Approccio clinico e diagnostico alla disfunzione erettile

Transcript

1 Approccio clinico e diagnostico alla disfunzione erettile Carlo Foresta, Antonio Argiolas 1, PierFrancesco Bassi 2, Carlo Bettocchi 3, Andrea Fabbri 4, Vincenzo Gentile 5, Giovanni Ghirlanda 6, Aldo Isidori 7, Emmanuele Jannini 8, Andrea Ledda 9, Mario Maggi 10, Giuseppe M.C. Rosano 11, Giovanni Spera 7, Nicola Caretta Erectile dysfunction (ED), defined as the inability to achieve and/or maintain an erection sufficiently long for a satisfactory sexual performance or intercourse, is an important and common medical problem. ED is not a life-threatening disorder, but it influences the daily routine, social interactions, well-being and quality of life of the patient. Recent epidemiological data have shown a high prevalence and incidence of ED. The Massachusetts Male Aging Study found that 52% of men between the ages of 40 and 70 years reported ED with 9.6% having mild, 22.2% moderate and 17.2% complete or severe ED. In a large Italian crosssectional study the overall prevalence of self-reported ED was 12.8% and the frequency of ED increases with age. ED may signal serious underlying and potentially life-threatening diseases, such as diabetes, hypertension, cardiovascular disease, peripheral vascular disease and other neurological and endocrine disorders. Also well documented is the role of some drug groups, certain types of surgery, injuries and the role of risk factors related to lifestyle such as smoking, alcohol consumption and inappropriate dietary habits accompanied by an abnormal serum level of cholesterol. The current availability of effective and safe oral drugs for ED in conjunction with the tremendous media interest in the condition, have resulted in an increasing number of men seeking help for ED. As a consequence, many physicians without background knowledge and clinical experience in the diagnosis of ED are involved in making decisions concerning the evaluation of such patients. The result of this is that some males with ED may undergo little or no evaluation before treatment is initiated and, in such circumstances, the disease causing the symptom (ED) may remain untreated. Baseline diagnostic evaluation for ED can identify the underlying pathological condition or the risk factors associated with ED in 80% of patients. This article reports a sequential approach for the diagnosis of ED that may diagnose reversible causes of ED and also unmask medical conditions that manifest with ED as the first symptom. (Ann Ital Med Int 2003; 18: ) Key words: Cardiovascular disease; Diabetes; Erectile dysfunction; Penile color-duplex ultrasound; Prevalence; Sleep-related erections. Centro di Crioconservazione dei Gameti Maschili (Direttore: Prof. Carlo Foresta), Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi di Padova 1 Dipartimento di Scienze Mediche (Direttore: Prof. Angelo Balestrieri), Università degli Studi di Cagliari 2 Istituto di Urologia (Direttore: Prof. Francesco Pagano), Università degli Studi di Padova 3 Cattedra di Urologia (Direttore: Prof. Francesco Paolo Selvaggi), Università degli Studi, Policlinico di Bari 4 Cattedra di Endocrinologia (Direttore: Prof. Gaetano Frajese), Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi Tor Vergata di Roma 5 Dipartimento di Urologia (Direttore: Prof. Vincenzo Gentile), Università degli Studi La Sapienza di Roma 6 Servizio di Diabetologia (Responsabile: Prof. Giovanni Ghirlanda), Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma 7 Dipartimento di Fisiopatologia Medica (Direttore: Prof. Aldo Isidori), Università degli Studi La Sapienza di Roma 8 Dipartimento di Medicina Sperimentale (Direttore: Prof. Antonio Pavan), Università degli Studi de L Aquila 9 Unità di Andrologia (Direttore: Prof. Andrea Ledda), Università degli Studi di Chieti 10 Unità di Andrologia (Direttore: Prof. Gianni Forti) Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università degli Studi di Firenze 11 Unità di Ricerca (Responsabile: Dr. Giuseppe M.C. Rosano), Dipartimento di Scienze Mediche, Ospedale San Raffaele di Roma 2003 CEPI Srl La disfunzione erettile (DE) è stata definita dal National Institute of Health come l incapacità di raggiungere e/o mantenere un erezione di grado sufficiente a consentire un rapporto sessuale soddisfacente 1. La DE colpisce milioni di uomini nel mondo e, pur non modificando la spettanza di vita, può avere un influenza negativa sul benessere e sulla qualità della vita del soggetto che ne è affetto 2. Le patologie che possono determinarla sono numerose e pertanto deve essere considerata un sintomo di patologia d organo, sistemica, relazionale o psicologica che richiede una valutazione clinico-diagnostica accurata. La DE può rappresentare la prima manifestazione clinica di importanti patologie sistemiche ed è considerata un possibile marker di patologie aterosclerotiche, metaboliche e neurologiche clinicamente misconosciute 3. Nel 15% dei pazienti con DE vengono infatti rilevati, per la prima volta, livelli glicemici a digiuno superiori alla norma 4 e, nei soggetti con DE e glicemia normale, do- 204

