Editoriale. Asma bronchiale: iter terapeutico

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1 Editoriale Vol. 96, N. 10, Ottobre 2005 Pagg Asma bronchiale: iter terapeutico Francesca Bononi, Marinella Mazzone, Grazia Portale, Paola Forte, Chiara Falcone, Nicolò Gentiloni Silveri Riassunto. L asma è un disordine respiratorio cronico reversibile, caratterizzato da infiammazione e contrazione del muscolo liscio bronchiale in risposta a vari stimoli. La terapia deve risolvere l attacco acuto e permettere il controllo cronico dei sintomi, prevenendo le riacutizzazioni e il deterioramento della funzionalità polmonare. Parole chiave. Asma, beta2-agonisti, corticosteroidi, inibitori dei leucotrieni. Summary. Asthma: current therapeutic approach. Asthma is a chronic reversible respiratory disease caracterized by inflammation and bronchial smooth muscle contraction. The therapeutic approach must improve the acute symptoms, avoid disease exacerbations and prevent the pulmonary functional decay. Key words. Ashtma, beta2-agonists, corticosteroids, leukotriene inhibitors. Introduzione Un ruolo centrale nella patogenesi dell asma è attribuibile al rilascio dai fosfolipidi di membrana dell acido arachidonico, che è metabolizzato dalla cicloossigenasi in prostaglandine vasoattive e leucotrieni. Tali prodotti sono potenti agenti vasocostrittori che inducono nelle vie aeree di piccolo e medio calibro un infiammazione caratterizzata dalla presenza di un elevato numero di eosinofili attivati, mast cellule e linfociti CD4+ TH 2 nel polmone 3. L asma è un disordine infiammatorio cronico caratterizzato da stenosi parossistica delle vie aeree bronchiali, tipicamente reversibile, causato da infiammazione e contrazione del muscolo liscio bronchiale in risposta a vari stimoli (sovrainfezioni delle alte vie respiratorie 1,2, esposizione ad allergeni ambientali come muffe, farmaci, freddo o esercizio fisico). La broncocostrizione e l iperreattività delle vie aeree sono causa dei sintomi quali dispnea e sibili espiratori. Nell asma, il broncospasmo è rapidamente reversibile, a differenza della bronchite cronica e delle altre broncopneumopatie croniche ostruttive in cui esso è refrattario (sebbene questa distinzione, molto sostenuta in letteratura in passato, non possa essere oggi così netta 1 ). Il broncospasmo può perciò essere trattato con farmaci ad azione broncodilatatrice, principalmente i ßeta2 agonisti per l attacco acuto d asma. La componente di infiammazione cronica delle vie aeree con edema bronchiale, secrezioni viscide, tappi mucosi ed atelettasie richiede invece un trattamento di controllo cronico con farmaci che agiscano sui meccanismi patogenetici (glucocorticoidi, antagonisti dei leucotrieni e della degranulazione mastocitaria). Per controllo le linee-guida internazionali intendono un utilizzo dei farmaci per meno di quattro volte la settimana, assenza di riesacerbazioni notturne con normale attività durante il giorno (lavoro, esercizio fisico) senza limitazioni imposte dall asma 4. Controllare l infiammazione delle vie aeree è fondamentale, perché questa si associa non solo con asma instabile e frequentemente sintomatica, ma anche a lungo termine con deterioramento progressivo della funzione respiratoria 5. In caso di riacutizzazione dell asma, l obiettivo principale da ottenersi nel Dipartimento di Emergenza è risolvere rapidamente e con efficacia il broncospasmo associato con la presentazione acuta ed iniziare quindi il trattamento antiinfiammatorio. La terapia precoce prevede l uso di short-acting beta 2-agonists per via inalatoria (in genere con un nebulizzatore) per il loro indiscusso e rapido effetto di risoluzione della dispnea 6. Dipartimento di Emergenza e Accettazione, Università Cattolica del Sacro Cuore, Policlinico A.Gemelli, Roma. Pervenuto il 7 luglio 2005.

