocitoma solitario (osseo o extraosseo). Tali alterazioni rientrano nel codice di esenzione di malattia 048. Il presente documento trova applicazione nelle U.O. coinvolte nella diagnosi, terapia e assistenza dei pazienti affetti da tale patologia. 4. RIFERIMENTI NORMATIVI / DOCUMENTI DI RIFERIMENTO 1. Rete ematologia lombarda Percorso diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a 5. RESPONSABILITA Responsabili dell applicazione del presente percorso diagnostico terapeutico assistenziale sono tutti gli operatori delle U.O. coinvolte, in base alle proprie competenze. Il Direttore ed il Coordinatore di ciascuna U.O. sono responsabili della verifica dell applicazione del PDTA. 6. DEFINIZIONI / ACRONIMI Il Mieloma multiplo (MM) è una neoplasia che origina dalle cellule B, caratterizzata dall espansione monoclonale e dall accumulo a livello midollare di plasmacellule anormali. A livello periferico, nella maggior parte dei casi, si riscontra all elettroforesi delle proteine una componente monoclonale nel siero e/o nelle urine e spesso alterazioni ematochimiche quali: anemia, ipercalcemia, insufficienza renale, incremento delle immunoglobuline monoclonali ( Ig G e IgA, molto più raramente IgM e IgD). Altre manifestazioni del MM sono: la predisposizione a sviluppare infezioni e la presenza di lesioni litiche ossee o masse neoplastiche evidenziabili con esami radiologici mirati (TC, RMN o PET). L incidenza del MM è stimata intorno all 1% di tutte le neoplasie e di circa il 10% di tutte le neoplasie ematologiche (circa 10 nuovi casi per anno ogni abitanti). L età mediana della popolazione alla diagnosi è intorno a 65 anni, il 2% dei pazienti presenta età inferiore a 40 anni. La patogenesi del MM è complessa e non completamente conosciuta: rilevante è l instabilità genomica che porta ad alterazioni cromosomiche presenti nel cariotipo dei pazienti, tali lesioni hanno una valenza prognostica dal punto di vista clinico.

4 4/4 PDTA MM U.O. Percorso diagnostico terapeutico assistenziale Mieloma Multiplo Unità operativa 7.CLASSIFICAZIONE DEL MM MM asintomatico o smouldering : ( entrambi i criteri devono essere soddisfatti) 1) Componente sierica monoclonale (Ig G o IgA) >3 g/dl e/o la presenza di plasmocitosi midollare 10% 2) Assenza di danni d organo (criteri CRAB) quali: lesioni litiche, anemia, ipercalcemia, alterazioni della funzione renale, attribuibili alla proliferazione delle cellule neoplastiche. MM sintomatico ( tutti i tre i criteri devono essere soddisfatti) 1) Presenza di plasmacellule clonali 10% nell esame midollare (aspirato o biopsia). 2) Presenza di componente monoclonale nel siero e/o nelle urine (eccezione per la forma non secretoria). 3) Presenza di danno d organo attribuibile alla proliferazione delle plasmacellule clonali, in particolare : ipercalcemia ( calcio sierico >11.5 mg/dl), incremento della creatinina ( creatinina>2 mg/dl o riduzione della clearence della creatinina (Cl-creat)); anemia normocromica normocitica ( emoglobina <10 g/dl o perdita di 2 g/dl del valore basale in due controlli successivi ripetuti a breve), presenza di malattia ossea: lesioni litiche, severa osteopenia o fratture patologiche. Plasmocitoma Solitario : ( tutti i criteri devono essere soddisfatti) 1) Biopsia della lesione ossea isolata o del tessuto neoplastico con evidenza di proliferazione clonale di plasmacellule. 2) Normale quota di plasmacellule nel midollo osseo senza evidenza di proliferazione clonale. 3) Assenza di altre lesioni ossee alla radiografia dello scheletro e alla RMN del rachide e del bacino (oggi anche la PET viene utilizzata sempre maggiormente). 4) Assenza di danno d organo quale ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni litiche attribuibili al disordine proliferativo. 