Progetto integrato SIAN/DIPO per l alimentazione in donne colpite dal tumore al seno

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1 Progetto integrato SIAN/DIPO per l alimentazione in donne colpite dal tumore al seno Adesione al progetto DIANA 5 dell Istituto Nazionale Tumori di Milano Studio DIANA5: dieta e attività fisica nella prevenzione del rischio di recidive in donne con cancro al seno PRESENTAZIONE DEL PROGETTO Affrontare l esperienza della malattia neoplastica vuol dire vivere quotidianamente tanti problemi rispetto ai quali il medico ha il compito di capire e di porsi in una relazione di aiuto per migliorare, per quanto sia possibile, la qualità di vita delle persone affette da tumore (liberamente tratto da: Aitini E.-Barni S.: Caro maledetto dottore - Una lettera sul cancro - EDB 2001). L Istituto Nazionale Tumori di Milano da anni, sotto la guida del Prof. Franco Berrino, Direttore del Dipartimento di Medicina Preventiva e Predittiva, propone studi, progetti di ricerca e protocolli terapeutici non farmacologici finalizzati alla prevenzione degli effetti collaterali della chemioterapia (progetto StuDiA: Studio di dieta adiuvante per prevenire l aumento di peso in chemioterapia attraverso modifiche della dieta) e soprattutto alla prevenzione delle recidive del tumore al seno (progetto DIANA- 5). Trial clinici precedenti, promossi dall Istituto Tumori, hanno evidenziato che con una corretta alimentazione e con la pratica costante di attività fisica l incidenza di recidiva di carcinoma mammario può essere ridotta del 40%. Un alimentazione corretta prima e durante l intervento chemioterapico è di fondamentale importanza per ridurre gli effetti collaterali a carico dell apparato gastroenterico mentre, successivamente, scelte nutrizionali corrette evitano l aumento di peso, la resistenza all insulina e stimolazioni ormonali che costituiscono un fattore prognostico negativo. Per il cancro al seno, le recidive sono di fatto nell ordine del 30% per donne che hanno fattori di rischio come la sindrome metabolica ed alti livelli di testosterone; questi parametri sono controllabili attraverso una particolare alimentazione. Le cure chemioterapiche, necessarie per la cura del carcinoma mammario, causano frequentemente come effetto collaterale malnutrizione che spesso è causa di insorgenza di Versione Pagina 1 di 21

2 infezioni, disturbi gastroenterici, mucositi, danni renali, sclerodermia, alopecia, depressione midollare. Sulla base dell esperienza e dei metodi utilizzati dell Istituto Nazionale Tumori di Milano ci si propone di attivare sul territorio della provincia di Mantova interventi di integrazione delle cure oncologiche al fine di prevenire le recidive di tumore al seno, e limitare gli effetti collaterali della chemioterapia attraverso adeguate strategie nutrizionali. La più forte preoccupazione delle donne che hanno subito un trattamento per un primo tumore al seno è che si presentino recidive della malattia a distanza di tempo. Sono proprio le recidive, infatti, le principali responsabili della malattia metastatica. In effetti, considerato che le recidive sono associate ad un più elevato tasso di mortalità rispetto al tumore primitivo, prevenirle è la chiave per aumentare la possibilità di guarigione. E inoltre inutile sottolineare quanto grave sia la diagnosi di recidiva di tumore sia in termini prognostici sia in termini psicologici per la paziente, oltre che in termini sociologici. La prevenzione delle recidive del tumore al seno attraverso un alimentazione adeguata ed uno stile di vita più attivo è l obiettivo più ambizioso del nostro progetto; proprio a tale scopo ci si propone di aderire come ASL di Mantova al prestigioso studio multicentrico DIANA 5 che ha come Principal Investigator il Prof. Franco Berrino, Direttore del Dipartimento di Medicina Preventiva e Predittiva della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano. I Centri già aderenti a tale studio sono i seguenti: Milano: INT-Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Dipartimento di medicina Preventiva e predittiva; IEO Istituto Europeo di Oncologia Palermo: U.O. Oncologia Sperimentale, Dipartimento di Oncologia, A.R.N.A.S Ospedali Civico e Benfratelli, G. Di Cristina e M. Ascoli; Perugia: Dipartimento di specialità medico chirurgiche e sanità pubblica della Università degli Studi Napoli: Dipartimento di medicina clinica e sperimentale Università Federico II; Torino: Centro di riferimento per l'epidemiologia e la Prevenzione Oncologica in Piemonte (CPO); Potenza: Centro di riferimento oncologico di Rionero in Vulture; Aquila: Centro di prevenzione, diagnosi e terapia del tumore alla mammella Giunone SrL- Avezzano; Cosenza: Centro di prevenzione oncologica Giunone Calabra SrL - Corigliano Calabro. Mantova sarebbe di fatto la prima provincia della nostra Regione a proiettare l esperienza dell Istituto Nazionale Tumori di Milano al di fuori del capoluogo Lombardo e l ASL di Mantova comparirebbe come prima Azienda Sanitaria Locale ad aderire al protocollo. Versione Pagina 2 di 21

