Supplemento a Ematologia e dintorni 2014, Volume 2 - Numero 5

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1 PERIODICO DI AGGIORNAMENTO MEDICO Rivista trimestrale - Reg. Trib. PI n. 11/13 del 25 novembre 2013 ISSN Supplemento a Ematologia e dintorni 2014, Volume 2 - Numero 5

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3 PERIODICO DI AGGIORNAMENTO MEDICO Supplemento al Volume 2 - Numero 5 - Dicembre 2014 ISSN Ematologia e dintorni Rivista trimestrale - Reg. Trib. PI n. 11/13 del 25 novembre 2013 Direzione scientifica Massimo Offidani (Ancona) Esther N. Oliva (Reggio Calabria) Davide Rossi (Novara) Direttore responsabile Domenico Santucci (Pisa) Editore Primula Multimedia S.r.l. Via G. Ravizza, 22/b Pisa - Loc. Ospedaletto Tel ; fax info@primulaedizioni.it Realizzazione editoriale Primula Multimedia S.r.l. Responsabile di redazione Massimo Piccione Stampa Litografia Varo - San Giuliano Terme (PI) Avvertenza ai lettori La responsabilità per i contenuti e le opinioni espresse in questa rivista è unicamente degli Autori. L Editore declina ogni responsabilità derivante da errori od omissioni in merito a dosaggio e impiego di prodotti eventualmente citati negli articoli, e invita il lettore a controllarne personalmente l esattezza, facendo riferimento alla bibliografia relativa. Indice Il mieloma multiplo alla prima recidiva Guida al trattamento M. Boccadoro, M. Cavo, A. Palumbo 2 Copyright 2015 by Primula Multimedia Finito di stampare nel mese di agosto 2015

4 Mario Boccadoro* Michele Cavo** Antonio Palumbo*** * Divisione Universitaria di Ematologia, Città della Salute e della Scienza di Torino, Torino ** Istituto di Ematologia Seràgnoli, Alma Mater Studiorum, Università degli Studi di Bologna, Azienda Ospedaliero-Universitaria Sant Orsola-Malpighi, Bologna *** Dipartimento di Ematologia, Università di Torino, Torino Il mieloma multiplo alla prima recidiva Guida al trattamento Parole chiave: mieloma multiplo, prima recidiva, terapia, switch, retreatment Corrispondenza: Mario Boccadoro, Divisione Universitaria di Ematologia, Città della Salute e della Scienza di Torino,Via Genova 3, Torino mboccado@unito.it Accettato per la pubblicazione il 23 luglio 2015 Riassunto Negli ultimi anni, lo sviluppo di nuove molecole per il trattamento del mieloma multiplo (MM) ha migliorato significativamente la prognosi dei pazienti. Tuttavia, l incidenza della ricaduta rimane molto alta. Al contrario di quello che succede per i trattamenti di prima linea, la terapia alla prima recidiva non è ancora standard e la disponibilità di diversi regimi terapeutici complica la scelta del trattamento. L obiettivo di questo articolo è fornire una guida che aiuti i medici ad orientarsi nella scelta della migliore strategia terapeutica per i pazienti con MM alla prima recidiva. A questo scopo, abbiamo eseguito un analisi della Letteratura e delineato algoritmi di trattamento che possano facilitare la scelta della terapia, affinché ciascun paziente ne tragga il maggior beneficio possibile. Introduzione L introduzione di nuove molecole per il trattamento dell MM, quali gli inibitori del proteasoma (bortezomib) e gli immunomodulatori (IMmunomodulatory Drugs (IMiD ), lenalidomide e talidomide), ha migliorato sia la qualità della risposta sia la sopravvivenza dei pazienti [1]. Sulla base dei risultati di follow-up clinico a lungo termine, è stato anche recentemente proposto che alcune tipologie di MM possano, ad oggi, considerarsi guaribili [2]. Tuttavia, i dati di Letteratura indicano che la maggior parte dei pazienti con MM andrà incontro ad una ricaduta [3]. Anche se le nuove terapie hanno permesso di prolungare le durate mediane della sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e della sopravvivenza libera da progressione (Progression- Free Survival, PFS) in seguito alla prima recidiva, al momento non esiste un trattamento standard da applicare in questi casi [4-5]. Data l influenza della scelta delle sequenze terapeutiche sul corso della malattia e, soprattutto, data la possibilità di sviluppo di cloni resistenti in seguito ai trattamenti sia di prima linea sia dopo la ricaduta [6-8], è evidente l importanza di adottare un metodo ragionato che tenga conto della storia pregressa della malattia. In Italia, i farmaci con autorizzazione all immissione in commercio (AIC) per MM alla prima recidiva sono la lenalidomide, impiegata in associazione con desametasone, e il bortezomib, usato in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (DLP) o desametasone. Inoltre, la talidomide può essere utilizzata nella terapia di prima linea e la bendamustina può essere impiegata nel trattamento dell MM alla ricaduta 2

5 Il mieloma multiplo alla prima recidiva. Guida al trattamento secondo la legge 648/96 solo quando altri trattamenti sono inappropriati o controindicati. Trattamento del mieloma multiplo alla prima recidiva Obiettivi terapeutici Prima di discutere l obiettivo del trattamento della prima recidiva di malattia, è necessario distinguere tra recidiva clinica e recidiva biologica. Tali definizioni sono state proposte dall International Myeloma Workshop Group (IMWG) sulla base dei criteri dell American Society of Hematology (Food and Drug Administration panel on endpoints in myeloma) per definire e rendere omogenee le popolazioni degli studi clinici [9] (Tabella 1). Il trattamento della recidiva riguarda i pazienti con una recidiva clinica e/o i pazienti che presentano una recidiva biologica significativa [9]. È ancora dibattuto se iniziare il trattamento nel caso di recidiva biochimica (25% di aumento della paraproteina rispetto alla miglior risposta, senza ricomparsa dei sintomi CRAB, dall inglese, C = Calcium (elevated), R = Renal failure, A = Anemia, B = Bone lesions) [10]. In ogni caso, l obiettivo terapeutico alla prima recidiva è simile a quello del trattamento di prima linea, e cioè il prolungamento della OS. In particolare, è stato dimostrato che sia il tipo che la durata della Tabella 1 Definizione di recidiva clinica e biologica secondo l International Myeloma Workshop Group. Modificata da [9]. Recidiva clinica (uno o più dei seguenti