8.CRITERI DIAGNOSTICI 1) Sintomi clinici: astenia, dolori ossei, spesso a livello del rachide in toto o localizzati, disturbi neurologici periferici, infezioni recidivanti, sintomi da ipercalcemia o più di rado da iperviscosità 2) Esami di laboratorio : presenza di componente monoclonale nel siero e /o nelle urine, anemia, insufficienza renale, ipercalcemia. Esami di laboratorio da eseguire nel caso di sospetto di MM : esame emocromocitometrico, creatinina siero, azotemia, acido urico, LDH, ALT, AST, ygt, fosfatasi alcalina, beta2 microglobulina, clerance della creatinina, elettroforesi delle proteine nel siero e nelle urine, immunofissazione nel siero e nelle urine, dosaggio immunoglobuline G, A, M, dosaggio delle catene leggere libere kappa e lambda nel siero; elettroforesi delle urine, proteinuria 24 ore, dosaggio proteinuria di Bence Jones, NT-PRO-BNP, Troponina; sierologia virale: HIV, HCV, epatite B, herpes-zooster. 3) Esami citologici /istologici: - Aspirato midollare: valuta la cellularità in toto e la percentuale di plasmacellule in rapporto con le altre serie ematopoietiche. - Biopsia osteomidollare: valuta la percentuale di plasmacellule, la loro tipizzazione con antisieri specifici per le catene kappa/lambda, e il grado di proliferazione plasmacellulare CD138/MIB - Citogenetica tradizionale per la valutazione del cariotipo

5 5/4 - FISH su plasmacellule selezionate: ricerca dei riarrangiamenti cromosomici per cromosoma 13, 17, traslocazione 4;14; traslocazione 14;16, t 11:14, alterazioni del cromosoma 1 - Immunofenotipo su sangue midollare : CD138, CD38, CD56, CD20 4) Esami strumentali: - RX scheletro completo compreso cranio e ossa lunghe degli arti superiori ed inferiori e studio delle coste per valutare la presenza di lesioni osteolitiche ( standard) - Rx torace - RMN rachide (cervicale-dorsale-lombosacrale; opzionale, ma spesso molto utile, il bacino) con e senza mdc, nelle sequenze T1,T2 STIR: valutazione della presenza di lesioni litiche o focali dei corpi vertebrali, grado di segnale patologico del midollo osseo, eventuali presenza di masse comprimenti il midollo spinale. (standard) - PET: utile nel caso di malattia che cresce con plas mocitomi (plasmocitoma solitario o ricaduta del mieloma dopo trapianto allogenico). - Ecocardiografia con misurazione dello spessore del setto interventricolare, ECG e NT- Pro-BNP nel caso di sospetta amiloidosi cardiaca - Biopsia del grasso periombelicale nel caso di sospetta amiloidosi. 9. STADIAZIONE DEL MM Attualmente sono utilizzati due sistemi di stadiazione : Durie e Salomon - Stadio I : Hb >10 g/dl CM : Ig G <5 g/dl; Ig A <3g/dl; catene kappa o lambda <4 g/24h, calcemia <10 mg/dl ; lesioni ossee 1 o osteopenia - Stadio III : Hb <8 g/dl CM : Ig G >7 g/dl; Ig A >5g/dl; catene kappa o lambda >12 g/24h, calcemia <12 mg/dl ; lesioni ossee >3 - Stadio II : intermedio tra stadio I e III Due categorie A: creatinina nella norma, B, aumento della creatinina International Staging System (ISS) - stadio I : b2microglobulina <3.5 mg/l albumina sierica >3.5 g/dl - stadio III : b2microglobulina >5.5 mg/l - stadio II : no stadio I o III La stadiazione in accordo all ISS è quella oggi più generalmente utilizzata, mentre è più datata quella secondo Durie & Salmon. Fattori prognostici correlati a stadiazione ISS Pazienti con ISS I : mediana di sopravvivenza di 62 mesi Pazienti con ISS II :mediana di sopravvivenza di 44 mesi Pazienti con ISSIII: mediana di sopravvivenza di 29 mesi Fattori prognostici -Stratificazione del rischio sec le alterazioni citogenetiche -A) Standard risk: iperdiploipia,t(11;14), t (6;4): -B) Alto rischio : delezione del 17, t,(4;14); t(14;16); t(14;20), alterazioni cromosoma Pazienti con standard risk presentano una mediana di sopravvivenza pari a 6-7 anni, al contrario pazienti con alto rischio hanno una mediana di sopravvivenza di 2-3 anni 10. CRITERI PER INIZIARE IL TRATTAMENTO Il trattamento dei pazienti con diagnosi di MM è da effettuarsi solo nei pazienti sintomatici, cioè che presentano una malattia attiva in termini di danno d organo (secondo i criteri CRAB).