3 PREMESSA EPIDEMIOLOGICA Il carcinoma della mammella è, nel mondo, il tumore più frequente nel sesso femminile e nel 77% dei casi colpisce donne con più di 50 anni di età. Si stima che 1 donna su 14 sia destinata ad ammalarsi di cancro al seno nel corso della propria esistenza. Nell area coperta dai registri tumori di popolazione, sono stati diagnosticati in media 152 casi all'anno di tumore della mammella ogni 100 mila donne. Inoltre, le stime indicano ogni anno un totale di oltre 36 mila nuovi casi diagnosticati nel nostro Paese, con un incidenza nel Sud Italia inferiore del 30% rispetto a quella che si rileva al Nord e maggiore nelle aree urbane di tutta la penisola. E stato registrato in questi ultimi decenni che l incremento di nuovi casi si accompagna, per fortuna, ad un costante aumento della sopravvivenza: se nei primi anni '80 la sopravvivenza a 5 anni registrava punte del 73%, oggi tale percentuale supera l 80%. Nella realtà mantovana la popolazione femminile, rappresentata da circa donne, ha una distribuzione per classi di età così rappresentata: Secondo le statistiche disponibili presso l Osservatorio Epidemiologico della ASL di Mantova ( area tematica Epidemiologia) il tasso standardizzato di incidenza dei tumori maligni della mammella nelle mantovane nel biennio raggiungeva i 92,1 nuovi casi/anno ogni soggetti. Le donne con diagnosi di tumore al seno di quel periodo hanno mostrato una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi dell 85%, come mostra il grafico di seguito riportato: Versione Pagina 3 di 21

4 (fonte): Osservatorio Epidemiologico: Analisi della sopravvivenza al 2006 dei casi , Mantova 18 dicembre Nonostante il confortante dato di sopravvivenza alla diagnosi non si deve dimenticare che i tumori rappresentano la seconda causa di morte dopo le cause cardio-cerebro-vascolari e che in particolare la mortalità per i tumori della mammella rappresenta il 17,3% della mortalità complessiva per tutti i tumori nella popolazione femminile. E opportuno anche ricordare che nella Provincia di Mantova è attivo dal 2001 un programma per la diagnosi precoce dei tumori attraverso l offerta di una mammografia biennale alle donne in età compresa tra anni. In questi anni, nella popolazione di donne che si è sottoposta a screening (circa donne/anno), sono state formulate 524 diagnosi di tumore maligno della mammella ( circa 65 casi di tumore/anno), di cui solo 74 in stadio avanzato (14%). Pertanto, tra la popolazione mantovana, saranno sempre più presenti, negli anni futuri, donne che avranno affrontato e superato l esperienza di un tumore al seno, donne per le quali l Azienda Sanitaria Locale dovrà sempre di più promuovere e migliorare azioni di prevenzione e di promozione di corretti stili di vita ed alimentari per consentire un significativo guadagno di vita in buona salute. MOTIVAZIONI E OBIETTIVI DI PROGETTO L esigenza di proporre anche sul territorio Mantovano tale progetto nasce: dall elevato numero di donne con carcinoma mammario presenti anche sul territorio mantovano; dalla richiesta di numerose donne affette da carcinoma ma non orientate verso un alimentazione ed uno stile di vita corretto e dalla richiesta di varie associazioni come ANDOS, LILT, Lega Tumori, IOM di poter dare strumenti concreti alle donne che seguono; Versione Pagina 4 di 21

5 dall evidenza scientifica dell importanza di fattori alimentari e metabolici legati allo stile di vita come concausa dell insorgenza dei carcinomi, nonché di altre patologie oggi emergenti (diabete, obesità patologie cardiovascolari); dalla necessità come ASL di affiancare all offerta di diagnosi precoce dei tumori della mammella l opportunità di modificare e migliorare il proprio stile alimentare, secondo un programma che sta assumendo notevole importanza in altre sedi italiane non solo dal punto di vista scientifico, ma anche dal punto di vista sociale, per questa particolare categoria di cittadine utenti ; Il progetto che si intende intraprendere ha due obiettivi: il primo è quello di fornire indicazioni per un alimentazione che aiuti a prevenire gli effetti collaterali della chemioterapia (alla luce dei risultati del progetto StuDiA) ed il secondo è quello di aderire al progetto Diana 5 Studio di Prevenzione delle Recidive del Tumore al seno attraverso l Alimentazione e lo Stile di Vita. Il primo obiettivo si articolerebbe nelle seguenti azioni: creazione di un opuscolo da consegnare prima del trattamento chemioterapico contenente consigli nutrizionali da seguire prima, dopo, e durante la chemioterapia; counselling nutrizionale per coadiuvare le terapie chemioterapiche; questo avrebbe lo scopo di fornire consigli personalizzati e di sostegno durante un momento molto delicato al fine di limitare gli effetti collaterali della chemioterapia, per affrontarli con più forza, ed anche per una miglior efficacia della chemioterapia stessa. Il secondo obiettivo, aderire al progetto DIANA 5, si articolerebbe invece nelle seguente azioni: reclutamento di almeno 150 donne con diagnosi di carcinoma mammario; analisi delle cartelle cliniche per dividere il gruppo in base a fattori di rischio; fornire a tutte le donne reclutate raccomandazioni alimentari che la ricerca scientifica ha dimostrato efficaci per la prevenzione dei tumori al seno e delle loro recidive (WCRF World Cancer Research Foundation ); ad un sottogruppo più a rischio di recidiva, individuato in base ai risultati di una serie di esami, chiederemo di partecipare a uno studio più impegnativo; a metà delle donne appartenenti al gruppo più a rischio di recidiva, estratte a sorte, si daranno consigli per correggere eventuali squilibri nella loro alimentazione, e per dimagrire se fossero sovrappeso, mantenendo tuttavia lo stile alimentare tipico delle nostre tradizioni; all altra metà del gruppo più a rischio di recidiva si chiederà invece un impegno maggiore, di seguire corsi di cucina per modificare più radicalmente il modo di mangiare, e di partecipare ad incontri periodici, due volte al mese, sia per mangiare assieme sia per praticare assieme attività fisica. Tutte le partecipanti dovranno continuare le terapie prescritte dai loro oncologi. Versione Pagina 5 di 21