criteri) Comparsa di un nuovo plasmocitoma nei tessuti molli o di lesioni ossee rilevabili all Imaging Aumento delle dimensioni dei plasmocitomi già presenti o delle lesioni ossee > 50% (e almeno di 1 cm) Ipercalcemia Diminuzione del livello di emoglobina (così come definita alla diagnosi) Disfunzione renale ( de novo o recidivante) Iperviscosità che richieda un intervento terapeutico Recidiva biologica (uno dei seguenti criteri) Raddoppio della componente monoclonale rilevato in due misurazioni consecutive in un intervallo < 2 mesi con 0,5 g/dl come valore di riferimento Quando in due misurazioni consecutive si verifica un aumento di uno dei seguenti parametri - Livello serico di proteina monoclonale 1 g/dl - Livello di proteina monoclonale nelle urine 500 mg/24 ore - Livello delle catene leggere libere 20 mg/dl (e un rapporto anomalo di catene leggere libere) o aumento del 25% risposta si correlano con la sopravvivenza: infatti, l ottenimento di una risposta completa (Complete Response, CR), più frequente con i nuovi agenti terapeutici, è correlato ad un prolungamento della OS sia durante il trattamento di prima linea che in caso di recidiva e a prescindere dall età [11-14], ed i pazienti che mantengono la CR nel tempo hanno una OS significativamente più lunga rispetto a quelli che non conseguono o perdono tale risposta durante il decorso clinico [15]. Inoltre, è stato dimostrato che i nuovi agenti terapeutici impiegati nel trattamento della ricaduta dell MM danno tassi di risposta (Overall Response Rate, ORR) e PFS mediane superiori, se utilizzati precocemente a partire dalla prima recidiva [16-18]. Tuttavia, nel caso di pazienti anziani, bisogna prestare particolare attenzione all eventuale stato di debolezza del soggetto, adattando, se necessario, le modalità terapeutiche al fine di ridurre al minimo la tossicità. Cambiamento dell agente terapeutico (switch) e ritrattamento (retreatment) A partire dall introduzione degli IMiD e degli inibitori del proteasoma nel trattamento di prima linea, è emersa, alla comparsa della prima recidiva, la questione se sia meglio eseguire uno switch, ossia cambiare la classe terapeutica o l agente terapeutico impiegati in prima linea per superare possibili resistenze, o eseguire un retreatment, ovvero riprendere il trattamento con la stessa molecola, o lo stesso regime terapeutico [19-20]. Sono stati formulati diversi criteri di scelta di un ritrattamento rispetto a un cambiamento della molecola ma, ad oggi, non esiste un chiaro consenso su quale sia il criterio di scelta a favore di una strategia rispetto all altra. L analisi dei dati di Letteratura indica che il retreatment potrebbe rappresentare un opzione nei seguenti casi: Dopo un intervallo senza trattamento maggiore di sei mesi [20-21]; Dopo una remissione di durata superiore alla durata mediana della PFS nello studio clinico che ha valutato il trattamento [22]; Dopo un intervallo senza trattamento maggiore di dodici mesi in seguito ad un trattamento precedente di breve durata; Nei pazienti anziani (> 65 anni) quando la risposta è duratura, ovvero maggiore a venti-ventiquattro mesi dopo una terapia d induzione di prima linea o maggiore a nove-dodici mesi dopo una terapia alla recidiva [10]. Nonostante, dunque, i criteri proposti siano variabili e poco consensuali, il più accurato sembra essere quello basato sulla durata della PFS riportata negli studi clinici [10, 22], in quanto presenta il vantaggio di essere indipendente dal trattamento precedente. Quindi, in generale, se la durata della 3

6 Mario Boccadoro, Michele Cavo, Antonio Palumbo Retreatment e switch: definizione e criteri di scelta Retreatment Utilizzo della stessa molecola (o dello stesso regime terapeutico), in monoterapia o in associazione, in due linee consecutive. Raccomandato preferenzialmente se la durata della remissione supera la sopravvivenza libera da progressione (Progression- Free Survival, PFS) mediana attesa dopo uno specifico trattamento di prima linea. Switch Cambiamento dell agente terapeutico, da una classe all altra o all interno di una stessa classe, per ridurre il rischio di sviluppare resistenza, o superarla. Raccomandato principalmente se la recidiva si manifesta prima della durata mediana della PFS registrata nello studio clinico di riferimento di prima linea. Criteri di scelta Come durata mediana di PFS di riferimento si considera: Trentasei mesi in caso di trattamento d induzione con bortezomib/talidomide/desametasone o bortezomib/desametasone seguito da un trattamento d intensificazione con autotrapianto; Ventiquattro mesi in caso di trattamento con melfalan/prednisone/bortezomib o melfalan/prednisone/talidomide nei pazienti che non hanno i requisiti necessari per sottoporsi al trapianto. remissione dovesse superare la durata mediana della PFS riportata dallo studio clinico di riferimento, si potrebbe procedere con il retreatment, altrimenti con lo switch. Gli studi clinici di riferimento per una stima ottimale della durata della PFS sono: Per i pazienti eleggibili al trapianto: Lo studio del gruppo italiano GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell Adulto), il quale ha dimostrato che pazienti trattati con il regime terapeutico a base di bortezomib/talidomide/desametasone (VTD), doppio autotrapianto di cellule staminali emopoietiche e terapia di consolidamento con VTD non raggiungono la PFS mediana versus una PFS di trentadue mesi del braccio di confronto con talidomide e desametasone (TD); per questi pazienti il Treatment-Free Interval (TFI) è di circa trenta mesi [23]; La metanalisi degli studi clinici di fase III che valutano i trattamenti d induzione con o senza bortezomib, che ha dimostrato che pazienti trattati con regimi a base di bortezomib raggiungono una PFS mediana di trentasei mesi [24]; Per i pazienti non eleggibili al trapianto: Lo studio VISTA, che ha riportato con la combinazione terapeutica melfalan/prednisone/bortezomib (MPV) una PFS mediana di ventiquattro mesi [25]; Lo studio IFM-99-06, che ha dimostrato con l associazione terapeutica melfalan/prednisone/talidomide (MPT) una PFS mediana di 27,5 mesi [26]; Lo studio IFM-01-01, che