2 Carlo Foresta et al. po esecuzione di test di tolleranza al glucosio orale la prevalenza di diabete mellito non diagnosticato è stata del 12.1% 5. Recentemente inoltre Sairam et al. 6 hanno riportato una prevalenza di diabete mellito misconosciuto del 4.7% e di elevati livelli glicemici a digiuno dell 8.4%. Nei pazienti di età > 45 anni con DE a presunta patogenesi vascolare è stato riscontrato che in assenza di alcuna sintomatologia cardiovascolare, un test da sforzo rilevava la comparsa di alterazioni elettrocardiografiche nel 15.7% dei casi 7, mentre nei soggetti che all esame eco color Doppler delle arterie cavernose presentavano un picco di flusso sistolico < 35 cm/s, era rilevabile una cardiopatia ischemica nel 41.9% dei casi 8. Infine Billups e Friedrich 9 hanno riportato un incremento dei livelli plasmatici di colesterolo nel 60% dei pazienti affetti da questo sintomo. La recente commercializzazione di nuovi farmaci per il trattamento della DE può indurre alla terapia senza eseguire un corretto approccio clinico al problema. Premesso che l indicazione e l efficacia del trattamento devono tener conto anche del livello di androgenizzazione del soggetto trattato 10, la somministrazione di questi farmaci può essere utile per il trattamento di un numero rilevante di pazienti. La mancata diagnosi peraltro di patologie concomitanti potenzialmente correggibili e la possibilità di eventuali effetti collaterali secondari all assunzione di tali farmaci sottolineano l importanza di un corretto approccio diagnostico alla DE. Inoltre, queste terapie per la loro efficacia e maneggevolezza comportano il rischio di abituare ad una sessualità non naturale e quindi imporre un modello di eros non reale e perciò pericoloso. L uso di un farmaco che modifica la qualità della vita sessuale può migliorare la sessualità, ma può anche condizionare profondamente, creando una dipendenza e quindi una malattia soprattutto quando alla base della DE esisteva solo una difficoltà relazionale. Negli ultimi mesi sono comparse in letteratura Consensus Conference riguardanti la DE prodotte da singole categorie di specialisti che hanno focalizzato la loro attenzione sull iter terapeutico dando meno rilevanza all iter diagnostico fondamentale per individuare patologie concomitanti responsabili della DE 11,12. Epidemiologia Gli studi epidemiologici presenti in letteratura, avendo utilizzato criteri diversi di definizione della DE e di selezione delle popolazioni studiate, rendono difficoltosa la stima della reale prevalenza di questo sintomo. Vengono infatti riportati dati discordanti, con valori che risultano compresi tra il 12% descritto da Furlow e il 52% riportato dal Massachusetts Male Aging Study (MMAS) Il principale studio italiano pubblicato nel 2000 riporta una prevalenza di DE del 12.8% su un campione di 2010 pazienti selezionati dagli archivi di 143 medici di medicina generale. Estrapolando questi dati all intera popolazione italiana gli autori concludono che circa 3 milioni di uomini presenterebbero un disturbo dell erezione 18. Tutti i ricercatori, sia pure con dati differenti, sono concordi nell affermare che la prevalenza della DE è fortemente legata all età riportando un aumento particolarmente significativo a partire dalla sesta decade di vita. Attualmente è probabile che nella quinta decade di vita sia compresa tra il 5 e 10%, aumentando tra il 30 e 50% alla metà della settima decade Gli studi di associazione tra diabete mellito e DE stimano la prevalenza della DE tra il 25 e il 33% dei pazienti studiati arrivando, occasionalmente, anche al 75% Nel MMAS l incidenza di DE in pazienti diabetici, dopo un follow-up di 8.8 anni, era di 50.7 nuovi casi per 1000 pazienti/anno rispetto ai 25.9 della popolazione generale 23. In un recente studio italiano l incidenza in pazienti diabetici, dopo un follow-up di 2.8 anni, è risultata di 68 nuovi casi per 1000 pazienti/anno più del doppio di quella riportata nella popolazione generale del MMAS 24. Altri stati patologici oltre al diabete possono essere associati a turbe erettive: malattie sistemiche croniche (insufficienza renale cronica, insufficienza epatica, ecc.), malattie cardiovascolari (arteriosclerosi, ipertensione, ecc.), neuropatie (accidenti cerebrovascolari, sclerosi multipla, ecc.), malattie psichiatriche (sindrome ansiosa, sindrome depressiva, ecc.), disendocrinopatie (ipogonadismi, iperprolattinemia, ecc.), malattie iatrogene (trattamenti farmacologici, interventi chirurgici, ecc.) e abitudini voluttuarie (alcolismo, tabagismo, ecc.) 25 (Tab. I). Queste patologie possono determinare un quadro di DE alterando la vascolarizzazione intrapeniena (danno endoteliale, stenosi vasale), favorendo l insorgenza di neuropatie (sensitiva, autonomica), modificando l assetto ormonale, la microstruttura dei corpi cavernosi e della tonaca albuginea. Valutazione del paziente con disfunzione erettile La DE rappresentando l esordio di numerose patologie come il diabete, le dislipidemie, l ipertensione, le malattie coronariche, deve essere considerata un sintomo. Un corretto approccio diagnostico è quindi di fondamentale importanza e deve prevedere un attenta anamnesi (medica, sessuale e psicosociale), un accurato esame obiettivo e precisi accertamenti laboratoristici e strumentali