2 F. Bononi et al.: Asma bronchiale: iter terapeutico 495 Farmaci utilizzati nella terapia dell asma OSSIGENO AD ALTI FLUSSI L ossigenoterapia, somministrata ad alto flusso, rappresenta il primo ed essenziale approccio terapeutico nel paziente con crisi asmatica. FARMACI SIMPATICOMIMETICI I farmaci agonisti sul recettore adrenergico sono in grado di diminuire il tono muscolare nelle vie aeree di piccolo e medio calibro, di inibire il rilascio di sostanze broncocostrittrici dai mastociti, diminuire la permeabilità capillare e aumentare il trasporto mucociliare. Il loro uso è primario sia nella risoluzione del broncospasmo nell attacco di asma acuto, sia nella terapia di controllo cronico della patologia, in considerazione anche della loro capacità di ridurre l iperinflazione dinamica delle vie aeree del paziente asmatico, che correla in misura significativa con la dispnea e l intolleranza all esercizio fisico 6. Classicamente divisi in farmaci a breve e lunga durata d azione (rispettivamente short-acting e long-acting beta-agonists, SABAs e LABAs), e selettivi per il recettore β2 del muscolo liscio bronchiale, possono essere somministrati per os, per via endovenosa e per via inalatoria, attualmente anche con l uso dei metered dose inhalers (MDI) con appositi spaziatori, utili soprattutto per coordinare l inalazione del farmaco dal dosimetro 1. Sono in genere sufficienti da soli per il controllo nel paziente con asma lieve e sintomi occasionali. Nell attacco acuto di asma possono essere usati per via inalatoria sia in puffs che in somministrazione continua, riservando la via endovenosa ai casi refrattari o di maggiore gravità. L albuterolo o salbutamolo (Ventolin) e la terbutalina hanno un azione selettiva per le vie aeree con scarso effetto tachicardizzante sulla muscolatura cardiaca. L albuterolo è una miscela racemica con il destroisomero S che si lega debolmente al recettore beta 2, mentre il levoisomero sembra rappresentare la componente del farmaco responsabile della broncodilatazione prolungata che si osserva in adulti e bambini. Salmeterolo e formoterolo sono potenti beta2 agonisti altamente selettivi con lunga durata d azione legata all elevata liposolubilità, e per queste caratteristiche, come sarà descritto in seguito, si associano ai glucocorticoidi per il controllo a lungo termine dell asma, in caso di progressione di malattia e frequenza delle riesacerbazioni. GLUCOCORTICOIDI Sono farmaci antinfiammatori che sopprimono molteplici componenti dell infiammazione allergica e non allergica delle vie aeree, riducendo la permeabilità capillare con vasocostrizione, sopprimendo il reclutamento e l attività dei polimorfonucleati, nonché il rilascio di citochine coinvolte in cronico nel rimodellamento delle vie aeree 4. I glucocorticoidi, inoltre, ripristinano i recettori beta2 adrenergici nel muscolo liscio bronchiale e la loro risposta agli agenti beta2 agonisti. Sono di prima scelta per il controllo dell asma in cronico, principalmente per via inalatoria, riservando la somministrazione per via orale, gravata da ben noti e gravi effetti collaterali, ai pazienti con asma grave. Beclometasone, triamcinolone, flunisonide e budesonide provocano, infatti, un rischio di tossicità sistemica molto contenuto rispetto alla terapia per os, attuabile con prednisone e metilprednisolone. In caso di attacco di asma acuto, nel paziente con asma moderato o severo, i glucocorticoidi sono indicati se la risposta al trattamento inalatorio con beta2 agonisti non è soddisfacente. L impiego precoce (entro 90 minuti dall arrivo nel Dipartimento di Emergenza), infatti, sembra ridurre la frequenza dei ricoveri 2 (come risulta da una recente metanalisi 7 ), indipendentemente dallo steroide utilizzato 8. Nell attacco di asma acuto non sembra esserci evidenza clinica di differenze sostanziali tra l uso per via inalatoria, orale ed endovenosa, sebbene i risultati di uno studio in doppio cieco, combinati con quelli della metanalisi citata, abbiano evidenziato che la via inalatoria può supportare ma non sostituire la via sistemica; ragionevolmente, la via di somministrazione endovenosa è indicata per i pazienti molto dispnoici e sudati, confusi, sottoposti ad intubazione tracheale o non in grado di assumere il farmaco per via orale (ad esempio a causa di vomito) 2. Nella terapia cronica, invece, l uso combinato dei corticosteroidi per via inalatoria e per via orale nei pazienti con asma severo è apparsa, in due trial randomizzati, in grado di ridurre le riacutizzazioni dell asma dopo la dimissione dal Dipartimento di Emergenza, rispetto al gruppo di pazienti trattati con la sola somministrazione orale 2,9,10. METILXANTINE I farmaci di questo gruppo sono inibitori della fosfodiesterasi, enzima che idrolizza l AMP ciclico intracellulare, che agiscono sugli isoenzimi PDE3, PDE4, PDE5 inibendo pertanto il rilascio di mediatori proinfiammatori e la proliferazione delle cellule muscoli lisce dei bronchi. La teofillina, la cui forma farmacologica più comunemente usata è l aminofillina, è in grado di potenziare l azione delle catecolamine endogene, stimolandone il rilascio con conseguente broncodilatazione e stimolazione cardiaca. Per il farmaco è stata proposta anche un azione di inibizione sui recettori per l adenosina, responsabile di contrazione della muscolatura liscia bronchiale e incremento del rilascio di istamina nel polmone, che potenzierebbe l efficacia in associazione con i corticosteroidi per via inalatoria 1. Altre possibili associazioni terapeutiche sono state proposte con i beta-agonisti per aerosol, in particolare per il controllo sui sintomi ad insorgenza notturna.