ha rilevato con il regime di trattamento MPT una PFS mediana di 24,1 mesi [27]. Terapie disponibili alla prima recidiva Premessa In Italia, attualmente, i farmaci con AIC sono bortezomib e lenalidomide. Tuttavia, recentemente, l Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato l utilizzo della combinazione bendamustina/bortezomib/desametasone (BVD) in pazienti con MM recidivato per i quali non sono disponibili altri farmaci, perché inappropriati o controindicati (legge 648/96). Nella Tabella 2 è riportata la posologia della terapia in caso di prima recidiva, secondo le raccomandazioni degli esperti. Tabella 2 Posologia della terapia in caso di prima recidiva. AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco. Bortezomib Iniziare il trattamento con 1,3 mg/m 2 per otto cicli, preferibilmente per via sottocutanea data la minore tossicità del farmaco Adottare il regime bisettimanale per preservare l effetto dose-intensità; quando l effetto dose-intensità non è necessario, optare per il regime di trattamento settimanale Lenalidomide Iniziare con 25 mg/die a prescindere dall età, e proseguire fino alla progressione della malattia (come raccomandato dall AIFA) Per i soggetti con insufficienza renale, definita in base alla valutazione della clearance della creatinina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per adattare la posologia iniziale In funzione della tolleranza al trattamento si può effettuare un aggiustamento della dose durante la terapia Desametasone Iniziare con 40 mg nei soggetti di età < 75 anni o 20 mg nei soggetti di età > 75 anni mediante somministrazione settimanale, salvo nei casi altamente aggressivi, in cui si può attuare una sequenza di quattro giorni consecutivi Mantenere il trattamento alla dose massima tollerata fino all ottenimento della risposta stabile e poi aggiustare la dose in funzione della tolleranza 4

7 Il mieloma multiplo alla prima recidiva. Guida al trattamento Bortezomib Il bortezomib si usa: In monoterapia. Lo studio APEX ha dimostrato PFS e OS mediane superiori nel braccio di trattamento con bortezomib rispetto al solo trattamento con desametasone ad alte dosi [28]; In associazione con DLP. Lo studio di Orlowski e collaboratori ha riportato un ORR del 52% e una PFS mediana di 9,3 mesi con la combinazione bortezomib/dlp [29]; In associazione con desametasone. Lo studio MMY-3021 ha dimostrato che l aggiunta di desametasone al solo bortezomib aumentava i tassi di CR e PR (Partial Response, risposta parziale) [23]. Questa combinazione è stata valutata anche in uno studio di fase II [30] e in due studi retrospettivi [31-32]. Inoltre, la somministrazione sottocutanea, anziché endovenosa, di bortezomib non solo non inficia il dato di PFS mediana e OS ad un anno, ma è associata ad una minore tossicità: il 57% di eventi avversi di grado 3 versus il 70% con la somministrazione endovenosa, il 38% di neuropatie periferiche di tutti i gradi versus il 53% (p = 0,044) e il 24 versus il 41% per i gradi uguali o maggiori di 2 (p = 0,012) [33]. Lenalidomide La lenalidomide si usa: In associazione con desametasone. Gli studi MM-009 e MM-010 hanno dimostrato la superiorità di questa associazione terapeutica rispetto a desametasone ad alte dosi: 60% di risposte globali, 13,4 mesi di PFS e 38 mesi di OS [34]. Lo studio di Stadtmauer e collaboratori ha dimostrato che la terapia a base di lenalidomide/ desametasone (RD) permette di ottenere alla prima recidiva un tasso di risposta globale pari al 66,9% (vs 56,8%; p = 0,06), un TTP (Time to Pregression, tempo di progressione) mediano di 17,1 mesi (vs 10,6 mesi; p = 0,026) e una OS mediana di 42 mesi (vs 35,8 mesi; p = 0,041), rispetto a quanto ottenuto da un suo impiego in linee di trattamento successive [16]. Ciò supporta un utilizzo precoce di questa combinazione in caso di recidiva. Inoltre, poiché l efficacia della terapia con RD (in termini di ORR e PFS) è stata riscontrata in tutte le fasce d età, se ne consiglia l utilizzo anche nei soggetti molto anziani ( 75 anni). Guida per il trattamento della prima recidiva: algoritmi di trattamento Premessa La disponibilità di diversi regimi terapeutici autorizzati per il trattamento dell MM dopo la prima recidiva complica la scelta del trattamento al momento della ricomparsa della malattia. In casi come questo, potrebbe risultare utile lo sviluppo di algoritmi di trattamento che permettano al clinico di avere criteri logici di scelta tra switch e retreatment. A questo scopo sono stati analizzati i dati di Letteratura riguardanti la risposta dei pazienti alle diverse terapie disponibili per il trattamento dell MM dopo recidiva e, sulla base del lavoro di Hulin e collaboratori [35], tale informazione è stata integrata in algoritmi di trattamento. Per facilitare l analisi sono stati delineati tre algoritmi: uno per il trattamento della prima recidiva in pazienti sottoposti a trapianto autologo (Figura 1) e due per il trattamento della prima recidiva nei pazienti non eleggibili al trapianto e che in prima linea sono trattati con i regimi terapeutici MPV (Figura 2) e MPT (Figura 3). Trattamento della prima recidiva in seguito a terapia d induzione con trapianto autologo Premessa Le più recenti Linee Guida dell IMWG [36] raccomandano che il trapianto autologo sia eseguito come terapia di prima linea, in combinazione al trattamento Strategia di trattamento della prima recidiva in seguito a terapia di induzione con trapianto autologo Quando la recidiva avviene in un paziente sottoposto ad un trattamento intensivo di prima linea, le informazioni cliniche da considerare per la scelta terapeutica sono: Tempo alla recidiva; Eleggibilità ad un secondo trapianto; Aggressività della recidiva. Se il tempo alla recidiva è < 3 anni (mediana della sopravvivenza libera da recidiva stimata negli studi clinici), la miglior scelta terapeutica è lo switch dell agente terapeutico. Se il tempo alla recidiva è 3 anni, tre opzioni terapeutiche sono disponibili: Ritrattamento con secondo trapianto (la soglia del tempo di recidiva può essere ridotta a due anni per i pazienti in cui il trattamento di prima linea non abbia incluso un nuovo agente terapeutico nella terapia di induzione, un autotrapianto e un consolidamento); Ritrattamento con uno stesso agente terapeutico (combinazione a base di bortezomib); Cambiamento dell agente terapeutico. Se la recidiva è aggressiva, si può prendere in considerazione l aggiunta di un terzo farmaco, avendo cura di scegliere una combinazione tripla a bassa tossicità. 5

