SCUOLA REGIONALE DI FORMAZIONE SPECIFICA IN MEDICINA GENERALE, CORSO 2009/2011. MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

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1 SCUOLA REGIONALE DI FORMAZIONE SPECIFICA IN MEDICINA GENERALE, CORSO 2009/2011. MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI TERAPIA MEDICA Elisabetta Ascari Fabio Bassi Medicina III Gastroenterologia Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia

2 Rapida evoluzione Nuovi agenti biologici Nuove strategie terapeutiche

3 1990 Therapeutic agents in IBD diagnosis 5-ASA Steroids Thiopurines MTX Surgery 5-ASA ASA Steroids Thiopurines MTX IFX Surgery 5-ASA Steroids Thiopurines MTX IFX Surgery 5-ASA? Thiopurines Steroids/anti-TNFs MTX Anti-TNFs Surgery... Immunosuppression

4 Obiettivi della terapia Controllare la sintomatologia Ottenere la remissione clinica Ottenere la remissione endoscopica Prevenire le recidive Ridurre al minimo gli effetti collaterali Migliorare la qualità di vita

5 Surgery Biologics Immunosuppressants Steroids Aminosalicylates Antibiotics The classical Step-Up-treatment paradigm

6 Probiotici È stato ipotizzato un ruolo delle infezioni batteriche nella genesi delle IBD Non è stato però ancora identificato un agente microbico definito È stato dimostrata una modificazione della microflora intestinale

7 Fattori che Suggeriscono l Implicazione della Flora Intestinale nella Patogenesi delle IBD L infiammazione è più frequentemente localizzata nelle aree con più alta concentrazione di batteri I batteri della flora intestinale e i loro prodotti di degradazione attraversano la mucosa infiammata Ridotta tolleranza verso la propria flora intestinale nei pazienti con IBD in fase attiva La soppressione della flora intestinale determina un miglioramento della malattia L ambiente germ-free attenua o previene l insorgenza dell infiammazione in numerosi modelli sperimentali di colite

8 Probiotici Origine umana Acido- e bile-resistenza Colonizzazione dell intestino Produzione di sostanze antimicrobiche Antagonismo verso i batteri patogeni Sicuri e clinicamente testati Capacità di rimanere vitali Stabilità dopo liofilizzazione

9 Probiotici Le preparazioni con elevate concentrazioni rappresentano un valido approccio per la prevenzione della comparsa e della recidiva di pouchite I risultati nella RCU sono promettenti sia per la prevenzione che per la recidiva delle riacutizzazioni lievi-moderate I risultati nella MC non sono ancora chiari

10 ANTIBIOTICI: INDICAZIONI MC attiva MC perianale Prevenzione della recidiva postchirurgica nella MC RCU attiva Pouchite attiva

11 ANTIBIOTICI NELLA MC Non vi sono evidenze di efficacia nella induzione della remissione nella MC attiva Benchè non vi siano dati controllati a supporto della efficacia, dovrebbero essere considerati la prima scelta nella MC perianale

12 ANTIBIOTICI NELLA RCU Il ruolo degli antibiotici nelle coliti severe acute è controverso Sono necessari ulteriori studi controllati per definirne il ruolo

13 AMINOSALICILATI La maggior parte dei pazienti richiede una terapia di mantenimento per tutta la vita.

14 AMINOSALICILATI: FORMULAZIONI COMPRESSE SOSPENSIONE SCHIUMA SUPPOSTE

15 AMINOSALICILATI: FORMULAZIONI ORALI Rilascio ph dipendente/rivestim.resine (Asacol, Pentacol, Asamax, Asalex, Claversal, Salofalk) Rilascio tempo/dipendente (Pentasa) Rilascio da molecole carrier (Salazopyrina, Olsalazina-Dipentum, Balsalazide-Balzide)

16 AMINOSALICILATI: MALATTIA ATTIVA Più efficaci del placebo nell indurre la remissione nelle forme lievi di RCU e MC Nella RCU la mesalazina e la salazopirina mostrano una efficacia sovrapponibile

17 AMINOSALICILATI: TERAPIA DI MANTENIMENTO (1) Il ruolo principale della mesalazina è il mantenimento della remissione nella RCU Nella RCU la mesalazina e la salazopirina mostrano una efficacia sovrapponibile, ma la mesalazina è meglio tollerata La terapia di mantenimento con mesalazina riduce il rischio di cancro del colon-retto

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19 AMINOSALICILATI: TERAPIA DI MANTENIMENTO (2) La mesalazina è meno efficace come terapia di mantenimento nella MC Ad un dosaggio > 2 gr/die riduce la ricaduta dopo resezione chirurgica (in particolare dopo resezione ileale) È meno efficace dopo remissione indotta dallo steroide, eccetto nei casi ad elevato rischio di recidiva

20 AMINOSALICILATI: TERAPIA TOPICA Nella RCU distale lieve moderata la mesalazina topica, nella forma appropriata a seconda della sede di malattia, combinata con la formulazione orale è una efficace terapia di prima linea La terapia topica o quella orale usate singolarmente sono meno efficaci della terapia di combinazione La terapia topica, sola o in combinazione con la terapia orale, è efficace nel mantenimento, se il paziente mostra compliance

21 AMINOSALICILATI: EFFETTI COLLATERALI SALAZOPIRINA: % dei casi - cefalea - nausea - epigastralgia - diarrea MESALAZINA: rari, simili al placebo - nefrotossicità - intolleranza acuta

22 CORTICOSTEROIDI ORALE: PARENTERALE: prednisone prednisolone beclometasone budesonide idrocortisone metilprednisolone TOPICO: idrocortisone prednisolone beclometasone budesonide