3 496 Recenti Progressi in Medicina, 96, 10, 2005 La teofillina non è attualmente considerata un farmaco di prima scelta per il trattamento cronico dell asma, in considerazione del range terapeutico piuttosto ristretto e dell alta incidenza di effetti collaterali correlati all azione inotropa e cronotropa positiva cardiaca e alla stimolazione corticale cerebrale, soprattutto a dosi elevate. Per tali caratteristiche il farmaco andrebbe oggi riservato solo ai casi più gravi, quando il paziente con asma acuto nel Dipartimento di Emergenza non abbia risposto alla somministrazione di steroidi e infusione continua di salbutamolo, anche al fine di ridurre la durata dell ospedalizzazione 11. ANTICOLINERGICI Ipatropio, oxitropio e il farmaco di recente introduzione tiotropio, sono analoghi strutturali chimicamente correlati all atropina, con una piccola quota di assorbimento sistemico dopo l inalazione. Inibiscono competitivamente l azione dell acetilcolina sui bronchi, con un azione principalmente antisecretoria sulle ghiandole sierose e sieromucose; causano una broncodilatazione addizionale che appare legata solo all inibizione della componente di tale fenomeno sostenuta dai recettori muscarinici bronchiali. Per tale motivo l ipatropio bromuro da solo non è indicato per episodi acuti di broncospasmo, mentre può essere combinato con l albuterolo (Combivent) di cui aumenta la durata dell azione broncodilatatrice. Uno dei principali svantaggi del farmaco è costituito dalla breve durata d azione (sei ore). Il tiotropio è un nuovo broncodilatatore anticolinergico selettivo per il recettore muscarinico M3 delle vie aeree di medio e piccolo calibro. Il VEMS (volume espiratorio massimo in 1 secondo) mostra, dopo la somministrazione, un picco ad insorgenza lenta dopo 1-3 ore, ma un plateau di persistenza d azione prolungato fino a ore: questa caratteristica ne permette l uso in un unica somministrazione al giorno e l impiego nelle broncopneumopatie ostruttive croniche stabili. Il tiotropio, la cui dose appropriata è 18 mcg/die, ha dimostrato efficacia nel controllo dell iperinflazione dinamica delle vie aeree in termini di aumento della capacità inspiratoria. In studi osservazionali a lungo termine è efficace nel controllo dei sintomi e della frequenza delle riesacerbazioni, senza evidenze di tachifilassi. Non sono invece ancora disponibili dati sufficienti in relazione alla somministrazione contemporanea di tiotropio con corticosteroidi per via inalatoria, beta2-agonisti a lunga durata d azione e metilxantine 12,13. INIBITORI DEI LEUCOTRIENI Montelukast e zafirlukast sono dotati di attività inibitoria sulla sintesi dei leucotrieni, derivati dall azione della 5-lipossigenasi sull acido arachidonico, in particolare il B4 (potente agente chemotattico per i neutrofili), C4 e D4 (questi ultimi coinvolti nella broncocostrizione, ipereattività bronchiale, edema e ipersecrezione della mucosa). Tali farmaci inibiscono perciò l attività dei neutrofili, riducono il numero di eosinofili nell espettorato e migliorano il declino allergene-indotto del VEMS nell asma allergico. Essi, inoltre, sono in grado di ridurre l ipereattività bronchiale indotta da metacolina ed aria fredda, ma non quella da istamina e adenosina. Zafirlukast (20 mg x 2/die) e montelukast (10 mg/die), inibitori del LTD4, sebbene meno potenti rispetto ai glucocorticoidi, si sono rivelati utili nel ridurre l incidenza delle riacutizzazioni e nel controllo dell asma da esercizio, mentre lo zileuton è utilizzato per la terapia dell asma da acido acetilsalicilico. Nella terapia dell asma gli inibitori dei leucotrieni possono essere usati in alternativa agli steroidi a basse dosi per via inalatoria, ed essere aggiunti ai corticosteroidi nell asma persistente di grado medio 1. Il vantaggio principale degli antileucotrieni è la somministrabilità per os che può agevolare, ad esempio, la terapia nei bambini (per i