3 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003 TABELLA I. Patologie più frequentemente coinvolte nella patogenesi della disfunzione erettile. Malattie sistemiche croniche Diabete mellito Dislipidemia Insufficienza renale cronica Insufficienza epatica/emocromatosi Malattie cardiovascolari Aterosclerosi Cardiopatie ischemiche congestizie Ipertensione arteriosa Malattie neurologiche Accidenti cerebrovascolari Sclerosi multipla Lesioni del midollo spinale Morbo di Parkinson Malattie psichiche Sindrome ansiosa Sindrome depressiva Disturbi del comportamento sessuale Anoressia/bulimia Malattie endocrine Ipogonadismo Iperprolattinemia Malattie iatrogene Trattamenti farmacologici Interventi chirurgici a livello pelvico Traumi pelvici Radioterapia Malattie d organo Curvatura congenita del pene Fibrosi dei corpi cavernosi Sindrome di Peyronie Sostanze di abuso Alcolismo Tabagismo Anamnesi L anamnesi è l elemento cardine del processo diagnostico permettendo l individuazione di fattori di rischio, di orientare su una possibile patogenesi organica e/o non organica e di rendere evidenti eventuali problematiche sessuali o relazionali del/della partner, influenzando il successivo percorso diagnostico. Una corretta anamnesi dovrà prevedere tre aspetti: medico, sessuale e psicosociale. Anamnesi medica. Le condizioni che possono favorire l insorgenza di una DE sono molteplici, pertanto si dovrà valutare la predisposizione del paziente a sviluppare malattie cardiovascolari, diabete, endocrinopatie ecc., identificare fattori di rischio e condizioni che possono far sospettare patologie concomitanti come le abitudini di vita del paziente (fumo, alcool, stupefacenti, ritmo sonno-veglia, attività fisica, comportamenti alimentari, ecc.), il tipo di lavoro (orari, stress, attività dirigenziale o subordinato, ecc.), le caratteristiche della minzione e dell alvo. Si ricercano poi patologie croniche concomitanti (diabete, epatopatie, ipertensione, insufficienza renale cronica) e precisi fattori di rischio cardiovascolare noti (ipercolesterolemia, ipertensione, diabete, radiazioni pelviche). Infine, alla luce dell aumento della vita media della popolazione e dell alto livello di medicalizzazione, che ha comportato un alta incidenza di turbe erettive su base iatrogena, è opportuno valutare con attenzione se il paziente assume farmaci (antipertensivi, anticolinergici, antipsicotici) (Tab. II) 27-51, e se riferisce pregressi traumi (cranici, dorsali, pelvici) e/o interventi chirurgici (amputazioni addomino-peritoneali del retto, cisto-prostatectomia radicale, protesi vascolari, chirurgia del rachide) che possono essere alla base di questo sintomo causando modificazioni di tipo neurologico, vascolare, psicologico e relazionale Anamnesi sessuale. Dopo aver chiarito lo stato di salute del paziente si dovrà focalizzare l attenzione sul motivo che lo ha condotto a consultare il medico eseguendo l anamnesi sessuologica. Dovremo innanzitutto determinare il tipo di problema (calo della libido, difficoltà all induzione dell erezione, calo della rigidità durante il rapporto, disturbi dell eiaculazione, ecc.), il periodo di insorgenza e soprattutto con quale modalità. Un esordio improvviso indirizza infatti verso una forma psicogena confermata anche dalla presenza di erezioni spontanee notturne o dalla capacità di ottenere erezioni valide durante la masturbazione. Un esordio graduale e progressivo del sintomo, ci indirizza verso una patogenesi organica. La DE può inoltre essere riferita con la partner abituale ma non con altre partner o viceversa. È quindi opportuno allargare l intervista allo stato di salute del partner, indagando circa eventuali disturbi della sessualità, sull avvenuta menopausa e sul rapporto di coppia 53. È importante altresì valutare se il paziente ha una sessualità extra coppia e se i disturbi lamentati all interno della coppia siano più o meno presenti nelle relazioni extra coppia. Infine si deve chiedere come la sintomatologia è evoluta nel tempo, se ha minato il rapporto di coppia e quale sia la situazione al momento della visita. Anamnesi psicosociale. La determinazione del vissuto del paziente riveste un ruolo importante nel percorso diagnostico permettendo di identificare situazioni psicologiche e relazionali che possono influire negativamente sull attività erettiva. Tali condizioni sono state suddivise da Tiefer e Schuetz-Mueller 54 in: predisponenti, precipitanti e mantenenti. 206

4 Carlo Foresta et al. TABELLA II. Farmaci che possono provocare disfunzione erettile. Gruppo Classe Incidenza Antipertensivi Diuretici tiazidici Frequente Diuretici inibitori dell anidrasi carbonica Frequente 34,35 Risparmiatori di potassio Frequente 36 Clonidina Frequente 30,37 Alfabloccanti Bassa e/o assente 27,29,30,38-40* Betabloccanti Frequente 27,28,30,37,41,42 Alfa-metildopa Frequente 37,43 ACE-inibitori Bassa 28-30,37,39,44,45 Calcioantagonisti Bassa 30,37,44 Antipsicotici (neurolettici) Fenotiazine Frequente 31,36,46 Butirrofenoni Frequente 31,36,46 Pimozide Frequente 36,46 Benzamidi Frequente 36,46 Sedativi Benzodiazepine Frequente 36,42 Antidepressivi Triciclici Frequente 37,42,44 IMAO Frequente 37,42,44 SSRIs Frequente 31,44,47,48 Procinetici Metoclopramide Frequente 28,31,44 Domperidone Frequente 28,31,44 Antiepilettici Barbiturici Frequente 42 Benzodiazepine Frequente 36,42 Carbamazepina Frequente 32,42,48 Fenitoine Bassa 32,42,48 Acido valproico Bassa 32 Lamotrigina Nessuna 49 Cardioattivi Digitale Frequente 28,42 Antiangina-vasodilatatori Nitrati, idralazina Bassa 42,43 ** Antiaritmici Betabloccanti Frequente 27,30,37,42,43 Calcioantagonisti Bassa 