23 CORTICOSTEROIDI Potenti agenti anti-infiammatori Attivi si nella UC che nella MC moderate e severe Nessun ruolo nella terapia di mantenimento inibiscono varie fasi dell infiammazione

24 CORTICOSTEROIDI: RCU ATTIVA La somministrazione orale nelle forme lievimoderate induce la remissione in oltre il 75% dei pazienti (prednisone 0.7 mg/kg/die) La combinazione orale + rettale è superiore rispetto ad una sola via dosaggi > aumentano gli effetti collaterali ma non aumentano l efficacia riduzioni troppo rapide possono essere associate a ricadute precoci

25 CORTICOSTEROIDI: MC ATTIVA Ampi studi dimostrano che la somministrazione orale induce la remissione nel 60-80% dei pazienti (prednisone mg/kg/die) la BUDESONIDE è lievemente meno attiva degli steroidi tradizionali ma presenta ridotti effetti collaterali

26 CORTICOSTEROIDI: EFFETTI COLLATERALI Osteoporosi/osteonecrosi Elevati rischi infettivi Edemi/sindrome di Cushing Cataratta/glaucoma Ritardo di crescita Cambiamenti nel comportamento Diabete Complicanze cardiovasculari

27 Steroido-dipendenza 16% dei pazienti è resistente alla terapia steroidea Dopo un anno dall inizio dello steroide solo il 48% dei pazienti non eseguiva steroidi e non era stato operato 22% era in terapia steroidea 29% era stato sottoposto a intervento Faublon WA Gastroenterology 2001

28 % p a t ie n t s 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Steroidi nella MC remission partial remission no response N = 74 N = month 1 year prolonged response steroid dependent surgery Faubion WA et al. Gastroenterology. 2001;121:255.

29 AZATIOPRINA Efficace sia nella RCU che nella MC Efficace sia nella malattia attiva che nel mantenimento Tempo di latenza lungo Efficacia prolungata Il trattamento deve essere proseguito per 3-4 anni, oltre in caso di persistenza di attività 20% di ricaduta alla sospensione: ripresa della terapia.

30 AZATIOPRINA: QUANDO? Quando occorre risparmiare il cortisone: - 2 o + cicli di steroide/anno - ricadute alla riduzione dello steroide - ricaduta entro 6 settimane dalla sospensione dello steroide - profilassi post-operatoria nella MC complessa (fistolizzante o estesa)

31 Allergici, non dose correlati: Pancreatite Febbre Rash Nausea Diarrea Epatite Non allergici, dose-correlati: Leucopenia Epatite AZATIOPRINA: EFFETTI COLLATERALI (1)

32 AZATIOPRINA: EFFETTI COLLATERALI (2) Il rischio di neoplasie secondarie è molto dubbio, in ogni caso estremamente modesto I benefici del farmaco superano il rischio di linfoma

33 METHOTREXATE Efficace nell indurre la remissione e nel prevenire le ricadute nella MC refrattaria o intollerante all Azatioprina Non dimostrata efficacia nella RCU

34 METHOTREXATE: EFFETTI COLLATERALI TOSSICITA PRECOCE: nausea, vomito, diarrea, stomatite (limitata dalla profilassi con acido folico) EPATOTOSSICITA POLMONITE TERATOGENICITA

35 CICLOSPORINA Rapidamente efficace come terapia di salvataggio nella RCU refrattaria in alternativa alla colectomia Uso controverso: tossicità e recidiva a lungo termine Bassi dosaggi (2 mg/kg/die ev): ridotta tossicità Non efficace nella MC

36 CICLOSPORINA: EFFETTI COLLATERALI COMPLICANZE MINORI: 31-51%: tremore, parestesie, malessere, cefalea, alterazione funzionalità epatica, iperplasia gengivale, irsutismo COMPLICANZE MAGGIORI: 0-17%: insuff. renale, infezioni, neurotossicità

37 BIOLOGICI infliximab certolizumab adalimumab Chimeric Humanized Human IV administration Subcutaneous administration Subcutaneous administration Day clinic At home by nurse (?) At home self administration

38 BIOLOGICI: INDICAZIONI Steroid/Azathioprine incomplete control patients: 1. steroid-dependent /resistant patients 2. azathioprine resistant patients (patients with frequent need of additional treatments - with continous biological activity without steroid-sparing effect) 3. patients who suffer from steroid or azathioprine side effects Patients with high risk of disabling disease: younger patients early need of steroids extensive disease rectal involvment/perianal disease persistent extraintestinal symptoms lack of mucosal healing?

39 INFLIXIMAB Una singola dose di infliximab al dosaggio di 5 mg/kg induce la remissione clinica in pazienti con malattia moderata-severa Agisce rapidamente Riduce la necessità di steroide Favorisce la chiusura di fistole sintomatiche (3 infusioni successive ai tempi settimane)

40 INFLIXIMAB Permette la riduzione della posologia dello steroide, in un terzo dei pazienti è stata possibile la sospensione Ridotta la necessità di ospedalizzazione Ridotte le procedure chirurgiche collegate alla MC Significativa riduzione del CDAI

41 BIOLOGICI: EFFETTI COLLATERALI Reazioni acute all infusione Reazioni ritardate all infusione Infezioni TBC Incremento lieve/moderato enzimi epatici Peggioramento insufficienza cardiaca Neurite ottica/disordini demielinizzanti SNC reazione Lupus-like Linfoma Gravidanza (?)

42 BIOLOGICI: CONTROINDICAZIONI Ascessi Sospetta TBC attiva Ostruzioni intestinali Scompenso cardiaco congestizio Sclerosi multipla o neurite ottica Pregresso linfoma

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