6 Le donne cui si rivolge lo studio DIANA 5, e quindi anche il nostro progetto, hanno un età compresa fra 35 e 70 anni, una diagnosi di carcinoma della mammella negli ultimi cinque anni e non hanno avuto recidive o metastasi. Aderire al progetto DIANA 5 dell Istituto Nazionale Tumori di Milano rappresenta un opportunità difficilmente ripetibile per noi operatori della Sanità Mantovana, ma soprattutto per le molte pazienti Mantovane affette da tumore al seno, le quali ormai riconoscono nel Prof.Berrino un loro punto di riferimento del Curarsi a Tavola seguendo una dieta migliore. Aderire a Diana 5 significa per l ASL di Mantova costruire un alleanza con l Istituto Nazionale Tumori di Milano, acquisire l esperienza, il bagaglio culturale, e le competenze tecniche necessarie per poterci fin da subito rivolgere a tutte le donne che si stanno sottoponendo a chemioterapia, in modo che queste possano beneficiare dei risultati di Studia (Studio di dieta adiuvante). Il disegno dello studio di DIANA 5, così come stabilito dal protocollo sperimentale, prevede che il gruppo di intervento sia limitato alla metà delle donne più a rischio di recidiva. A tutte le altre donne verranno comunque fornite raccomandazioni alimentari che la ricerca scientifica ha dimostrato efficaci per la prevenzione dei tumori al seno e delle loro recidive. Questa esperienza ci potrà permettere, alla fine dello studio, di estendere a tutta la popolazione questi interventi di educazione nutrizionale per la prevenzione delle recidive dei tumori al seno e di tutti gli altri tumori legati ad un alimentazione scorretta (es. tumore al colon). Qui di seguito riportiamo una dettagliata descrizione dello Studio Diana 5 a Mantova. Versione Pagina 6 di 21

7 Studio DIANA 5 Dieta e attività fisica nella prevenzione del rischio di recidive in donne con cancro al seno DESCRIZIONE DELLO STUDIO DIANA (DIeta e ANdrogeni) -5: è uno studio randomizzato e controllato finalizzato a verificare l efficacia della dieta e dell attività fisica nella prevenzione o nel ritardo di comparsa della recidiva del carcionoma della mammella (BC) nelle pazienti considerate ad alto rischio in base alla loro condizione ormonale e metabolica. Studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato che elevati livelli di testosterone libero sia prima che dopo la menopausa possono essere predittivi per l insorgenza del BC. Così come dopo la menopausa elevati livelli di estrogeni liberi (prodotti in seguito all aromatizzazione del testosterone specialmente nelle donne con elevata adiposità addominale) e bassi di SHBG (sex hormon binding globulin), proteina adibita a legare gli ormoni sessuali, sono associati ad alto rischio di BC. Livelli elevati di insulina e IGF-I (insulin like growth factor-1) sono anche associati ad un elevato rischio di BC. L insulina ha proprietà gonadotrope e stimola la sintesi di androgeni nell ovaio; inoltre inibisce la sintesi epatica di SHBG e di proteine che legano il fattore di crescita insulino-simile (IGFBP-1 e -2) incrementando così la bio-disponibilità sia degli ormoni sessuali che dell IGF-I. Studi prospettici indicano che pazienti che hanno già avuto un cancro al seno, che sono in sovrappeso e hanno alti livelli di insulina e testosterone sono a maggior rischio di recidive. È stato anche dimostrato un incremento delle recidive in pazienti con sindrome metabolica, definita dalla presenza di tre o più dei seguenti indicatori metabolici: obesità addominale, ipertensione, iperglicemia, ipertrigliceridemia, HDL colesterolo inferiore a 50 mg/dl. Lo studio randomizzato DIANA-5 è volto a dimostrare che una dieta che riduce i livelli di insulina, basata sulla tradizionale dieta mediterranea e macrobiotica, riduce in modo significativo il peso corporeo, i livelli di testosterone, di insulina e la disponibilità di estrogeni e di IGF-I, sia nelle donne sane che nelle donne con BC. Anche l attività fisica moderata si è dimostrata, in trial randomizzati, utile a ridurre significativamente i livelli di testosterone e di insulina. Inoltre, molti studi osservazionali hanno coerentemente suggerito che l attività fisica e la riduzione del peso corporeo aiutano a prevenire sia il cancro al seno che le sue recidive. Lo studio randomizzato WINS su donne con carcinoma mammario, ha mostrato una riduzione significativa del 24% delle recidive in 5 anni nel gruppo di intervento a basso intake di grassi rispetto al gruppo di controllo (ad alto intake). Versione Pagina 7 di 21

