L uso dei vecchi e dei nuovi antidepressivi

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1 osservatorio farmaceutico L uso dei vecchi e dei nuovi antidepressivi a cura di: M.Andretta, M. Font - Farmaciste, Servizio Farmaceutico Territoriale ULSS 20 Verona; A. Spolaor - Farmacista, Ospedale di Mirano (Ve); E. Rossi, A. Covezzoli - Cineca, Gruppo Gestione Analisi dell Informazione. Premessa I disordini depressivi, dalla depressione maggiore alla distimia, sono tra le condizioni più frequenti nella Medicina Generale. La maggior attenzione alla rilevazione di questi disturbi, specialmente tra gli anziani, e l allargamento delle indicazioni degli antidepressivi (AD) ad altri disturbi (disordini dell alimentazione, attacchi di panico, agorafobia, trastorni di ansietà, etc), oltre che alla popolazione pediatrica, sono tra le cause dello spiccato aumento dell utilizzo di questi farmaci. Inoltre, l arrivo di AD con nuovi meccanismi d azione e con una presunta migliore tollerabilità potrebbe spiegare un loro utilizzo per condizioni prima non trattate almeno nell ambito della Medicina Generale. Il numero di AD attualmente disponibili è elevato, anche se il singolo farmaco sembra essere efficace unicamente nel 50-60% dei pazienti 1. Per iniziare il trattamento antidepressivo, devono essere considerati vari fattori tra i quali gli effetti avversi conosciuti di ciascun farmaco. L efficacia e la tollerabilità dei nuovi agenti (SSRI e nuovi AD) rispetto agli AD classici (triciclici ed eterociclici) sono state discusse in letteratura in numerosi dibattiti e pubblicazioni (vedi DsF n. 1/2000). Un analisi dell uso degli AD tra il 1995 ed il 1999, pubblicata sempre in Dsf n. 1/2000, mostrava un netto incremento delle vendite dei nuovi agenti sia in ambito territoriale che ospedaliero.tuttavia, una valutazione più approfondita del loro uso all interno del SSN non è stata possibile finché la nota 80, introdotta nel mese di aprile del 1999, non ha reso disponibili, limitatamente ad alcune indicazioni, la maggioranza dei nuovi AD. Obiettivo del presente articolo è quello di valutare come la rimborsabilità dei nuovi farmaci abbia modificato le caratteristiche e le modalità d uso degli AD, senza per questo pretendere di verificare l aderenza o meno ai criteri indicati dalla nota 80. L analisi è stata sviluppata considerando due diversi punti di osservazione (dati di vendita IMS e dati di prescrizione AR- Farmaci considerati NO) per definire come attualmente sono usati gli antidepressivi per qualsiasi indicazione. Risultati Dati di vendita IMS Tra il 1998 e il 1999, il consumo degli AD classici (triciclici vecchi e Gruppo terapeutico Principio attivo ATC amitriptilina N06AA09 butriptilina N06AA15 imipramina N06AA02 trimipramina N06AA06 AD triciclici clomipramina N06AA04 ed eterocicli desipramina N06AA01 nortriptilina N06AA10 dosulepina N06AA16 maprotilina N06AA21 mianserina N06AX03 trazodone N06AX05 citalopram N06AB04 fluoxetina N06AB03 fluvoxamina N06AB08 paroxetina N06AB05 SSRI e nuovi AD sertralina N06AB06 venlafaxina N06AX16 mirtazapina N06AX11 reboxetina N06AX18 nefazodone N06AX06 Altri AD* ademetionina dibenzepina minaprina opipramolo oxitriptano pivagabina rubidio cloruro viloxazina * questo gruppo terapeutico non è stato considerato nell analisi dei dati del campione ARNO. N06AX49 N06AA05 N06AX01 N06AX15 N06AX09 n. 4 Luglio-Agosto