28,30,37,43 Gastroprotettori Anti-istaminici H 2 Bassa 28,42 Farmaci anticolesterolo-antilipidemici Fibrati Frequente 28 Ormoni Agonisti e/o antagonisti testosterone-estrogeno, Frequente 50,51 steroidi anabolizzanti IMAO = inibitori delle monoaminossidasi; SSRI = inibitori selettivi del reuptake della serotonina. * la doxazosina sembra favorire la funzione erettile; il losartan sembra favorire la funzione erettile; la caduta di libido e disfunzione erettile che si osservano nella depressione spesso si risolvono curando la depressione. Gli SSRIs sono stati utilizzati allo scopo di ridurre l eiaculazione precoce; la lamotrigina sembra favorire la funzione erettile in pazienti che assumono altri farmaci antiepilettici; ** da non associare agli inibitori della fosfodiesterasi. Condizioni predisponenti possono essere delle alterate relazioni familiari, delle precoci esperienze sessuali traumatiche, una inadeguata educazione sessuale, un ruolo psico-sessuale incerto, ecc. Condizioni precipitanti vengono individuate in eventuali cattivi rapporti di coppia, infedeltà, reazioni a patologie croniche, disturbi del comportamento sessuale, sindrome depressiva, sindrome ansiosa, anoressia/bulimia, ecc. Condizioni mantenenti sono rappresentate dalla perdita di attrazione verso la partner, dalla ridotta stima di sé stessi, dall ansia da prestazione, ecc. Scale di valutazione della disfunzione erettile Nella valutazione del paziente con DE possono essere utili delle scale di quantificazione per standardizzare la gravità dei sintomi e fornire una misura obiettiva degli effetti dei vari trattamenti. A questo scopo sono stati proposti alcuni questionari più o meno validati dalla comunità scientifica. Negli ultimi anni il questionario più utilizzato nella letteratura internazionale è stato l International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5), versione ridotta a cinque quesiti esploranti la capacità erettiva, che il paziente deve compilare autonomamente 55. In base al punteggio ottenuto la DE potrà essere definita lieve, moderata o grave. 207

5 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003 Il limite più importante di questo questionario è nell essenza stessa del questionario; infatti viene svolto isolatamente dal paziente che non sempre riesce ad interpretare correttamente le domande e a scegliere l opportuna risposta. Inoltre il questionario rompe il contatto medicopaziente essenziale nella diagnostica della DE. Altro limite è rappresentato dal fatto che i questionari non tengono conto dei fattori anamnestici sopra citati. Molti clinici sono infatti propensi a somministrare loro stessi il questionario, discutendo con il paziente i singoli quesiti. Una forma alternativa al questionario è l intervista strutturata, in cui il medico somministra con modalità e ordine predefinito una serie di domande al paziente alle quali poi assegna un punteggio. Una forma di intervista semistrutturata è stata proposta anche da Akerman e D Attilio 56 la cui versione completa non compare attualmente in letteratura. Una forma di intervista strutturata è stata recentemente validata ed è un utile strumento per l inquadramento patogenetico del paziente affetto da DE 57. L intervista in questione è SIEDY (Structured Interview on Erectile Dysfunction), breve, versatile e facile da somministrare. È costituita da 13 domande distribuite su tre scale che identificano tre momenti patogenetici diversi ma spesso coesistenti nel paziente affetto da DE. La scala 1 identifica la presenza di una componente organica del disturbo, la scala 2 individua una componente relazionale e la scala 3 una componente intrapsichica. SIEDY non soltanto individua ma quantifica queste tre componenti. Peraltro, un punteggio 3.5 sulla scala 1, identifica i pazienti affetti da DE con componente organica con una specificità e una sensibilità del 68%. SIEDY pertanto risulta un utile strumento per la valutazione eziopatogenetica della DE e non dà una misura della severità della DE. Per quantificare la severità, possono essere utilizzati vari questionari come l IIEF o il BMSFI (Brief Male Sexual Function Inventory for urology). Esame obiettivo Dopo l esecuzione dell ampio approccio anamnestico e i test di autovalutazione descritti in precedenza l esame obiettivo cerca di verificare quanto emerso dal colloquio e quanto il paziente, per l emozione o per reticenza, possa aver descritto confusamente o omesso. Deve quindi prevedere una valutazione generale della struttura corporea (massa muscolare, distribuzione adiposa, presenza di ginecomastia, ecc.); la misura del peso e dell altezza con il calcolo dell indice di massa corporea, l esclusione di segni clinici evidenti di patologie maggiori (neoplasie, epatopatie, nefropatie, ecc.), la ricerca di segni clinici di patologie concomitanti e di eventuali loro complicanze determinandone, dove possibile, il grado 25, Si valuteranno quindi i caratteri sessuali secondari (distribuzione pilifera, trofismo muscolare, ecc.). L esame obiettivo verrà mirato soprattutto alla valutazione del sistema cardiovascolare, delle gonadi e del sistema nervoso. La valutazione cardiovascolare deve essere caratterizzata da un attento esame obiettivo cardiaco, dalla determinazione della pressione arteriosa, dell intensità dei polsi periferici e di eventuali soffi vascolari. Per quanto riguarda il