8 Per questo proponiamo uno studio randomizzato di intervento alimentare ed attività fisica per ridurre le recidive (locali, a distanza o un secondo tumore al seno) nelle pazienti ad alto rischio ormonale e/o metabolico (con testosterone 0.4 ng/ml, che nello studio Diana-2 si è dimostrato essere il valore limite per il rischio, o insulina 50 pmol/l o la presenza di sindrome metabolica). In queste pazienti il tasso stimato di recidive nei 5 anni successivi la diagnosi è del 30%. Diversi studi hanno mostrato che l attività fisica e la perdita di peso aiutano nella prevenzione sia del BC che delle sue recidive. Negli anni 80 The Wins studio ha dimostrato che la perdita di grasso nei pazienti con BC ha determinato nell arco di 5 anni una riduzione del 24 % delle recidive. BACKGROUND Va sempre più crescendo l ipotesi che gli ormoni e fattori metabolici abbiano un certo ruolo nella comparsa e nella prognosi del BC (fig. 1) Fig. 1 fattori ormonali, metabolici e nutrizionali correlati al BC e sue recidive. Insulina Sindrome metabolica Grassi saturi Fattori di CM: rischio Alcol crescita e recidive Androgeni & estrogeni Vita sedentaria Sovrappeso Versione Pagina 8 di 21

9 LIVELLI DI TESTOSTERONE SIERICI Studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato che elevati livelli di testosterone sia prima (1-3) che dopo (4-6) la menopausa possono essere predittivi per l insorgenza del BC. Il rischio relativo aumenta in modo lineare con il crescere dei livelli di testosterone. Dopo la menopausa anche elevati valori di estrogeni e bassi livelli di SHBG sono associati con un alto rischio di BC. Quando testosterone ed estradiolo sono inclusi nello stesso campione, gli effetti del testosterone sono maggiori rispetto all estradiolo (4-6). Si è visto inoltre che nelle donne in menopausa l uso combinato di estrogeni e testosterone come terapia sostitutiva aumenta il rischio di BC rispetto alla terapia basata solo sull uso degli estrogeni o basata sull associazione di estrogeni e progestinici naturali (7). Inoltre la terapia sostitutiva basata sull impiego di progestinici derivati da testosterone sintetico è associata ad un rischio maggiore di BC rispetto alla terapia basata sull impiego di progesterone naturale (8). Non è ben chiaro il meccanismo che è alla base dell associazione androgeni elevato rischio di BC. Gli androgeni possono agire direttamente, stimolando la crescita e la divisione delle cellule tumorali mediante il legame con recettori per androgeni e estrogeni (9), o indirettamente attraverso la conversione in estrogeni dai tessuti (10) o incrementando la biodisponibilità di estradiolo grazie alla grande affinità di testosterone e diidrotestosterone con SHBG. INSULINA E FATTORI METABOLICI Il sovrappeso e la vita sedentaria sono spesso associati ad insulino-resistenza. Le donne che hanno acquistato peso nell età adulta o che sono andate in sovrappeso con la menopausa hanno un rischio maggiore di sviluppare il BC rispetto a donne magre (11-12). Donne in menopausa che fanno regolare attività fisica (> 3 ore a settimana) hanno un rischio inferiore di BC rispetto a donne che non praticano attività fisica (13-14). Numerosi studi epidemiologici trovano che elevati livelli di insulina e di IGF-1 sono associati con aumento del rischio di BC (15-20) indipendentemente dall età e dallo stato menopausale. RUOLO DI INSULINA, TESTOSTERONE E SINDROME METABOLICA Nei pazienti con BC, livelli elevati di insulina (21) e testosterone (22-3) e elevato BMI sono associati in modo significativo ad un alto rischio di recidive, dopo aggiustamento per i tradizionali fattori prognostici (ER, PR, stadio del tumore alla diagnosi). È stato anche trovato un associazione significato tra ER+ aggiustato per livelli di testosterone (22). Versione Pagina 9 di 21

10 È stato osservato un elevato rischio di recidiva in pazienti con sindrome metabolica caratterizzata dalla presenza di 3 o più dei seguenti fattori (26): Circonferenza vita 88 cm.; Pressione arteriosa (SBP 130 e DBP 85); Glicemia 100mg/dl; Trigliceridi 150 mg/dl HDL < 50mg/dl. Tab.1: Rischio Relativo di recidive a 5 anni dal follow-up su 110 pazienti con BC in relazione alla presenza o assenza si sindrome metabolica e livelli sierici di testosterone sopra e sotto la mediana valutata Sindrome Testosterone Recidive RR 95% CI Metabolica 0,4 ng/ml SI NO NO NO SI NO 1 3 2,2 0,2-19,4 NO SI ,8 1,5-9,5 SI SI 7 5 6,7 2,3-19,8 DIETA, ATTIVITA FISICA E LIVELLI DI INSULINA E TESTOSTERONE Lo studio Diana ha dimostrato che la tradizionale dieta mediterranea e macrobiotica riducono in modo significativo il peso corporeo, i livello di testosterone e la bio-disponibilità di estrogeni e IGF-I, sia nelle donne sane in menopausa che nelle donne con BC (22). In questi studi i livelli di testosterone si sono ridotti rispettivamente del 18 % per le donne sane e 10 % per le donne con BC (Tab.2 e 3). Tab.2: DIANA-1,modifiche ormonali e metaboliche dopo 5 mesi di dieta a basso indice glicemico e insulinemico Versione Pagina 10 di 21