8 Mario Boccadoro, Michele Cavo, Antonio Palumbo VTD Trapianto VTD a Tempo alla recidiva < di 36 mesi b Tempo alla recidiva di 36 mesi b Cambiamento dell agente terapeutico (RD c ± terzo agente) Ritrattamento (VD c ± terzo agente) Fino a progressione Secondo trapianto se il soggetto è eleggibile ± consolidamento ± mantenimento d Otto cicli di trattamento Prima linea Prima recidiva Figura 1 Algoritmo di trattamento della prima recidiva nei soggetti sottoposti ad un trattamento intensivo di prima linea (VTD, trapianto, VTD). a Il trattamento di prima linea consigliato dalle Linee Guida per soggetti eleggibili a trapianto è la combinazione VTD, seguita il più delle volte da una terapia di consolidamento con VTD dopo il trapianto [36]. b La soglia corrispondente al tempo alla recidiva è stata individuata in base alla mediana della sopravvivenza libera da recidiva stimata negli studi clinici [24]. In caso di ritrattamento tramite autotrapianto, il lasso di tempo può essere ridotto a due anni se la terapia di prima linea non aveva incluso un induzione con un nuovo agente terapeutico, un autotrapianto e un consolidamento. c Alla prima recidiva, trattamenti a base di lenalidomide e bortezomib sono più efficaci [30, 34]. Una combinazione a tre farmaci può essere utile, in particolare nel caso di recidive considerate aggressive, che richiedono un effetto in tempi rapidi. d In determinati pazienti, si è dimostrato efficace un secondo autotrapianto insieme ad una terapia di induzione sistemica [45]. VTD, bortezomib/talidomide/desametasone; RD, lenalidomide/desametasone; VD, bortezomib/desametasone. Modificata da [35]. Tempo alla recidiva < di 24 mesi b Cambiamento dell agente terapeutico (RD c ) MPV a Tempo alla recidiva di 24 mesi b Ritrattamento (VD d ± terzo agente) Prima linea Prima recidiva Figura 2 Algoritmo di trattamento della prima recidiva nei soggetti sottoposti ad una chemioterapia di prima linea con MPV. a Per i soggetti senza i requisiti per sottoporsi al trapianto, MPV può essere la scelta terapeutica preferenziale nei casi in cui una rapida e profonda citoriduzione sia richiesta [10]. b La soglia corrispondente al tempo alla recidiva è stata individuata in base alla mediana del tempo fino alla progressione della malattia, stimata negli studi clinici [25]. c RD è la combinazione terapeutica che dimostra miglior efficacia alla prima recidiva [62]. L aggiunta di un terzo agente terapeutico deve essere valutata in base ai risultati degli studi clinici in corso [66]. d Il ritrattamento con bortezomib rappresenta una possibile opzione, dopo un trattamento di prima linea con MPV, a condizione che: la durata della risposta ad MPV sia stata soddisfacente, ovvero simile a quella degli studi clinici di riferimento [62]; non siano state segnalate sequele di neuropatie periferiche (vale a dire che persistono all avvio del trattamento di seconda linea) di grado uguale o maggiore di 2. MPV, melfalan/prednisone/bortezomib; RD, lenalidomide/desametasone; VD, bortezomib/desametasone. Modificata da [35]. d induzione più attivo a disposizione. In Letteratura, la terapia d induzione pre-trapianto più efficace è risultata essere una combinazione di tre farmaci comprensiva di bortezomib (VTD) [37]. Alla prima recidiva, le alternative terapeutiche per i pazienti trattati inizialmente con la combinazione VTD/trapianto sono: salvataggio con secondo trapianto autologo, ritrattamento senza trapianto 6

9 Il mieloma multiplo alla prima recidiva. Guida al trattamento Cambiamento dell agente terapeutico (RD b ) MPT a Recidiva Cambiamento dell agente terapeutico (VD ± terzo agente) Prima linea Prima recidiva Figura 3 Algoritmo di trattamento della prima recidiva nei soggetti sottoposti ad una chemioterapia di prima linea MPT. a Per i soggetti senza i requisiti per sottoporsi al trapianto, MPT è una scelta terapeutica valida [10]. b Dopo la recidiva, è consigliato il cambiamento dell agente terapeutico. RD è la combinazione terapeutica che dimostra miglior efficacia alla prima recidiva [48, 50, 63-64]. L aggiunta di un terzo agente terapeutico deve essere valutata in base ai risultati degli studi clinici in corso [30]. MPT, melfalan/prednisone/talidomide; RD, lenalidomide/desametasone; VD, bortezomib/desametasone. Modificata da [35]. autologo e cambiamento dell agente terapeutico (cfr. Figura 1). Nel caso di recidive aggressive, è preferibile utilizzare triplette di farmaci comprendenti lenalidomide o talidomide, che inducono una risposta rapida con una tossicità accettabile. Salvataggio con secondo trapianto autologo I dati di Letteratura descrivono mediane di OS comprese tra 3,5 e 5 anni in pazienti sottoposti al secondo autotrapianto dopo un primo autotrapianto [38-44]. Lo studio di Auner e collaboratori conferma l importanza dell autotrapianto in caso di recidiva riportando mediane di PFS e di OS pari, rispettivamente, a 15,5 mesi e 2,6 anni in pazienti sottoposti ad un secondo trapianto [45]. Inoltre, tale studio dimostra che nei pazienti in remissione per oltre ventuno mesi dopo il primo autotrapianto, la PFS è due volte superiore rispetto ai pazienti in remissione per un periodo inferiore ai ventuno mesi [45]. Una remissione poco duratura (inferiore a dodici mesi) si è invece dimostrata un fattore di prognosi sfavorevole in termini di sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival EFS) e OS nello studio di Fenk [39]. Data la sua importanza prognostica, il lasso di tempo tra il primo autotrapianto e la ricaduta è, dunque, un fattore da tenere presente nella scelta terapeutica al momento della prima recidiva. In Letteratura, il secondo autotrapianto è consigliato nei pazienti candidati quando tale intervallo di tempo è superiore a 1,5-2 anni [46]. Tuttavia, una metanalisi degli