2 Materiale e metodi Descrizione campione Periodo analizzato Analisi effettuate Dati IMS Territorio: dati di vendita forniti dal 95-96% dei grossisti farmaceutici italiani. Questi dati sono espressi come numero di confezioni vendute per ogni specialità medicinale nel territorio. Ospedale: dati di vendita forniti da una rappresentativa di circa 150 ospedali, distribuiti soprattutto nel Nord Italia. Questi dati sono espressi come numero di unità posologiche consumate per ogni specialità medicinale. maggio dicembre 1998 maggio dicembre 1999 Analisi delle vendite nel territorio e in ospedale espressa come numero di confezioni vendute. Dati ARNO 17 ASL del campione ARNO aventi a disposizione al momento dell elaborazione i dati degli anni 1998, 1999 e primo semestre Nel dettaglio: 12 Asl del Veneto (Belluno, Bassano, Ovest Vicentino, Vicenza, Venezia, Chioggia, Alta Padovana, Este, Rovigo, Adria, Verona, Bussolengo), 4 Asl della Toscana (Lucca, Pistoia, Livorno,Viareggio), 1 Asl della Liguria (Imperia). Tutte le Asl hanno autorizzato l impiego dei loro dati di prescrizione farmaceutica per le analisi relative a questo studio, in conformità alla legge 675/96 e successivi provvedimenti, sulla tutela dei dati personali. Popolazione media del periodo del campione analizzato: N.B. le differenze nell ammontare della popolazione nei vari periodi di analisi sono minime (± 0,01%). maggio 1998 giugno 2000 suddiviso nei seguenti sottoperiodi: maggio dicembre 1998 maggio dicembre 1999 maggio 1998 giugno 1999 maggio 1999 giugno 2000 Analisi della prescrizione espressa come numero di confezioni prescritte e come numero di soggetti trattati, sia complessivamente che disaggregati per fasce di età e sesso. Sono stati considerati soggetti trattati coloro che, nel periodo in esame, hanno ricevuto almeno una prescrizione di uno o più farmaci appartenenti ai gruppi ATC considerati. L analisi della durata del trattamento antidepressivo è avvenuta osservando come erano distribuite nel corso dell anno le ricette di ciascun paziente. La durata è stata calcolata contando il numero di mesi successivi nei quali il soggetto aveva prescrizioni, ammettendo al massimo un mese di sospensione tra una ricetta e l altra. nuovi ed eterocicli) è lievemente diminuito nel numero di confezioni vendute (-3% circa), sia in ospedale che nel territorio (tabella 1). In particolare si nota che nel territorio il decremento riguarda tutti e tre i sottogruppi, mentre in ospedale si registra un aumento dei nuovi triciclici a scapito dei vecchi e degli eterociclici. Gli SSRI e i nuovi AD mostrano, invece, un notevole aumento nelle vendite, molto più spiccato nel territorio (+ 70%) rispetto all ospedale (+ 43%). Tale incremento è dovuto sostanzialmente agli SSRI, seguiti da reboxetina (NARI) e da venlafaxina (SNRI). Gli altri AD (ademetionina, diben- 174 n. 4 Luglio-Agosto 2001

3 Tabella 1 - Confezioni di farmaci antidepressivi vendute in Italia* Territorio Ospedale Gruppo maggio - maggio - variazione maggio - maggio - variazione dicembre dicembre % dicembre dicembre % AD triciclici ed eterociclici ,6% ,0% SSRI e nuovi AD ,7% ,7% Altri AD ,0% ,8% Totale ,7% ,4% * dati di vendita IMS zepina, viloxazina, oxitriptano, ecc.) non hanno subito alcuna variazione nel territorio, mentre in ospedale il loro uso è calato (- 19%). In definitiva, come era prevedibile, la nuova rimborsabilità di farmaci prima a carico del cittadino ha determinato un forte aumento del loro consumo. Tale incremento non è bilanciato da una riduzione dell uso dei vecchi AD, che rimane pressoché inalterato, ma verosimilmente, i nuovi AD sembrano essere destinati ad una popolazione di pazienti per i quali la nonrimborsabilità del farmaco era un deterrente al trattamento. Per definire come sia composta la popolazione trattata con i nuovi AD e come questi farmaci possano aver modificato le caratteristiche e le modalità del trattamento antidepressivo, sono stati analizzati i dati di prescrizione del campione AR- NO. Dati di prescrizione del campione ARNO Caratteristiche della popolazione trattata Nel periodo maggio-dicembre 1998 sono stati trattati con AD pazienti (box 1). La metà ha più di 65 anni e le donne rappresentano più dei due terzi della popolazione trattata. Tra maggio e dicembre 1999, dopo l entrata in vigore della nota 80, i pazienti