11 Tab.3: DIANA-2,modifiche ormonali e metaboliche dopo 12 mesi di dieta a basso indice glicemico e insulinemico Uno studio randomizzato effettuato nell arco di un anno ha dimostrato che nelle donne sane in menopausa una moderata attività fisica può ridurre i livelli di insulina (31), testosterone (32) e di estrogeni (33). Si è inoltre osservata una perdita > del 2 % del tessuto adiposo e i valori di testosterone e testosterone libero si sono ridotti rispettivamente del 10 % e 12 %. In uno studio randomizzato la dieta mediterranea con aumento del consumo di cereali integrali, vegetali, frutta, legumi e olio di oliva ha ridotto significativamente la sindrome metabolica e l insulino-resistenza (34). Alcune considerazioni I numerosi meccanismi attraverso i quali la dieta e lo stile di vita possono promuovere incremento di rischio di BC sono riassunti nella Fig.2 ( ). Fig.2 Stile di vita e dieta occidentale Dieta ipercalorica e proteina animali IGF-I Zuccheri raffinati e grassi saturi Obesità Resistenza insulinica e/o iperinsulinemia IGF-I libero IGFBP-1 e 2 Estrogeni Estrogeni liberi Iperandrogenismo e SHBG PROLIFERAZIONE CELLULARE Versione Pagina 11 di 21

12 In breve, la vita sedentaria, il soprappeso, la dieta ipercalorica, cibi ad alto contenuto di grassi saturi e zuccheri sono i principali fattori determinanti della sindrome metabolica che è associata con una elevata insulino-resistenza e aumentata attività androgenica. L insulina stimola la sintesi di androgeni nell ovaio e l espressione dei GH recettori, e inibisce la produzione epatica di SHBG e IGFBP1 e 2 aumentando così la biodisponibilità di entrambi gli ormoni sessuali e dell IGF-I. In particolare una dieta iperproteica e le proteine del latte stimolano un incremento di produzione di IGF-I (36). L assunzione di alcolici (37) aumenta la sintesi di androgeni e estrogeni. L aumento di peso che si può avere nelle donne in menopausa è associato con una alta concentrazione di androgeni sia totali che liberi, con una aumentata conversione di androgeni in estrogeni con ridotti valori di SHBG e aumentati livelli di insulina. Uno stile di vita sedentario è associato a maggiori livelli di estrogeni, androgeni (38), insulina (39) e C-peptide (40). DISEGNO DELLO STUDIO Noi proponiamo uno studio di intervento randomizzato basato sulla dieta e sull attività fisica volto a ridurre il rischio di recidiva del BC (locale o a distanza), il rischio di BC ipsi o controlaterali, in pazienti con BC ad alto rischio di recidive ovvero con elevati valori di testosterone, di insulina e con sindrome metabolica o in terapia per fattori di sindrome metabolica. Altri fattori saranno considerati nel nostro studio come stadio del tumore al momento della diagnosi, grado istologico, recettori ormonali ed espressione del profilo genetico. Tutte le variazioni verranno registrate in relazione alla modifica nutrizionale di stile di vita. Obiettivi secondari 1. Valutare gli effetti della combinazione della dieta e dell attività fisica sui parametri di sindrome metabolica 2. valutare gli effetti dell intervento sullo stile di vita in relazione ad altri stati patologici, come altri tipi di tumore, diabete, ipertensione, dislipidemie e mortalità totale. FASI DELLO STUDIO Identificazione dei pazienti ammessi allo studio (elegibili), reclutamento, randomizzazione, intervento, prime misurazioni, valutazione dell adesione, follow-up, analisi statistica. Versione Pagina 12 di 21

13 Criteri di inclusione: Possono essere reclutate le donne operate al seno negli ultimi 5 anni, con assenza di recidiva o secondi tumori, con età compresa tra i 35 ed i 70 anni con diagnosi di carcinoma infiltrante e ad alto rischio di recidiva: a. ER negativi oppure b. Testosterone 0,4 ng/ml o 1,152 nmole/l oppure c. Insulina sierica 7 uu/ml (50 pmol/l) oppure d. Sindrome Metabolica (3 di questi fattori): i. Glicemia 100 mg/dl o in terapia per iperglicemia ii. Trigliceridi alti 150 mg/dl o in terapia per ipertrigliceridemia iii. HDL <50 mg/dl o in terapia per ipercolesterolemia iv. Giro vita 88 cm v. Pressione arteriosa 130/85 mmhg o in terapia per ipertensione Alla randomizzazione le donne dovranno aver terminato chemioterapia e radioterapia, mentre potranno avere in corso qualsiasi altra terapia prevista. Criteri di esclusione: e. Presenza di metastasi f. Età superiore ai 70 anni o inferiore ai 35. g. Handicaps fisici o mentali che impediscano lo svolgimento di attività fisica o la partecipazione ai corsi di cucina h. Diagnosi di solo carcinoma in situ senza componente invasiva i. Dissezione ascellare bilaterale RECLUTAMENTO Le potenziali partecipanti saranno reclutate al momento della diagnosi o tramite follow-up clinici, tramite associazioni, attraverso i media, attraverso i medici di base. Alle pazienti verrà chiesto di firmare un consenso informato per poter prelevare campioni di sangue, per conservare provette di materiale biologico per studi futuri e per il follow-up. Verranno raccolte informazioni anagrafiche e anamnestiche, verrà misurato il peso, l altezza, la circonferenza vita, la pressione sanguigna, i valori ematici previsti sia biochimici che ormonali. I pazienti dovranno compilare al baseline una scheda anamnestica, un questionario sulla stile di vita, un diario delle 24 h e tre questionari psicologici (BUT, IES e HADS). Verrà raccolta e conservata a - 80 C una aliquota di sangue intero, di siero, di DNA ed RNA per successive indagini. Versione Pagina 13 di 21