quali si può usare il montelukast) o in quei pazienti che incontrano difficoltà nell usare o nel tollerare gli inalatori. ADRENALINA È indicata nel trattamento d emergenza dell asma acuto grave quando fallisce l impiego dei farmaci sopradescritti, in particolare in condizione di periarresto/arresto cardiocircolatorio secondario all insufficienza respiratoria. La somministrazione può essere effettuata per via intramuscolare o endovenosa. Attualità nella terapia dell asma Per l asma di grado moderato e severo, la terapia combinata con glucocorticoidi e beta2 stimolanti long-acting (salmeterolo, formoterolo + fluticasone) è attualmente il trattamento considerato più efficace, confrontato con la monoterapia steroidea inalatoria o con altre associazioni di farmaci (teofillina a lento rilascio, montelukast e zafirlukast). In termini di efficacia, infatti, si è osservato un miglior controllo delle riesacerbazioni, una maggior riduzione dei sintomi diurni e notturni, ed una diminuzione dell uso di beta2 agonisti 1,2,14. L efficacia dell associazione tra glucocorticoidi e agenti beta 2 agonisti è sostenuta da interazioni molecolari: i corticosteroidi, infatti, possono aumentare il numero dei recettori beta 2 e il loro accoppiamento con le Gs proteins, mentre i beta 2 inducono la traslocazione del recettore nucleare per i glucocorticoidi, effetto che sembra coinvolto nella risposta a lungo termine a tali farmaci. La combinazione, inoltre, potenzia l inibizione del rilascio di interleuchina 8 dalle cellule muscolari lisce e di fattore per la stimolazione di colonie di crescita dei granulociti-macrofagi dalle cellule epiteliali, inibendo anche la proliferazione del muscolo liscio 2,15,16,17.

4 F. Bononi et al.: Asma bronchiale: iter terapeutico 497 Nuove evidenze cliniche, pubblicate recentemente a livello internazionale, sono emerse per gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi di tipo 4, che hanno mostrato una particolare selettività per i sottotipi recettoriali B e D, coinvolti nella flogosi e nell emesi 18. I farmaci cilomast e roflumilast, attualmente in fase III di sperimentazione, hanno dimostrato in vitro un ampia attività antiinfiammatoria, con capacità di migliorare in modo significativo gli indici di funzionalità polmonare. In particolare, il roflumilast sembra avere una spiccata selettività per l isoenzima 4 e un miglior profilo di sicurezza e tollerabilità rispetto al cilomast 1. Nell asma sembra mostrare effetti equivalenti al beclometasone proprionato alla dose di 400 mg/die ed una maggiore efficacia se confrontato con gli antileucotrieni montelukast e zafirlukast nell incremento della VEMS. Questi risultati sembrano incoraggianti ma vanno avvalorati con altri studi nel prossimo futuro. Punti-chiave Secondo le linee-guida internazionali, pubblicate degli ultimi due anni, l asma può essere classificata in diversi gradi di severità, in base alla frequenza di sintomi diurni e notturni e dei parametri di funzionalità polmonare 19. In sintesi, proponiamo un iter terapeutico per le diverse forme di asma: 1. Asma lieve, con sintomi occasionali (meno di due esacerbazioni/settimana; assenza di sintomi notturni; FEV 1>80%): Sono sufficienti i soli beta- agonisti per via inalatoria al bisogno, ad esempio salbutamolo. Per pazienti con asma stagionale, da esercizio, da agenti irritanti, possono essere utilizzati il cromoglicato bisodico e il nedocromile. 2. Asma lieve, con sintomi persistenti (più di due esacerbazioni/settimana ma meno di un episodio al giorno; moderata limitazione delle attività quotidiane; presentazione di sintomi notturni; VEMS 80%): È utile un beta stimolante long-acting per via inalatoria, eventualmente in combinazione con un antinfiammatorio inalatorio (sodio nedocromile), un glucocorticoide per via inalatoria o un inibitore dei leucotrieni per os. Se l associazione non garantisce un sufficiente controllo dei sintomi, si può aggiungere una metilxantina (ipatropio o tiotropio). 