in trattamento antidepressivo sono saliti a ; le caratteristiche di età e sesso si sono mantenute abbastanza simili rispetto al periodo precedente. Per qualsiasi fascia di età, la popolazione trattata femminile è comunque superiore al doppio di quella maschile, eccetto che in età pediatrica e nella fascia dai 15 ai 44 anni, dove le pazienti in trattamento prevalgono sui maschi senza però raddoppiarne il numero (tabella 2). Tra gli ultraottantenni, le donne rappresentano il 75% dei trattati, andamento che tuttavia rispecchia la reale ripartizione della popolazione in età anziana. Analizzando l incidenza del trattamento antidepressivo nella popolazione, si vede che dopo i 65 anni sei soggetti su cento assumono AD classici o nuovi AD (box 1). Prima dell entrata in vigore della nota 80 (maggio - dicembre 1998), la proporzione era di quattro ogni cento. Nella popolazione più giovane l incidenza riscontrata è dell 1% nel primo periodo e dell 1,6% nel periodo successivo. Il trattamento antidepressivo Nel primo periodo, i pazienti trattati con triciclici o eterociclici hanno assunto un totale di confezioni di farmaci (tabella 3). Nel periodo successivo, la prescrizione di AD classici è rimasta invariata, ma si è aggiunta una nuova popolazione di soggetti in trattamento con i nuovi AD per un totale di confezioni pre- Box 1 - Distribuzione dei pazienti trattati con farmaci antidepressivi* MAGGIO - DICEMBRE 1998 MAGGIO - DICEMBRE 1999 meno di 65 anni 65 anni o più meno di 65 anni 65 anni o più % % su % % su % % su % % su trattati su pop. pop. della trattati su pop. pop. della trattati su pop. pop. della trattati su pop. pop. della trattata fascia trattata fascia trattata fascia trattata fascia uomini ,9% 0,6% ,6% 3,0% ,5% 1,0% ,2% 4,5% donne ,0% 1,3% ,5% 5,4% ,2% 2,2% ,1% 7,5% Totale ,0% 1,0% ,0% 4,4% ,7% 1,6% ,3% 6,3% n. 4 Luglio-Agosto

4 Tabella 2 - Suddivisione per età e sesso dei pazienti trattati con farmaci antidepressivi* maggio-dicembre M F M F M F M F M F AD triciclici ed eterociclici SSRI e nuovi AD AD triciclici ed eterociclici + SSRI e nuovi AD** Totale maggio-dicembre M F M F M F M F M F AD tricicli ed eterociclici SSRI e nuovi AD AD triciclici ed eterociclici + SSRI e nuovi AD** Totale **pazienti che associano i due trattamenti (si ignora se l assunzione avvenga in contemporanea) scritte.tra i soggetti che nel periodo maggio dicembre 1999 sono in trattamento antidepressivo (94.992), un 6% (5.621) assume entrambe le categorie di AD. Di questi, dai dati a nostra disposizione, non è stato possibile stabilire se si tratti di assunzione contemporanea oppure di trattamenti avvenuti sequenzialmente. Follow-up della popolazione trattata con AD classici Tra giugno 1999 e luglio 2000, ossia dopo l entrata in vigore della nota 80, è stato condotto un follow-up dei pazienti precedentemente trattati con AD classici. Si è riscontrato che di questi più del 50% interrompe ogni trattamento antidepressivo, il 39% prosegue con i triciclici o gli eterociclici e unicamente il 4% passa ai nuovi AD (tabella 4). Una percentuale simile (4,4%) viene trattata con entrambe le categorie di farmaci e, come già precisato nel paragrafo precedente, potrebbe trattarsi di uso concomitante, una pratica sconsigliata da tutte le linee-guida, oppure potrebbe trattarsi di un passaggio sequenziale da una categoria all altra, Tabella 3 - Prescrizione di farmaci antidepressivi* TIPO DI TRATTAMENTO Confezioni prescritte Pazienti trattati (e % su popolazione complessiva) maggio maggio variazione maggio - maggio - variazione dicembre dicembre % dicembre dicembre % AD triciclici ed eterociclici ,0% (1,7%) (1,5%) -11,2% SSRI e nuovi AD (0,9%) - AD triciclici ed eterociclici + SSRI e nuovi AD** - *** (0,2%) - Totale ,9% (1,7%) (2,6%) 54,7% **pazienti che associano i due trattamenti (si ignora se l assunzione avvenga in contemporanea) *** confezioni di AD triciclici ed eterociclici e di SSRI e nuovi AD tra quelle sopra riportate sono state assunte da pazienti che associano i due trattamenti 176 n. 4 Luglio-Agosto 2001