pene bisogna determinarne le dimensioni e la forma in stato di flaccidità (lunghezza > 10 cm a pene stirato), valutare l eventuale presenza di fibrosi dei corpi cavernosi o la presenza di placche, valutare la scorrevolezza del prepuzio sul glande (per escludere una fimosi, frenulo corto, lesioni cutanee e/o mucose coperte), individuare la sede e la pervietà del meato uretrale. L obiettività testicolare dovrà evidenziare la presenza di un ipotrofia (mono o bilaterale), la morfologia, la consistenza, la dolorabilità, la presenza di un ectasia del plesso pampiniforme e le dimensioni e dolorabilità degli epididimi. La valutazione della prostata, mediante esplorazione rettale, riveste un importanza fondamentale nell esame obiettivo del soggetto con DE e di conseguenza deve essere sempre eseguita per determinarne la morfologia, il volume, la consistenza e la dolorabilità. Una diminuzione del volume della prostata può essere molto suggestiva per un ipogonadismo. Infine, la valutazione del sistema nervoso dovrà prevedere la ricerca di alterazioni motorie (rallentamenti, tremori), la determinazione dei riflessi osteotendinei (patellari ed achillei), del riflesso cremasterico (ottenuto esercitando una pressione in regione inguinale e osservando la contrazione della sacca scrotale), del riflesso bulbocavernoso (apprezzando la contrazione dello sfintere anale secondario allo schiacciamento del glande) e l identificazione di alterazioni della sensibilità tattile e vibratoria agli arti inferiori e nell area genitale mediante la biotesiometria, che valuta quantitativamente la sensibilità somatosensoriale vibratoria del soggetto. A tale scopo sono stati realizzati dei normogrammi che permettono di apprezzare eventuali deficit di tipo sensitivo 61. Approccio diagnostico di primo livello Gli esami di laboratorio da richiedere sono volti, da una parte, alla determinazione di una possibile causa della problematica erettile e, dall altra, all individuazione di eventuali patologie sistemiche concomitanti di cui la DE può essere la prima manifestazione. In particolare deve essere richiesto a tutti i soggetti un esame emocromocitometrico per individuare possibili pa- 208

6 Carlo Foresta et al. tologie ematologiche, un esame delle urine per rilevare la presenza di glicosuria, gli indici di valutazione di scompenso diabetico e di complicanze microangiopatiche quali glicemia, creatininemia, colesterolo totale, HDL e trigliceridi A tutti i pazienti deve essere richiesto un dosaggio del testosterone totale 62 a cui dovrà essere aggiunto il dosaggio del sex hormone-binding globulin nei pazienti obesi, in quelli di età > 60 anni, nei disendocrinopatici o in terapia con antiepilettici 63 ; in questi pazienti si assiste infatti ad un aumento dei livelli di sex hormone-binding globulin con conseguente riduzione del testosterone biodisponibile. Nel caso in cui il testosterone risulti < 3 ng/ml il dosaggio dovrà essere ripetuto data la pulsatilità della secrezione di questo ormone. Le gonadotropine (ormone follicolo stimolante e ormone luteinizzante) devono essere richieste solamente in seguito a sospetti clinici specifici rappresentando quindi un approfondimento diagnostico di secondo livello. Deve inoltre essere richiesto il dosaggio della prolattina 64 il cui aumento può essere conseguenza di un adenoma ipofisario prolattino-secernente o, più frequentemente, conseguente ad altre condizioni quali l utilizzo di farmaci (butirrofenoni, benzamidi, fenotiazine e altri), l insufficienza renale o l ipotiroidismo primitivo. Molto spesso un valore leggermente elevato della prolattina è conseguente allo stress da venopuntura, e perciò deve essere confermato in più campionature distanziate nel tempo con ago a dimora. I pazienti con elevati livelli di prolattina riferiscono usualmente una DE associata ad un importante calo della libido. Il meccanismo alla base di tale sintomatologia sembra essere costituito da una riduzione della pulsatilità dell ormone di rilascio della gonadotropina con conseguente ipotestosteronemia anche se è stato dimostrato un effetto negativo diretto sull attività miorilassante dei corpi cavernosi 65. Nei pazienti di età > 50 anni, vista l alta incidenza delle patologie prostatiche, è indicato richiedere il dosaggio dell antigene prostatico specifico 1,60. L ormone tireostimolante non deve essere richiesto salvo sospetti clinici specifici (Tab. III). Approccio diagnostico di secondo livello La corretta esecuzione dell anamnesi, dell esame obiettivo e dell approccio diagnostico di primo livello ci permette di selezionare quei pazienti a cui può essere di utilità, per una maggiore definizione diagnostica, l esecuzione di esami di secondo livello come il monitoraggio delle erezioni notturne, l eco color Doppler penieno a riposo e TABELLA III. Esami ematochimici da richiedere in pazienti con disfunzione erettile. Emocromo Esame delle urine Glicemia Creatininemia Colesterolo totale HDL Trigliceridi Antigene prostatico specifico Prolattina Testosterone totale SHBG* TSH ed LH LH = ormone luteinizzante; SHBG = sex hormone-binding globuline; TSH = ormone tireostimolante. * in presenza di obesità, età > 60 anni, disendocrinopatia, terapia con antiepilettici; in presenza di sospetto clinico specifico. dopo stimolazione farmacologica e gli esami che valutano la componente neurogena. Tale