14 RANDOMIZZAZIONE Abbiamo programmato di reclutare 100 pazienti a rischio e di dividerli in 2 gruppi: 50 (gruppo di controllo) riceveranno alcune raccomandazioni sullo stile di vita (WCRF 2007), 50 (gruppo di intervento) seguiranno nel corso di un anno alcuni corsi di cucina, praticheranno attività fisica, faranno pasti comuni e saranno invitate a conferenze su stile di vita e alimentazione. La randomizzazione prevederà una stratificazione per: ER+/ ER- età linfonodo sentinella positivo/negativo INTERVENTO L intervento è volto ad aumentare l attività fisica, controllare il peso e promuovere una dieta povera di calorie. a) Attività fisica: svolgere costantemente una moderata attività fisica di circa 30 minuti di camminata veloce/die; durante i 12 mesi le donne del gruppo di intervento verranno invitate a svolgere attività fisica presso centri e palestre appositamente istruiti e usufruiranno di alcune convenzioni agevolate. L attività svolta verrà monitorata attraverso un contapassi e i diari giornalieri. Al baseline e ad un anno le donne verranno monitorate per una settimana attraverso l utilizzo di un holter metabolico in grado di registrare i METS e la qualità del sonno. b) Controllo del peso: le partecipanti verranno incoraggiate a seguire una dieta a basso indice glicemico ed insulinemico, ricca in cereali in chicco integrali, verdure di stagione e legumi. c) Le pazienti verranno invitate ad iniziare una dieta base di tipo macrobiotico/mediterraneo. La dieta mediterranea è basata sul consumo giornaliero di cereali (principalmente pasta di grano duro, pane, cous cous) vari tipi di legumi (fagioli, lenticchie, ceci ecc ), frutta e verdura di stagione, olio extravergine di oliva, modeste quantità di vino, pesce, e occasionalmente formaggio, yogurt, uova, carni. La dieta macrobiotica è principalmente basata sul consumo di cereali integrali (riso, miglio, grano saraceno, e occasionalmente farro, orzo e mais), legumi e verdure di stagione, prodotti tradizionali a base di soia, l olio di sesamo. Alle pazienti verrà consigliato di ridurre l apporto in calorie evitando il consumo di zuccheri semplici, carboidrati raffinati, grassi saturi. Inoltre verrà loro consigliato di ridurre l apporto di proteine, soprattutto animali e di latte. Tutto questo comporterà l impiego di strategie sia per mettere in pratica tale intervento che per controllare i risultati: Consegna delle raccomandazioni WCRF 2007, Versione Pagina 14 di 21

15 Consegna opuscolo contenente le informazioni sull alimentazione ottenute dagli studi precedenti, Monitoraggio attraverso i diari alimentari delle 24h, Organizzazione di giornate di svago in cui coinvolgere la famiglia della paziente Momenti di confronto con la psicologa. FASI OPERATIVE DELLO STUDIO FASE 0 Riunioni con le associazioni per raccolta fondi Analisi e definizione della logistica: cucina, ambulatorio, sala riunioni Ricerca dei fonitori e convenzioni Formazione del cuoco Formazione Nutrizionista Organizzazione interna risorse e strutture Contatti con laboratorio e avvio protocollo Recupero materiale laboratorio (provette, freezer) Acquisto materiale per ambulatorio (bilancia holter ) FASE I 1. Tutte le donne che non presentano i criteri di esclusione verranno convocate per un primo incontro. In questo incontro verrà spiegato lo studio DIANA. Alle donne che intendono partecipare allo studio verrà consegnata la scheda informativa che spiega il progetto e verrà chiesto di firmare il consenso informato e: compilare: HADS, la scheda anamnestica, il diario giornaliero FASE II 2. Tutte le donne che avranno firmato il consenso informato verranno convocate per un secondo incontro. Si dovranno presentare digiune e verrà fatto un prelievo di sangue per valutare: testosterone, insulina, glicemia, trigliceridi, colesterolo totale, HDL, LDL, emocromo. Una aliquota del sangue verrà inviato per la banca biologica. Verrà poi fatta la visita antropometrica (sempre a digiuno)nella quale verrà misurata altezza, peso (con bilancia TANITA 418), circonferenza vita, pressione arteriosa 3. Riceveranno le indicazioni WCRF 2007 e verranno invitate a compilare i questionari IES e BUT Versione Pagina 15 di 21