5 Tabella 4 - Follow-up dei pazienti in trattamento con antidepressivi triciclici* Tipo di trattamento Trattati % su totale Interruzione del trattamento antidepressivo ,5% Proseguimento con triciclici ,0% Passaggio a SSRI ,1% Associazione triciclici e SSRI ,4% Totale ,0% Tabella 5 - Dopo l entrata in vigore della nota 80, quale farmaco antidepressivo viene prescritto ai pazienti non precedentemente trattati?* Tipo di trattamento Trattati % su totale SSRI e nuovi AD ,1% AD triciclici ed eterociclici ,5% AD triciclici ed eterociclici + SSRI e nuovi AD** ,4% Totale ,0% **pazienti che associano i due trattamenti (si ignora se l assunzione avvenga in contemporanea) avvenuto durante il follow-up. Se il passaggio ai nuovi AD sembrerebbe favorito nell età anziana, i dati non supportano questa ipotesi: infatti, passano ai nuovi AD il 5,5% dei trattati della fascia dai 15 a 44 anni e unicamente il 3% degli ultraottantenni. Al contrario, prosegue con i vecchi farmaci il 31% dei giovani e il 45% degli over 80. In definitiva, la disponibilità dei nuovi AD non sembra aver modificato il trattamento precedente e ciò a supporto dell ipotesi che la popolazione trattata con i nuovi farmaci sia una popolazione non precedentemente trattata e non prevalentemente geriatrica. Pazienti che iniziano il trattamento dopo l entrata in vigore della nota 80 Ai pazienti che iniziano il trattamento antidepressivo dopo l entrata in vigore della nota 80, la prescrizione è equamente distribuita tra nuovi AD e AD classici. Il 49% dei pazienti naive, infatti, inizia il trattamento con i nuovi AD, il 46,5% con i classici e il 4,4% utilizza entrambe le categorie (tabella 5). Anche in questo gruppo di pazienti, triciclici ed eterociclici sono prescritti in misura proporzionalmente maggiore agli anziani, mentre per la fascia giovane vengono preferiti i nuovi AD. Ad esempio, dei trattati con più di 80 anni, il 56% assume AD classici e il 40% i nuovi AD, mentre, nella fascia che va dai 15 ai 45 anni, le percentuali risultano essere esattamente invertite. La durata del trattamento antidepressivo Per conoscere la durata della terapia antidepressiva è stato valutato un periodo di follow-up di un anno (luglio giugno 2000), prendendo come riferimento i pazienti in trattamento nel bimestre maggio - giugno 1999, ossia nel periodo immediatamente successivo all entrata in vigore della nota 80. Sono state definite tre modalità di trattamento: trattamento breve: trattamento fino a 3 mesi; trattamento standard: trattamento da 4 a 6 mesi; trattamento prolungato: trattamento da 7 a 12 mesi. I pazienti in trattamento con AD triciclici o eterociclici nel bimestre maggio - giugno 1999 sono risultati essere (tabella 6). Di questi, quasi il 62% sospende o prosegue per breve tempo la terapia, circa il 14% attua un trattamento standard ed il 24,5% continua ad assumere AD per più di 6 mesi. Nello stesso bimestre, prendendo come popolazione di riferimento i pazienti in trattamento con SSRI e nuovi AD (15.594), si osserva un aumento della percentuale di pazienti che prosegue nel tempo la terapia antidepressiva. La proporzione di soggetti in trattamento breve e standard scende (rispettivamente al Tabella 6 - Durata del trattamento antidepressivo* AD triciclici SSRI e Durata ed eterociclici nuovi AD trattati % su totale trattati % su totale Trattamento breve (fino a 3 mesi) ,6% ,3% Trattamento standard (da 4 a 6 mesi) ,9% ,6% Trattamento prolungato (più di 6 mesi) ,5% ,1% Totale ,0% ,0% n. 4 Luglio-Agosto