studi clinici di fase III, che ha confrontato differenti trattamenti d induzione associati al trapianto, ha riportato una mediana di PFS di trentasei mesi [24]. Sulla base di questi dati, l opzione del secondo trapianto deve essere valutata quando il tempo alla recidiva è superiore a trentasei mesi. Riguardo alla scelta della terapia di reinduzione necessaria prima del secondo trapianto, non ci sono dati in Letteratura che permettono di affermare se sia meglio scegliere una terapia a base di bortezomib o di un altro regime terapeutico. Data l assenza di tali dati, la scelta può essere fatta secondo le indicazioni per la scelta del trattamento della recidiva senza autotrapianto. Ritrattamento senza trapianto: bortezomib o IMiD Bortezomib. Lo studio multicentrico di fase II Retrieve, condotto da Petrucci e collaboratori, ha valutato il ritrattamento con bortezomib o VD (72% dei soggetti) dopo una prima risposta (almeno parziale) a bortezomib nei pazienti con una recidiva, che sono stati sottoposti a un numero mediano di due linee di trattamento precedenti [47]. Alla prima recidiva, il tasso di risposta globale era pari al 67% e il TTP mediano nei pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale al trattamento di prima linea corrispondeva a 8,4 mesi. Nel gruppo di soggetti di età uguale o maggiore di 65 anni, l ORR ammontava al 45% e il TTP mediano nei soggetti responder era pari a 7,9 mesi. Inoltre, in un articolo del 2012, Mohty e collaboratori hanno riassunto i dati della Letteratura relativi al ritrattamento con bortezomib dopo la prima recidiva [46]. Da questi dati è emerso che dopo un ritrattamento con bortezomib i valori di TTP sono compresi tra sei e nove mesi e l ORR tra il 30 e il 60%. IMiD. Uno studio condotto da Madan e collaboratori ha valutato l effetto della terapia con IMiD (talidomide (T) e lenalidomide (L)) alla recidiva in pazienti precedentemente trattati con IMiD [48], il 7

10 Mario Boccadoro, Michele Cavo, Antonio Palumbo 75% dei quali era stato sottoposto ad un trapianto. Il ritrattamento con lenalidomide ha indotto risposte globali più alte rispetto al ritrattamento con talidomide (T/L: 48%; L/L: 54%; T/T: 30%; L/T: 30%); infatti, sebbene la TTP mediana per la popolazione dello studio sia stata di nove mesi nel sottogruppo di pazienti trattati e ritrattati, con lenalidomide (L/L) questo tempo sale a sedici mesi [48]. Cambiamento dell agente terapeutico: lenalidomide/desametasone, bortezomib/doxorubicina liposomiale pegilata e bortezomib/desametasone Lenalidomide/desametasone. Due studi clinici di fase III, MM-009 and MM-010, hanno dimostrato che questa combinazione di farmaci è più efficace nel trattamento dei pazienti con MM recidivato e/o refrattario rispetto al desametasone in monoterapia [34, 49-50]. Dalle sottoanalisi dei dati di questi due studi, eseguite da Chanan-Khan e collaboratori, è emerso: che nei pazienti precedentemente sottoposti a trapianto (n = 210) si ottiene un ORR del 63,1%; e che non ci sono differenze nella tollerabilità al trattamento tra pazienti sottoposti o meno a trapianto, con eccezione della neutropenia di grado 3/4, più frequente in pazienti precedentemente sottoposti a trapianto (38,1 vs 27,3%, p < 0,05) [51-52]. Inoltre, i pazienti con età uguale o maggiore di 65 anni trattati con RD, presentavano un TTP, una PFS e una OS mediane migliori rispetto ai pazienti trattati con desametasone in monoterapia (TTP: 11,3 vs 4,6 mesi; PFS: 11,1 vs 4,6 mesi (p < 0,001); OS: 43,9 vs 36,2 mesi (p = NS)). Bortezomib/DLP. Lo studio clinico randomizzato di fase III MMY-3001 ha analizzato l efficacia e la sicurezza della combinazione terapeutica bortezomib/dlp alla prima recidiva e dimostrato la superiorità di tale combinazione rispetto alla monoterapia con bortezomib [29]. La durata mediana della risposta (DOR) e il TTP sono, infatti, risultati significativamente prolungati con la combinazione terapeutica bortezomib/dlp: 10,3 versus 6,8 mesi e 9,8 versus 6,3 mesi [53]. Bortezomib/desametasone. Due analisi retrospettive [32, 54] e uno studio clinico di fase II [30] hanno valutato questa associazione terapeutica nel trattamento della prima recidiva dell MM. Lo studio di fase II ha dimostrato un tasso di risposte globali pari al 66% e una PFS di 8,6 mesi in seguito al trattamento con bortezomib/desametasone [30]. Trattamento della recidiva aggressiva con una tripletta di farmaci comprensiva di lenalidomide e bortezomib Tenuto conto dell elevata eterogeneità dell MM e del possibile sviluppo di sottocloni aggressivi nel corso dell evoluzione della malattia durante il trattamento, l impiego di combinazioni ottimizzate tramite l aggiunta di una terza molecola è giustificato in caso di profili aggressivi di recidiva, per i quali è necessario ottenere una risposta rapida. Se è necessario conseguire una citoriduzione rapida, la scelta del trattamento terrà conto del fatto che: Combinazioni di agenti terapeutici permettono di ottenere tassi di risposta più elevati; Alcune tipologie di farmaci permettono di aumentare la rapidità della risposta (combinazione con desametasone, dose elevata di desametasone, combinazione con un agente alchilante e combinazione con antraciclina). Uno studio prospettico multicentrico di fase III, MMVAR/IFM , ha valutato l effetto di una associazione terapeutica tripla (VTD) nei soggetti con MM dopo progressione della malattia / prima recidiva, rispetto ad una combinazione di farmaci doppia (TD) [55]. I risultati hanno dimostrato una maggiore efficacia della tripla associazione: infatti, VTD induceva un tasso più alto di CR (25 vs 14%, p = 0,024) ed una PFS mediana più lunga (18,3 vs 13,3 mesi, p = 0,001). Tuttavia, tali benefici terapeutici erano accompagnati da una minor tollerabilità al trattamento, in particolare da un elevata incidenza di neuropatie di grado 3/4 (39 vs 12%). Le associazioni triple di farmaci bortezomib/desametasone/ciclofosfamide, lenalidomide/desametasone/ciclofosfamide e lenalidomide/bortezomib/desametasone nel trattamento dell MM in recidiva sono state analizzate in studi clinici di fase II [56-59], che hanno registrato risposte globali tra il 64 e il 