16 FASE III Le donne che risulteranno ad alto rischio verranno randomizzate (in gruppo di intervento e controllo) Gruppo di controllo: 1. Un campione di queste donne (25%) verranno riconvocate per mettere l Holter Metabolico per una settimana. 2. A queste donne verrà chiesto di compilare 9 diari giornalieri in corso di studio, senza preavviso e in tutti i giorni della settimana 3. Le donne verranno ricontattate dopo 6 mesi per una giornata informativa (lo scopo è quello di non farle sentire abbandonate). In quella giornata verrà somministrato di nuovo il questionario HADS 4. Ad un anno le donne ripeteranno: il prelievo di sangue la visita antropometrica compileranno di nuovo i questionari IES e BUT le donne del gruppo campione rimetteranno l holter metabolico per una settimana Gruppo di intervento: 1. A tutte le partecipanti a questo gruppo saranno dati consigli individuali sulla dieta e l attività motoria 2. Le donne verranno riconvocate subito dopo la randomizzazione per essere invitate al primo pasto. In questa occasione verranno invitate mettere l Holter Metabolico per una settimana 3. A queste pazienti verrà chiesto di compilare 9 diari giornalieri in corso di studio, senza preavviso e in tutti i giorni della settimana 4. Verrà consegnato un foglio con l elenco palestre, centri e negozi convenzionati e le date degli impegni: corsi di cucina (per insegnare le basi della dieta mediterranea e macrobiotica con ricette e strumenti (2 corsi da 1 giorno, 10 corsi di 3 ore associati al pasto comune di un max di 25 partecipanti per volta) pasto da consumare insieme Ogni 15 giorni per un massimo di partecipanti) conferenze attività fisica (corsi di ginnastica due volte al mese di 2 ore ciascuno) 5. organizzazione di un gruppo di acquisto solidale o di convenzioni con centri, palestre o negozi. 6. Newsletter con ricette, informazioni scientifiche, facilitazioni, suggerimenti 7. DIANA 5 website per chat-line tra persone coinvolte (socializzazione) 8. Successivamente al primo anno incontri periodici di rinforzo con gite, pranzi comuni, 9. supporto psicologico e sociologico del gruppo: Versione Pagina 16 di 21

17 Dopo 6 mesi verrà somministrato di nuovo il questionario HADS Dopo un anno le donne ripeteranno: il prelievo di sangue la visita antropometrica compileranno di nuovo i questionari IES e BUT rimetteranno l holter metabolico per una settimana a queste saranno date prescrizioni individuali sulla dieta, l attività fisica in base ai parametri sanguigni COMPLIANCE / ADESIONE L adesione allo studio sarà valutata mediante i questionari e la variazione del peso, dei valori di glucosio, trigliceridi, colesterolo, insulina, testosterone nell arco dell anno. MIGLIORAMENTO DEI LIVELLI DI ATTIVITÀ FISICA E oramai noto che l attività fisica, oltre ad avere un ruolo preventivo nei confronti delle malattie cardiovascolari e metaboliche contrasta l insorgenza di alcuni tumori e addirittura potrebbe avere un ruolo nella prevenzione delle relative recidive verosimilmente grazie all azione positiva sul sistema immunitario, al riequilibrio dell assetto ormonale e al potenziamento della via aerobica nella produzione energetica. Inoltre, essa è importante supporto nel trattamento e nella riabilitazione dei malati, in quanto riduce la sensazione di affaticamento, migliora l efficienza fisica (FITNESS), contrasta la depressione, riduce la comparsa o la progressione di eventuali altre patologie e, più genericamente, influenza positivamente la qualità di vita. Numerose sono le osservazioni che dimostrano come 30 minuti giornalieri di attività fisica svolta a livello tale da produrre un determinato dispendio energetico, siano in grado di generare effetti tangibili. Ovviamente il beneficio atteso dipende dalla costanza con la quale viene applicato il suggerimento: perciò un intervento di counselling prima e durante il periodo di osservazione deve essere garantito. INTERVENTO Come detto, l intervento è volto a mantenere (se adeguato) o preferibilmente aumentare il livello individuale di attività fisica al fine di provocare un condizionamento metabolico vantaggioso, creare adattamento cardiovascolare e controllare il peso corporeo dei soggetti selezionati per lo studio. Versione Pagina 17 di 21

18 Le partecipanti verranno, perciò, incoraggiate ed aiutate a seguire un programma personalizzato di esercizio che verrà confezionato dopo avere completato la successiva sequenza di atti preliminari: Attenta valutazione clinica che comprenderà anamnesi ed esame fisico con acquisizione di dati fondamentali antropometrici e clinici ( peso, altezza, circonferenza vita, pressione arteriosa) nonché di quelli (anche già disponibili) di funzionalità cardiorespiratoria. Semplice test di valutazione funzionale da campo (six minute walking test) che si ritiene sufficiente ad intercettare le soglie individuali di carico di lavoro da applicare successivamente a casa. Tale test oltre che integrare le informazioni provenienti dall Holter Metabolico, sarà promosso quale metodo di auto-valutazione periodica. Somministrazione di questionario relativo al livello attuale di attività fisica. In seduta successiva avverrà la restituzione dei risultati con conseguente proposizione di un PROGRAMMA individuale di attività fisica (secondo il protocollo PACE -Patient-centered Assessment and counselling for exercise and nutrition- fondato sul modello transteoretico sviluppato da Prochaska J.O. e Di Clemente C.C.). Infine, tutte le donne nei primi tre mesi dopo l arruolamento saranno contattate ogni 15 giorni con lo scopo di fortificare la motivazione e analizzare eventuali punti di criticità. Con cadenza trimestrale saranno contattate (con modalità personalizzate) per un bilancio della situazione con eventuale aggiornamento del set di prescrizioni precedentemente impartite. FOLLOW-UP Andremo a valutare: Nuovi tumori della mammella; Recidive locali; Recidive a distanza. POTERE STATISTICO La sopravvivenza in Italia per il BC è aumentata passando dal 80.6 % nel 1990 (45) all 85.6 % nel Tale miglioramento si accompagna ad una posticipazione delle recidive. Calcoli basati sull EUROCARE hanno dimostrato che in 5 anni l incidenza di recidiva locale o a distanza è del 20%. Nei pazienti con elevati valori di insulina e/o testosterone tale valore è 30% circa. Versione Pagina 18 di 21