diagnostica, essendo costosa e di non facile esecuzione, deve essere eseguita presso centri qualificati. Monitoraggio delle erezioni notturne. È noto che durante la fase REM del sonno si hanno degli eventi erettivi. Durante gli anni 70 venivano rilevati mediante il test del francobollo che consisteva nel posizionare una serie di francobolli attorno al pene e nell osservare se erano presenti rotture degli stessi al mattino. Successivamente è stato sviluppato lo snap gauge, che consiste nel fissare due o tre fascette poste attorno al pene ciascuna delle quali richiede una diversa forza per essere rotta. Attualmente si utilizza uno strumento computerizzato, il RigiScan, costituito da due anelli posti, il primo, alla base del pene ed, il secondo, in corrispondenza del solco balanoprepuziale. Questo strumento misura le variazioni di circonferenza del pene ogni 30 s e di rigidità ogni 3 min. I parametri di lettura di normalità, riportati nella letteratura internazionale, sono di almeno tre eventi erettivi per notte, con una durata per episodio di almeno 10 min, un incremento della circonferenza del pene di almeno 3 cm alla base e di 2 cm alla punta con una rigidità > 70% La registrazione notturna dell erezione presenta il vantaggio di essere operatore-indipendente, di poter essere eseguita a domicilio, non è invasiva, non è dolorosa e durante la fase REM del sonno è minimamente influenzata dallo stato psicologico del paziente. Vi sono però numerosi svantaggi tra cui l assenza di parametri di normalità per pazienti di età > 65 anni, la mancata validazione da parte di altre metodiche, la mancanza di misure chiare che correlino l erezione notturna con quella ottenuta durante l amplesso, il possibile influsso di 209

7 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003 particolari stati psicologici (ansia, depressione, perdita di desiderio sessuale), l effetto prima notte, l influenza negativa di eventuali anormalità del sonno (apnee notturne, mioclonie, sogni ansiogeni), normali registrazioni in caso di pelvic steal syndrome e sclerosi multipla (falsi negativi), criteri di durata e di intensità dell evento erettivo non omogenei 69. Alla luce di queste limitazioni tale metodica va utilizzata esclusivamente per rilevare tracciati normali e quindi per escludere la presenza di patologie organiche. L esecuzione di tale esame, per almeno 2 notti, trova quindi indicazione nei pazienti giovani (età < 40 anni) con probabile DE psicogena. Un tracciato normale, infatti, ha un significato rassicurante e può permettere la risoluzione spontanea del sintomo e far accettare con maggior convinzione una terapia comportamentale o farmacologica. Viene inoltre utilizzato prima di un eventuale intervento di chirurgia protesica e per valutazioni medico-legali. Diagnostica mininvasiva della disfunzione erettile In passato si riteneva che la DE avesse prevalentemente una patogenesi psicogena tuttavia, con il passare degli anni, vari studi hanno dimostrato che è prevalentemente di natura organica e dovuta, fino al 50% dei casi, ad alterazioni delle strutture vascolari 70. Attualmente non esiste alcun test specifico non invasivo che permetta di individuare da solo l origine vascolare. Negli anni 80 era molto utilizzato l indice peno-brachiale, che consentiva una grossolana valutazione della pervietà dei distretti arteriosi penieni. Questo test consisteva nella misurazione, in condizioni di flaccidità, del rapporto fra pressione sistolica arteriosa nelle arterie dorsali del pene e pressione arteriosa sistolica sistemica brachiale. Un indice peno-brachiale normale vicino all unità suggeriva la pervietà dei vasi penieni, mentre un valore < 0.6 indicava una possibile ostruzione. Questo test è stato attualmente abbandonato in quanto poco accurato e specifico, sia per la difficoltà, in condizioni di flaccidità, di eseguire precise misurazioni pressorie delle arterie dorsali del pene, sia perché il corretto funzionamento di queste arterie non è comunque indice di integrità dell emodinamica dei corpi cavernosi durante l erezione 71,72. Test di farmacoinfusione intracavernosa. Nel sospetto di una DE a patogenesi neurovascolare può essere utile eseguire in ambulatorio l iniezione intracavernosa di alprostadil, prostaglandina (PGE 1 ) ad elevata attività vasodilatatoria (test di farmacoinfusione intracavernosa-fic test) 73. Il test consiste nella somministrazione intracavernosa di una dose standard (10 µg) di PGE 1. Nei giovani e/o in presenza di neuropatie periferiche severe si consiglia di utilizzare una dose compresa tra 2 e 5 µg al fine di evitare un priapismo farmacologico. La risposta alla somministrazione del farmaco è valutata mediante l osservazione abbinata alla palpazione e consta di cinque gradi di risposta 74 : grado 0: assenza di tumescenza; grado 1: tumescenza parziale con rigidità inadeguata al coito (risposta insufficiente); grado 2: tumescenza peniena con rigidità modesta o piena ma con durata < 20 min (risposta subottimale); grado 3: rigidità piena con durata compresa tra 20 e 60 min (risposta ottimale); grado 4: rigidità piena e durata oltre i 60 min (risposta eccessiva). Nel caso di risposta di grado 0, 1 e 2 il test viene definito patologico mentre con risposte di grado 3 e 4 normale. Tuttavia la positività al test può frequentemente essere dovuta ad un ipertono del simpatico indotto