3. Asma moderato (sintomi quotidiani; necessità di un uso continuo di beta agonisti per via inalatoria; importante limitazione alle attività del vivere quotidiano; frequenti sintomi notturni; FEV1 <80% ma >60%): Il trattamento iniziale prevede l uso di glucocorticoidi per via inalatoria ad alte dosi. Se non si ottiene un buon controllo dei sintomi e il recupero della funzionalità polmonare, aggiungere in combinazione un beta-agonista a lunga durata d azione (salmeterolo, formoterolo) in cronico, riservando, invece, gli short-acting all attacco acuto. 4. Asma grave (sintomi continui, sia notturni sia diurni, con subentranti attacchi acuti di broncospasmo; grave limitazione alle attivitè quotidiane; VEMS < 60%): Si inizierà terapia con ossigeno, adrenalina per via intramuscolare o endovenosa, glucococorticoidi per via sistemica, aerosol con broncodilatatori, ripetibili anche per via sistemica. Se le condizioni permangono instabili, malgrado la terapia mirata, si procede alla intubazione orotracheale. Non sono certi in letteratura i dati riguardanti la ventilazione meccanica non invasiva nel paziente asmatico, così come l utilizzo del solfato di magnesio nell attacco di asma refrattario alla terapia menzionata.

5 498 Recenti Progressi in Medicina, 96, 10, 2005 Bibliografia 1. Donohue JF. Therapeutic responses in asthma and COPD. Chest 2004; 126: 125S-37S. 2. Rowea BH, Edmondsa ML, Spoonera CH, Dinerc B, et al. Corticosteroid therapy for acute asthma. Respiratory Medicine 2004; 98: Doherty DE. The pathophysiology of airway disfunction. Am J Med 2004; 117 (suppl 12a): 11S-23 S. 4. Boulet LP, Becker A, Berube D, Beveridge RC, Ernst P. On behalf of the Canadian Asthma Consensus Group. Canadian asthma consensus report. Can Med Assoc J 1999; 161 (supp l): Chapman KR. The impact of budesonide and other inhaled corticosteroid therapies in the management of asthma in children and adults. Clin Ther 2003; 25 (suppl C): C2-C Newton MF, O Donnel DE, Forkert L. Response of lung volumes to inhaled salbutamol in a large populations of patients with severe hyperinflation. Chest 2002; 121: Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Version 4. Oxford: Update Software Manser R, Reid D, Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Version 4. Oxford: Update Software O Driscoll BR, Karla S, Wilson M., Pickering CAC, Carrol KB, Woodcock AA. Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993: 341: Rowe BH, Bota GW, Fabris L, Therrien SA, Milner RA, Jacono J. Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent relapse following discharge from the Emergency Department. A randomized controlled trial. JAMA 1999; 281: Roberts G, Newsom D, Gomez K. Intravenous salbutamol bolus compared with an amynophylline infusion in children with severe asthma: a randomized controlled trial. Thorax 2003; 58: Gross NJ. Tiotropium bromide. Chest 2004; 126: Barr R, Bourbeau J, Camargo C. Inhaled tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease. In: Cochrane Database Syst, rev 2005 Apr Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV. Long-acting beta2- agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomised controlled trial. JAMA 2001; 285: Chung KF, Adcock IM. Combination therapy of longacting beta 2- adrenoreceptor agonists and corticosteroids for asthma. Treat Respir Med 2004; 3: Mahler DA, Wire P, Horstman D. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Carverley P, Pauwels R, Vestbo J. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2003; 361: Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: Colice GL. Catecorizing asthma severity: an overview of national guidelines. Clin Med Res 2004: 2: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Marinella Mazzone Policlinico Agostino Gemelli Dipartimento di Emergenza e Accettazione Largo Francesco Vito, Roma marinellamazzone@yahoo.i