19 Considerando che lo studio WINS (39) modificando un solo fattore della dieta (grasso totale) ha ottenuto una riduzione delle % di recidive del 24% che alcuni studi basati su una moderata attività fisica hanno dimostrato una riduzione della % di recidiva pari al 40% (28), possiamo ipotizzare che l associazione dieta attività fisica può ridurre il tasso di recidiva del 33% anche se per essere più prudenti in realtà noi stimiamo un valore del 25%. ANALISI STATISTICA L analisi statistica sarà svolta presso l Istituto Tumori di Milano. Il loro personale metterà a nostra disposizione un programma specifico di raccolta dati (on line) che ci servirà per immettere tutti i dati raccolti. TEMPI a) 1-3 MESE messa a punto del protocollo operativo e del sistema informativo b) 1 ANNO- Reclutamento delle pazienti c) Fine 1 anno- Valutazione della compliance. Lo scopo è quello di ridurre i valori di colesterolo e testosterone di almeno il 10 % e i valori di glucosio e insulina almeno del 5 % in almeno il 50 % dei partecipanti; d) Fine 2 anno- inizio del follw-up. Versione Pagina 19 di 21

20 BIBLIOGRAFIA 1. Eliassen AH et al. Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women. J.Natl.Cancer Inst. 2006;98: Kaaks R et al. Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J.Natl.Cancer Inst. 2005;97: Micheli A et al. Endogenous sex hormones and subsequent breast cancer in premenopausal women. Int J Cancer 2004;112: Kaaks R et al. Postmenopausal serum androgens, oestrogens and breast cancer risk: the European prospective investigation into cancer and nutrition. Endocr.Relat Cancer. 2005;12: Key T et al. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J.Natl.Cancer Inst. 2002;94: Missmer SA et al. Endogenous estrogen, androgen, and progesterone concentrations and breast cancer risk among postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Tamimi RM et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch.Intern.Med. 2006;166: Fournier A et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int.J.Cancer 2005;114: Liao DJ, Dickson RB. Roles of androgens in the development, growth, and carcinogenesis of the mammary gland J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 2002;80: Siiteri PK. Adipose tissue as a source of hormones. Am.J.Clin.Nutr. 1987;45: Lahmann PH et al. Long-term weight change and breast cancer risk: the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Br.J.Cancer 2005;93: Lahmann PH et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition (EPIC). Int J Cancer 2004;111: Friedenreich CM. Review of anthropometric factors and breast cancer risk. Eur.J.Cancer Prev. 2001;10: McTiernan A et al. Adiposity and sex hormones in postmenopausal breast cancer survivors. J Clin.Oncol. 2003;21: Hankinson SE et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-i and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351: Kaaks R. Nutrition, hormones, and breast cancer: is insulin the missing link? Cancer Causes Control. 1996;7: Muti P et al. Fasting glucose is a risk factor for breast cancer: a prospective study. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2002;11: Rinaldi S et al. IGF-I, IGFBP-3 and breast cancer in young women: a pooled re-analysis of three prospective studies. Eur.J.Cancer Prev. 2005;14: Toniolo P et al. Serum insulin-like growth factor-i and breast cancer. Int.J.Cancer. 2000;88: Verheus M et al. Serum C-peptide levels and breast cancer risk: Results from the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int.J.Cancer. 2006;119: Goodwin PJ et al. Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study. J.Clin.Oncol. 2002;20: Berrino F et al. Serum testosterone levels and breast cancer recurrence. Int.J.Cancer 2005; 113: Missmer SA et al. Reproducibility of plasma steroid hormones, prolactin, and insulin-like growth factor levels among premenopausal women over a 2- to 3-year period. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15: Bolelli G et al. Validity for epidemiological studies of long-term cryoconservation of steroid and protein hormones in serum and plasma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4: Micheli A et al. Repeated serum and urinary androgen measurements in premenopausal and postmenopausal women. J Clin Epidemiol. 1991;44: Pasanisi P et al. Metabolic syndrome as a prognostic factor for breast cancer recurrences. Int.J.Cancer. 2006; Vainio H, Bianchini F. Weight control and physical activity. Lyon: IARC Handbooks of cancer prevention Vol 6, Holmes MD et al. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA. 2005;293: Berrino F et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2001;10: Kaaks R et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur.J.Clin.Nutr. 2003;57: Versione Pagina 20 di 21

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