dall ansia determinata dalla FIC che alterando il meccanismo venoocclusivo, determina la presenza di falsi positivi 75. Inoltre in presenza di una risposta clinica di tipo massimale (tipo 3) se si eseguono altre metodiche diagnostiche (ad esempio eco color Doppler, arteriografia) si evidenziano alterazioni vascolari nel 20-65% dei casi dimostrando un elevata incidenza di falsi negativi al FIC test 76,77. Un alternativa a questa metodica potrebbe essere la valutazione a domicilio della risposta agli inibitori delle fosfodiesterasi che può fornire maggiori indicazioni sul corretto funzionamento del meccanismo veno-occlusivo durante il rapporto con la propria partner. Il FIC test dovrebbe essere consigliato nei centri non dotati di apparecchiature eco color Doppler, quando le terapie orali siano controindicate o inefficaci. Eco color Doppler penieno dinamico. Le indagini Doppler ed ecografiche peniene condotte in condizioni basali non permettono di individuare la presenza di alterazioni vascolari. La disponibilità di farmaci maneggevoli per l induzione dell erezione mediante iniezione intracavernosa, come l alprostadil, ha portato all avvento dell eco color Doppler dinamico 78. La tecnica di esecuzione prevede l utilizzazione di sonde ad alta frequenza ( MHz) dotate di software digitale e di modulo color Doppler. Allo stato attuale lo studio vascolare delle arterie cavernose viene effettuato in condizioni dinamiche dopo FIC test. A distanza di min dall iniezione si misurano le velocità di flusso all interno delle arterie cavernose, abitualmente in corrispondenza della giunzione pene-scrotale. 210

8 Carlo Foresta et al. Uomini con una normale risposta erettiva presentano un picco della velocità di flusso (PFV) sistolico > 30 cm/s e una velocità alla fine della diastole (EDV) < 5 cm/s. Per valutare la compliance del corpo cavernoso si calcola l indice di resistenza (IR = PFV - EDV/PFV) che deve essere > 0.9. Tale indice, in base alla formula di calcolo, tende all unità nei casi di regolare compliance del corpo cavernoso 79,80. Alcuni autori consigliano di valutare oltre al PFV altri parametri, quali il tempo di innalzamento sistolico che in alcuni soggetti affetti da DE sembrerebbe essere più prolungato (> 110 cm/s) anche in presenza di elevati valori di PFV. In questi casi l origine della DE potrebbe risiedere in una riduzione delle dimensioni delle arterie cavernose che in realtà ne limita il flusso 81 (Tab. IV). Quando l evento erettivo tende a prolungarsi (per più di 2-3 ore) è utile eseguire un reverse farmacologico al fine di poter evitare una detumescenza chirurgica. A tale scopo si utilizza l agonista adrenergico etilefrina alla dose di 1-2 mg (diluizione 1:10) iniettata direttamente nei corpi cavernosi 82, che è in grado di antagonizzare gli effetti dei farmaci vasodilatatori iniettati per il FIC test. La riduzione di ampiezza dell onda e la riduzione del PFV al di sotto dei 30 cm/s dopo erezione massimale indotta è indicativa di una DE di origine arteriosa 81. Nei casi in cui si rilevi un ipoafflusso arterioso, se il paziente è di età < 50 anni, è consigliabile eseguire il monitoraggio delle erezioni notturne e, in casi selezionati, un arteriografia selettiva per identificare il livello ed il grado di ostruzione in prospettiva di un possibile intervento di rivascolarizzazione. La presenza di flusso telediastolico > 5 cm/s con un IR < 0.9 dopo una stimolazione farmacologica massimale del corpo cavernoso con mancanza di un erezione rigida, potrebbe essere indicativa di una disfunzione del meccanismo veno-occlusivo. Tuttavia l ansia con cui il paziente si presenta all esame può condizionare questo parametro 75. Pertanto in taluni casi potrebbe essere utile la ripetizione di un eco color Doppler, mediante somministrazione di una massima dose di trimix [papaverina 30 mg + fentolamina 2 mg (non commercializzata in Italia) + alprostadil 20 µg] nel tentativo di superare questa interferenza. TABELLA IV. Parametri di normalità dell eco color Doppler penieno dinamico. PFV > 30 cm/s EDV < 5 cm/s (IR = PFV - EDV/PFV > 0.90 Tempo di innalzamento sistolico < 110 cm/s EDV = velocità alla fine della diastole; IR = indice di resistenza; PFV = picco della velocità di flusso. Malgrado queste procedure una percentuale significativa di pazienti sottoposti ad eco color Doppler presenta elevati valori di flusso diastolico conseguenti ad una minore compliance dei corpi cavernosi dovuta ad un ipertono del simpatico. Questa possibilità è stata evidenziata recentemente da Slob et al. 83 che, in soggetti affetti da DE, hanno confrontato i risultati dell eco color Doppler dinamico con una valutazione psico-fisiologica, con il grado di risposta ad una stimolazione sessuale visiva e con l efficacia del FIC test a basso dosaggio. Lo studio Doppler ha mostrato la presenza di alterazioni dell EDV in più del 50% dei pazienti. Quando si consideravano i risultati delle altre indagini, ben oltre la metà di questi pazienti presentava una risposta penetrativa all iniezione intracavernosa/fic (risposta tipo II-III), che non esclude la presenza di una patologia vascolare 77. Perciò, i risultati dell eco color Doppler devono essere interpretati con molta cautela, prima di intraprendere iter diagnostici più invasivi. Un racconto di una normale attività erettile (senza o anche con farmaci che