90%, con tossicità variabili. Risultati promettenti sono stati riportati da studi di fase II che hanno valutato la combinazione BVD [60-61]. Recentemente l'aifa ha autorizzato l'uso della combinazione BVD in pazienti con MM recidivato per i quali non sono disponibili altri farmaci in quanto inappropriati o controindicati (legge 648/96). Nonostante l elevata efficacia delle combinazioni a tre farmaci, la minore tollerabilità al trattamento ci porta a ritenere che tale terapia sia da prendere in considerazione nel caso di recidive aggressive, per le quali le triplette più indicate sono quelle associate a minor tossicità: lenalidomide/desametasone/ciclofosfamide o lenalidomide/desametasone/bortezomib. I dati disponibili in caso di trattamento della prima recidiva in seguito a terapia d induzione con trapianto autologo sono riassunti nella Tabella 3. Trattamento della prima recidiva nel paziente sottoposto a chemioterapia di prima linea senza terapia d intensificazione Premessa I due regimi terapeutici più frequentemente utilizzati nel trattamento di prima linea del soggetto anziano e/o che non ha i requisiti necessari per sottoporsi ad un trapianto attualmente sono quelli comprendenti 8

11 Tabella 3 Dati di efficacia delle diverse strategie terapeutiche adottate in caso di prima recidiva in seguito a terapia d induzione con trapianto autologo. TTP, Time To Progression, tempo di progressione; OS, Overall Survival, sopravvivenza globale; PFS, Progression-Free Survival, sopravvivenza libera da progressione. In base alle analisi di sottogruppi degli studi registrativi di fase III, lenalidomide e bortezomib sono, nel complesso, più efficaci quando somministrati alla comparsa della prima recidiva: con il trattamento lenalidomide/desametasone: TTP prolungato di quasi sette mesi (17,1 vs 10,6 mesi, p = 0,026) ed OS di più di sei mesi (42 vs 35,8 mesi; p = 0,041) [16]; con la monoterapia a base di bortezomib: TTP prolungato di due mesi (7 mesi vs 4,9 mesi) [17]; con il trattamento a base di bortezomib/desametasone in caso di prima recidiva: PFS mediana pari a 8,6 mesi [30]. Sebbene per i pazienti di età 65 anni con recidiva o malattia refrattaria non siano disponibili dati specifici in caso di comparsa della prima recidiva, in questa popolazione il TTP mediano è pari a 9,8 mesi in caso di trattamento con bortezomib/doxorubicina liposomiale pegilata e a 11,3 mesi con lenalidomide-desametasone. Gli studi sul ritrattamento con bortezomib (in monoterapia o in associazione) rivelano un TTP mediano compreso tra sei e nove mesi. Il limite principale riscontrabile in questi studi consiste nel fatto che il ritrattamento con bortezomib al momento della ricaduta era basato su combinazioni a due farmaci, il che non corrisponde alla pratica attuale. Complessivamente, infine, un cambiamento dell agente terapeutico permette di ottenere valori più alti di PFS alla prima recidiva. bortezomib (MPV) o talidomide (MPT) [10, 60]. Anche in questo caso al momento della recidiva si pone la scelta tra il cambiamento dell agente terapeutico o il ritrattamento (cfr. Figure 2-3). Attualmente, gli agenti terapeutici approvati per il trattamento del paziente anziano ( 65 anni) alla prima recidiva sono i seguenti: Lenalidomide/desametasone. L analisi dei dati degli studi MM-009 e MM-010 [52] ha dimostrato che l efficacia del trattamento con RD è superiore alla monoterapia con desametasone anche nei pazienti con età uguale o superiore a 65 anni. La maggior incidenza di eventi tromboembolici, gastrointestinali e anemie riscontrata in questi soggetti dipende più dall età che dalla terapia. In linea con questi risultati, lo studio di Touzeau e collaboratori ha dimostrato un ORR del 62% ed una PFS mediana di quattordici mesi nei pazienti d età maggiore di 75 anni, evidenziando, quindi, un efficacia indipendente dall età del paziente [63]; Bortezomib (monoterapia, con desametasone, con DLP). Nello studio di San Miguel e collaboratori [53], la terapia con bortezomib/dlp ha mostrato nei soggetti di età uguale o maggiore di 65 anni un ORR pari al 49%, una DOR di dieci Il mieloma multiplo alla prima recidiva. Guida al trattamento Strategia di trattamento della prima recidiva nel paziente sottoposto a chemioterapia di prima linea senza terapia d intensificazione Anche i soggetti anziani traggono beneficio dall impiego delle nuove molecole, soprattutto se utilizzate precocemente nel corso delle linee di trattamento. Oltre che della terapia che fornisce miglior risposta, si deve tenere conto dell eventuale stato di debolezza del paziente e, dunque, effettuare un monitoraggio attento delle tossicità. Recentemente è stata evidenziata dall International Myeloma Working Group l importanza di una valutazione dello stato di frailty dei pazienti anziani, per meglio definire la fattibilità di un regime terapeutico [10]. Data l età avanzata di questi pazienti, ai fini della scelta terapeutica alla recidiva non bisogna mirare unicamente all ottenimento della miglior risposta possibile ed al mantenimento della stessa, ma si deve tener conto anche di altri fattori tra cui: Condizioni cliniche generali; Tossicità pregresse; Aggressività della recidiva. Nel caso di un trattamento di prima linea con melfalan/prednisone/bortezomib: Se il tempo alla recidiva è < 24 mesi: si raccomanda di cambiare l agente terapeutico; Se il tempo alla recidiva è 24 mesi, sono disponibili diverse opzioni: - Cambiamento dell agente terapeutico; - Ritrattamento con bortezomib, solo nel caso in cui non persista all avvio del trattamento una neuropatia periferica di grado 2. Nel caso di un trattamento di prima linea con melfalan/prednisone/talidomide alla recidiva si raccomanda di cambiare l agente terapeutico: Alcuni esperti suggeriscono di considerare la possibilità di cambiare l agente terapeutico con lenalidomide/desametasone ± terzo agente in caso di neuropatia e/o lasso di tempo 24 mesi. mesi e un TTP di 9,2 mesi, sovrapponibili ai risultati ottenuti nei pazienti di età inferiore a 65 anni. L incidenza degli eventi avversi più frequenti è simile nei due sottogruppi di età. I dati disponibili dopo le prime linee di trattamento utilizzate attualmente in Italia nel soggetto anziano, principalmente MPV e MPT e più raramente melfalan/prednisone (MP), confermano che si osserva una maggiore efficacia cambiando l agente terapeutico rispetto al ritrattamento. Trattamento di prima linea con melfalan/prednisone/bortezomib (MPV) Il follow-up prolungato dello studio clinico di fase III VISTA (che ha valutato l efficacia della terapia MPV 9