6 6/4 Occorre distinguere i pazienti che si possono giovare di trattamenti ad alta intensità, quali il trapianto autologo di cellule staminali periferiche (ASCT) da quelli non candidabili a procedure di intensificazione. Nella valutazione del paziente con MM occorre considerare: età, performance status, fattori prognostici e le comorbidità poiché sono spesso anziani. Attualmente non ci sono sicure evidenze derivate da linee guida per eseguire una terapia basata su fattori di rischio citogenetico-molecolari, anche se ci sono dati che mostrano come il bortezomib in combinazione abbia eliminato il fattore prognostico sfavorevole di alcune lesioni citogenetiche. A) Pazienti in I linea candidabili a Trapianto autologo ( età < 65 aa, pz FIT fino a 70 aa, a discrezione dei centri) Si distinguono 3 fasi del trattamento di questi pazienti: - Induzione: schema di chemioterapia raccomandato è Velcade+Talidomide+ desametasone (VTD) per 3-6 cicli / ogni 21 giorni, a seconda della risposta di malattia. - Chemioterapia di mobilizzazione: Endoxan 3-4 g/mq + stimolazione con fattore di crescita granulopoietico (G-CSF), successiva procedura di staminoaferesi per la raccolta di cellule staminali periferiche autologhe (PBSC). Qualora il paziente fosse un cattivo mobilizzatore è raccomandato l uso di Plerixafor. L obiettivo è raccogliere cellule staminali per almeno 2 autotrapianti. - Trapianto autologo: chemioterapia con Melphalan 200/mq e successiva reinfusione di PBSC autologhe. Nel caso di una risposta clinico-ematologica non completa (< VGPR) è consigliabile procedere ad un secondo trapianto. - Consolidamento e mantenimento: a discrezione del medico curante è possibile effettuare un mantenimento con Thalidomide. Nella scelta di tale indicazione sarà opportuno considerare gli effetti collaterali del farmaco. B) Pazienti in I linea non candidabili a Trapianto autologo ( età >65-70 aa, pz non FIT con età<65aa) Due regimi attualmente utilizzabili in I linea - Velcade+ Melphalan+ Prednisone (VMP) per 9 cicli /ogni 6 sett - Melphalan + Prednisone+ Talidomide (MPT) per 12 cicli /ogni 28 gg Da valutare con attenzione la neurotossicità. Nella malattia che si presenta con insufficienza renale o plasmocitomi il VMP induce una più rapida risposta. La dose del Melphaln dovrà essere adattata alla clearence della creatinina. In pazienti affetti da polineuropatia di altra causa o in scadute condizioni generali o con comorbidità importanti potranno essere presi in considerazione alchilanti, quali Melphalan orale o Ciclofosfamide in associazione a corticosteroidi, quali Prednisone o Desametasone a dosaggio adeguato. In casi selezionati, al fine di ottenere una rapida riduzione della malattia, potrà essere effettuato solo trattamento steroideo, in particolare con Desametasone. C) Pazienti con MM Recidivato/Refrattario La terapia del paziente recidivato e refrattario dipende dai trattamenti precedenti e dal tempo intercorso libero da trattamento dopo la terapia di induzione. I farmaci attualmente disponibili in indicazione di ritrattamento sono: - Velcade + Desametsone per 9 cicli /21 giorni - Lenalidomide + Desametasone fino a mantenimento della risposta - Talidomide + Desametasone fino a mantenimento della risposta, in pazienti che hanno già fallito terapia con Bortezomib e con Lenalidomide - Adriblastina liposomiale in combinazione con Bortezomib e desametasone (PAD). Il dosaggio della Lenalidomide è calcolato secondo la clearence della creatinina del paziente. Prevede la somministrazione di 1 cp al giorno per 21 giorni ogni 28 giorni. Il trattamento è continuato fino a progressione di malattia Il dosaggio raccomandato di Talidomide è di 100 mg die in continuo. Il trattamento è continuato fino a progressione di malattia

7 7/4 D) Radioterapia La radioterapia trova indicazione : - trattamento all esordio del plasmocitoma solitario; nel caso di possibilità di exeresi più o meno radicale della lesione è consigliabile far precedere la chirurgia alla RT. La radioterapia utilizza abitualmente dosi di Gy - trattamento palliativo di lesioni scheletriche o extramidollari altrimenti non controllabili, particolarmente se in sedi critiche - masse extramidollare non responsive a trattamento chemioterapico in pazienti con mieloma multiplo e malattia extramidollare (i pazienti hanno sintomi neurologici derivanti dalla massa) Il dosaggio raccomandato e di 30 Gy totale. E) Terapia di supporto - Bisfosfonati : Acido Zoledronico 4 mg /ogni 28 gg o Pamidronato mg ogni 28 gg per via ev. Linee guida prevedono 2 anni di trattamento mensile. La schedula di somministrazione potrà essere ridotta a discrezione del Centro e delle caratteristiche del paziente. Ad esempio, una schedula alternativa consiste nella somministrazione mensile per il primo anno, quindi ogni 2 mesi nell anno successivo. Va fatta una attenta profilassi antibiotica per evitare la osteonecrosi della mandibola in caso di interventi invasivi a denti e cavo orale. - Eritopoietina ricombinante se l anemia non è sufficientemente responsiva alla terapia specifica - Fattori di crescita per neutropenie secondarie al trattamento - Profilassi antitrombotica con eparina a basso PM e/o antiaggregante a basso dosaggio nei pazienti in trattamento con lenalidomide e talidomide (in relazione all aggressività della malattia e ai fattori di rischio codificati dalle linee guida internazionali) - profilassi antivirale con aciclovir nei pazienti in trattamento con Velcade per almeno la durata del trattamento. - supporto trasfusionale con concentrati eritrocitari e /o piastrinici all occorrenza. - Uso di plasma fresco congelato se presenza di coaugulopatia associata alla paraproteina.