6 54% e al 12%), a vantaggio del trattamento prolungato (34%). Nella pratica, pertanto, sembra delinearsi una maggioranza di pazienti che predilige i trattamenti brevi, sia che si tratti di AD classici che di nuovi. Questa tendenza contrasta con le linee guida e raccomandazioni più comuni che propongono per la depressione trattamenti di almeno 6 mesi. Il trattamento standard sembra essere il meno comune, attuato unicamente da una minoranza di pazienti (12-14%). Per i trattamenti prolungati, invece, si osserva una discreta differenza a favore dei nuovi AD: dal 24% di soggetti che proseguono per più di 6 mesi il trattamento con i vecchi, si arriva ad un 34% con i nuovi. Discussione La rimborsabilità dei nuovi farmaci ha incrementato notevolmente l uso degli AD, aumento riscontrato sia a livello nazionale che nel campione ARNO. In concreto, con l entrata in vigore della nota 80, nel campione ARNO le prescrizioni hanno raggiunto un + 82%, corrispondente ad un aumento del 55% del numero di pazienti trattati. Contrariamente a quanto ci si aspettava, non si è verificato un passaggio sostanziale dai vecchi ai nuovi AD dei pazienti già in trattamento, ma si è aggiunta una nuova popolazione che probabilmente prima non faceva ricorso a tali farmaci per ragioni di tipo economico. Questo è confermato dall aumento globale delle vendite degli AD (+27%), ed in particolare da un +70% per SSRI e nuovi AD. Altro aspetto curioso è il target preferenziale dei nuovi AD. Dato che la nota 80 si era curata di sottolineare il valore terapeutico degli AD triciclici ed eterociclici, considerati farmaci di prima scelta nel trattamento della depressione, e di autorizzare la rimborsabilità dei nuovi AD solo nei casi in cui i vecchi fossero controindicati, si supponeva che la prescrizione di questi farmaci si sarebbe indirizzata soprattutto all anziano. In realtà, si è visto che proporzionalmente i nuovi farmaci sono prescritti più alle fasce giovani (15 44 anni). Le ragioni alla base di tale tendenza sono varie, tra queste sono da annoverare: il minor effetto sedativo dei nuovi AD, che risultano pertanto più sicuri in persone che lavorano e guidano; la maggior facilità di individuazione della dose efficace (senza dover cercare in un range che può variare fino a 10 volte!); l aumentata sensibilità verso problemi un tempo sottotrattati e che colpiscono soprattutto i più giovani (attacchi di panico, bulimia, disturbi ossessivo compulsivi) e, ultima ma non meno importante, la prassi ormai diffusa tra gli specialisti di privilegiare i nuovi AD. La presente analisi suggerisce anche un miglior profilo di tollerabilità dei nuovi AD rispetto ai vecchi. Il followup dei pazienti ha infatti dimostrato che, nonostante la tendenza più diffusa sia di seguire trattamenti di brevi periodi, i pazienti trattati con i nuovi AD assumono più a lungo il farmaco. Alcuni aspetti dell utilizzo degli AD, appena accennati nel presente articolo, rimangono tuttavia poco chiari e meriterebbero ulteriori approfondimenti. In particolare: - l associazione di vecchi e nuovi AD, pratica per la quale non ci sono evidenze di efficacia 2 e che risulta essere sconsigliata in alcune linee-guida 3 ; - l uso dei trattamenti brevi destinati alla depressione oppure impiegati per altre indicazioni. Probabilmente uno studio osservazionale condotto sul territorio (che prenda in esame la diagnosi e lo schema posologico seguito dai pazienti in trattamento con AD) potrebbe essere uno strumento determinante per chiarire le modalità di utilizzo di questi farmaci. BIBLIOGRAFIA 1. Whooley MA & Simon GE: Managing depression in medical outpatients. N Engl J Med 2000; 343: Evidence Report/technology Assessment Number 7: Treatment of Depression: Newer pharmacotherapies. Agency for Health Care Policy and Research. February Etude de la prescription et de la consommation des antidepresseurs en ambulatoire. Agence du Medicament. Observatoire National des Prescriptions et Consomations des Medicaments. Juillet n. 4 Luglio-Agosto 2001