12 Mario Boccadoro, Michele Cavo, Antonio Palumbo Dati di efficacia delle diverse strategie terapeutiche adottate in caso di prima recidiva nei pazienti anziani Nei soggetti anziani con recidiva o malattia refrattaria, la sopravvivenza libera da progressione (Progression- Free Survival, PFS) mediana registrata con terapie a base di bortezomib è risultata essere: Circa 5,5 mesi in monoterapia; Nove mesi in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata; Quasi nove mesi in caso di ritrattamento. Il trattamento alla recidiva con lenalidomide/desametasone ha permesso di ottenere PFS mediane comprese tra quattordici e quindici mesi. Complessivamente, in base ai dati disponibili, il cambiamento dell agente terapeutico alla prima recidiva permette di ottenere tassi di risposta (Overall Response Rate, ORR) e PFS più alti rispetto al ritrattamento. versus MP) ha dimostrato che alla recidiva post-mpv un cambiamento dell agente terapeutico (trattamento a base di lenalidomide) induce un ORR del 73%, mentre il ritrattamento a base di bortezomib (in monoterapia o in combinazione) induce un ORR pari al 41% [64]. Trattamento di prima linea con melfalan/prednisone/talidomide (MPT) Lo studio multicentrico eseguito da Michel e collaboratori ha analizzato pazienti con età mediana di 73,5 anni, sottoposti ad un trattamento di prima linea con MPT e trattati dopo la recidiva con la combinazione terapeutica RD. Questo studio ha registrato una PFS di 11,5 mesi. È da sottolineare che, con un tempo di remissione dopo MPT superiore a ventiquattro mesi, la PFS è risultata significativamente più duratura (15,7 vs 7,5 mesi; p = 0,03). Inoltre, si è registrata una tendenza al miglioramento quando RD veniva utilizzato nel trattamento di seconda linea rispetto piuttosto che in terza linea (14,8 vs 8,2 mesi, p = 0,09) [65]. Tre studi retrospettivi hanno valutato l efficacia del trattamento con RD dopo un trattamento a base di talidomide [48, 50, 66]. Tali studi hanno dimostrato che l efficacia della terapia con RD, sia in termini di ORR che PFS non era inficiata dal precedente trattamento con talidomide. Anche se non ci sono dati relativi all utilizzo di bortezomib dopo il trattamento di prima linea con MPT, una sottoanalisi dello studio APEX dimostra che pazienti che non hanno ricevuto talidomide durante il trattamento di prima linea hanno un ORR del 48%, rispetto al 29% di quelli precedentemente esposti a talidomide [59]. Trattamento di prima linea con melfalan/prednisone (MP) Lo studio VISTA ha dimostrato che il trattamento alla recidiva con regimi comprensivi di lenalidomide, talidomide e bortezomib nei pazienti inizialmente trattati con MP permetteva di ottenere ORR pari rispettivamente al 67, 47 e 59% [64]. Parimenti, nello studio MM-015, dopo un trattamento di prima linea a base di MP [67], il TTP mediano è risultato di diciotto mesi per un trattamento a base di lenalidomide, dodici mesi per un trattamento a base di bortezomib e sei mesi per le altre combinazioni. Ritrattamento con bortezomib Lo studio clinico Retrieve ha riportato un tasso di risposta del 65% ed una PFS mediana di 8,4 mesi, in pazienti di età maggiore a 65 anni ritrattati con bortezomib [47] mentre studi precedenti avevano evidenziato una PFS mediana compresa tra sei e nove mesi e l ORR tra il 30 e il 60% [47]. Terzo agente terapeutico nel ritrattamento e nel cambiamento di terapia nel paziente con età superiore a 65 anni Nessuno studio di fase III ha valutato una combinazione tripla di farmaci nel trattamento del paziente anziano alla prima recidiva. Risultati promettenti sono stati riportati da studi di fase II che hanno valutato la combinazione BVD [60-61, 68], e da altri studi che hanno investigato la potenzialità della combinazione bortezomib/lenalidomide/desametasone (VRD). Posologia e somministrazione dei trattamenti alla prima recidiva Bortezomib L efficacia e la tollerabilità della terapia con bortezomib, somministrata per via sottocutanea o endovenosa, sono state valutate in due studi clinici di fase III [33, 69]. Mentre l ORR, il TTP, la PFS e la OS sono equivalenti usando le due vie di somministrazione, la tollerabilità al trattamento, in particolare riguardo alle neuropatie periferiche, si è dimostrata superiore quando bortezomib è somministrato per via sottocutanea [33, 69]. Inoltre, in pazienti con MM recidivato/refrattario la tossicità può essere ridotta scegliendo un regime di somministrazione settimanale [70]. Lenalidomide Diversi studi hanno valutato l impatto della posologia di lenalidomide sulla prognosi dei pazienti trattati. Sebbene aggiustamenti della dose possano aiutare a mantenere la terapia nel lungo termine, iniziare il trattamento con una dose elevata è essenziale per il controllo della patologia. Infatti, i risultati di uno studio su pazienti inglesi affetti da MM 10

13 Il mieloma multiplo alla prima recidiva. Guida al trattamento recidivato/refrattario trattati in 185 centri con lenalidomide/desametasone hanno evidenziato una correlazione significativamente positiva tra dosi iniziali elevate di lenalidomide e durata del trattamento [71]. L effetto positivo della terapia a lungo termine con lenalidomide è ormai ben noto: l analisi degli studi MM-009 e MM-010 effettuata da San Miguel ha dimostrato che il trattamento fino a progressione determina un prolungamento della sopravvivenza di oltre quindici mesi nei pazienti che hanno ottenuto almeno una PR, rispetto a quelli che hanno interrotto la terapia per cause diverse dalla progressione di malattia (50,9 vs 35 mesi; p = 0,0594). Tale risultato è consistente con studi precedenti che hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con lenalidomide prolunga la sopravvivenza dei pazienti. Uno studio retrospettivo eseguito dal 2007 al 2011 ha, inoltre, dimostrato che quando il trattamento con lenalidomide supera i dodici mesi, la OS mediana è superiore a quella rilevata nei pazienti in cui il trattamento è stato interrotto prima dei dodici mesi senza progressione della malattia (42,9 vs 20,2 mesi; p < 0,0001) [72]. Allo stesso modo, un trattamento proseguito per tre o più anni è associato ad un aumento della PFS, rispetto alla stessa terapia effettuata per un periodo di tempo compreso tra due e tre anni [73]. Anche la qualità della risposta è associata alla durata della terapia con lenalidomide. Pazienti che raggiungono una risposta completa o parziale hanno PFS e OS più lunghe [14]. Pazienti anziani possono ottenere risposte positive con trattamento fino a progressione della malattia. Touzeau e collaboratori hanno dimostrato che pazienti con età maggiore di 75 anni che seguono questo regime terapeutico raggiungono un ORR e una durata di PFS simili a quelli ottenuti da soggetti più giovani [63]. Conclusioni Le diverse opzioni terapeutiche attualmente disponibili per la prima recidiva sono numerose e complicano la scelta terapeutica da parte dell ematologo, che deve tenere conto di numerosi fattori collegati al paziente, delle caratteristiche del mieloma, dell efficacia e della tollerabilità ai trattamenti precedenti. Gli algoritmi di trattamento presentati in questo articolo hanno l obiettivo di aiutare nella decisione terapeutica alla comparsa della prima recidiva nei pazienti con MM, evidenziando quattro punti essenziali: L obiettivo del trattamento della recidiva deve essere l ottenimento di un beneficio in termini di sopravvivenza; Se il paziente è in buone condizioni di salute, la sua età non deve limitare l obiettivo terapeutico; Nel caso di pazienti anziani e fragili una valutazione geriatrica complessiva permette di modulare i trattamenti e quindi di garantire il proseguimento della terapia; Per ottenere il migliore beneficio da ciascuno degli agenti farmacologici e ottimizzare così la strategia terapeutica in caso di prima recidiva, nella maggior parte dei casi, il cambiamento terapeutico rappresenta la miglior strategia per l ottenimento di risultati più vantaggiosi per il paziente. 11

14 Mario Boccadoro, Michele Cavo, Antonio Palumbo Bibliografia 1. Turesson I, Velez R, Kristinsson SY, et al. Patterns of improved survival in patients with multiple myeloma in the twenty-first century: a population-based study. J Clin Oncol 2010; 28 (5): Barlogie B, Mitchell A, van Rhee F, et al. Curing myeloma at last: defining criteria and providing the evidence. Blood 2014; 124 (20): Dimopoulos MA, Richardson PG, Moreau P, et al. Current treatment landscape for relapsed and/or refractory multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12 (1): Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111 (5): Kumar S, Moreau P, Terpos E. Outcome of patients with multiple myeloma following first relapse, an IMWG study. Haematologica 2012; 91 (S1): 341. Abstract Magrangeas F, Avet-Loiseau H, Gouraud W, et al. Minor clone provides a reservoir for relapse in multiple myeloma. 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15 Il mieloma multiplo alla prima recidiva. Guida al trattamento 32. Pantani L, Zamagni E, Zannetti BA, et al. Bortezomib and dexamethasone as salvage therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: analysis of long-term clinical outcomes. Ann Hematol 2014; 93 (1): Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 2011; 12 (5): Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009; 23 (11): Hulin C, Roussel M, Karlin L, et al. Guide pratique pour le traitement de première rechute du myélome multiple. Hématologie 2014; 20: Ludwig H, Miguel JS, Dimopoulos MA, et al. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. 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16 Mario Boccadoro, Michele Cavo, Antonio Palumbo 63. Touzeau C, Blin N, Clavert A, et al. Efficacy of lenalidomide plus dexamethasone in patients older than 75 years with relapsed multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2012; 53 (7): Mateos M-V, Richardson PG, Schlag R, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated followup and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010; 28 (13): Michel J, Revuz S, Tardy S, et al. Efficacy of Lenalidomide in Patients with Multiple Myeloma Previously Treated by Melphalan- Prednisone and Thalidomide. ASH Annual Meeting Abstracts 2012; 120 (21): Guglielmelli T, Bringhen S, Rrodhe S, et al. Previous thalidomide therapy may not affect lenalidomide response and outcome in relapse or refractory multiple myeloma patients. Eur J Cancer 2011; 47 (6): Dimopoulos MA, Petrucci MT, Foa R, et al. Analysis of Second-Line Lenalidomide Following Initial Relapse in the MM- 015 Trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2012; 120 (21): Rodon P, Hulin C, Pegourie B, et al. Phase 2 study of bendamustine, bortezomib and dexamethasone as second-line treatment for elderly patients with multiple myeloma: the Intergroupe Francophone du Myelome trial. Haematologica 2015; 100 (2): e56-e Arnulf B, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Updated survival analysis of a randomized phase III study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma. Haematologica 2012; 97 (12): Moore S, Atwal S, Sachchithanantham S, et al. Weekly intravenous bortezomib is effective and well tolerated in relapsed/refractory myeloma. Eur J Haematol 2013; 90 (5): Williams CD, Simcock M, Lodhi I, et al. Experience with Long- Term Lenalidomide (LEN) Treatment in the Clinical Setting: Results From the UK Revlimid Treatment Continuation Scheme TM (TCS). ASH Annual Meeting Abstracts 2012; 120 (21): Zago M, Oehrlein K, Rendl C, et al. Lenalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma disease: feasibility and benefits of long-term treatment. Ann Hematol 2014; 93 (12): Fouquet G, Tardy S, Demarquette H, et al. Efficacy and safety profile of long-term exposure to lenalidomide in patients with recurrent multiple myeloma. Cancer 2013; 119 (20):

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