favoriscono l erezione), una normale erettometria notturna e specialmente un alterato test psicometrico dovrebbero far rivalutare la diagnosi di insufficienza del meccanismo veno-occlusivo. In presenza di persistenti valori patologici, in taluni casi, si rende necessaria l esecuzione della cavernosometria/grafia. In conclusione, si raccomanda l esecuzione dell eco color Doppler basale e dinamico quale indagine di II livello a tutti i pazienti che presentino un anamnesi con rischio cardiovascolare significativo (> 20%), come anche nei casi di induratio penis plastica, in cui è frequente il coinvolgimento delle strutture cavernose e vascolari 84. Le indagini di III livello (nocturnal penile tumescence, cavernosometria/grafia, arteriografia) vanno eseguite laddove l eco color Doppler abbia determinato risultati meritevoli di approfondimento. Angiografia peniena. In passato l arteriografia delle arterie peniene era considerata il gold standard nella valutazione dei pazienti con DE a presunta patogenesi vascolare. Oggi con l avvento dell eco color Doppler, metodica meno costosa, meno invasiva e più rapida, viene consigliata solamente in due situazioni specifiche: per la visualizzazione delle arterie pudende interne, delle epigastriche inferiori e delle intrapeniene in previsione di un intervento di rivascolarizzazione; per la diagnosi del priapismo ad alto flusso, generato da un trauma penieno perineale spesso non riscontrato all anamnesi, e caratterizzato dalla formazione di una fistola arterovenosa tra arteria e spazi sinusoidali. Questa tecnica permette di eseguire embolizzazioni super-selettive con chiusura immediata della fistola. 211

9 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003 L angiografia peniena fornisce precisi dati anatomici ma non permette di valutare le modificazioni funzionali legate all erezione 85. Cavernosometria/grafia. La cavernosometria è stata la prima metodica disponibile per quantificare e mappare la disfunzione veno-occlusiva nei pazienti con DE. Questa indagine tuttavia non permette di differenziare con precisione i vari tipi di disfunzione veno-occlusiva. Vista l invasività l esame trova indicazione solamente nei pazienti che possono essere sottoposti ad una correzione chirurgica. Solitamente si tratta di soggetti giovani con basse resistenze al deflusso venoso conseguenti ad anomalie anatomiche come la presenza di vene ectopiche, di anomale comunicazioni tra i corpi cavernosi e la spongiosa o di traumi penieni e perineali. Frequentemente lo stato di ansietà dato dall esame e dall impianto degli aghi nel corpo cavernoso ostacola il completo rilassamento dei corpi cavernosi comportando una sovrastima del grado di disfunzione del meccanismo veno-occlusivo Diagnostica neurologica L erezione peniena è un fenomeno neurovascolare costituito da due meccanismi neuroerettogeni: l erezione psicogena, iniziata nei centri sovraspinali in risposta a stimoli visivi, uditivi, olfattivi ed immaginari, mediata da stimoli autonomici e l erezione riflessa, favorita da stimolazioni tattili dei genitali e mediata dall arco riflesso spinale costituito da fibre afferenti somatiche ed efferenti parasimpatiche 89,90. Il sistema nervoso autonomico, modulando il rilassamento delle fibre muscolari lisce intracavernose, riveste un ruolo fondamentale nell inizio e nel mantenimento dell erezione, mentre il sistema nervoso somatico è necessario per la percezione degli stimoli sensitivi, per il completamento della rigidità peniena, determinando la contrazione dei muscoli ischio e bulbocavernoso, e per il controllo dell eiaculazione. Lesioni del sistema nervoso centrale (intracraniali: lobo temporale, ipotalamo, ansa lenticolaris; soprasacrali: sclerosi multipla, lesioni compressive, traumi; caudali: prolasso discale, spina bifida, malformazioni vascolari) e periferico (pelviche: traumi, chirurgia; neuropatie: diabete, alcool, ecc.) possono quindi determinare l insorgenza di DE. Attualmente, nella pratica clinica, non esiste un protocollo diagnostico per la DE di natura neurogena universalmente accettato. La valutazione del sistema nervoso somatico richiede, per avere una buona validità e riproducibilità, una diagnostica neurofisiologica disponibile in pochi centri specialistici. I test principalmente eseguiti sono: a) biotesiometria: valuta, mediante l applicazione di un vibratore elettromagnetico con frequenza di vibrazione fissa e variabile ampiezza, la sensibilità vibratoria intrapeniena mediante normogrammi standardizzati suggerendo la presenza di una neuropatia periferica ; b) velocità di conduzione del nervo dorsale del pene: eseguito distendendo il pene e applicando due elettrodi alle estremità. Un deficit di conduzione, rilevato da tale accertamento, può provocare difficoltà nel mantenimento dell erezione durante il coito ; c) riflesso bulbocavernoso: valuta la latenza dell arco riflesso sacrale. Può essere utile nella valutazione di sospette lesioni del nervo sacrale, della cauda equina o lesioni del midollo spinale causate dalla sclerosi multipla, traumi, tumori e prolassi intervertebrali 93 ; d) potenziali evocati somatosensoriali: posizionando elettrodi a livello del midollo spinale e della corteccia si valuta la velocità di conduzione di stimoli applicati a livello periferico. Permette di determinare la sede di lesione, periferica o centrale 94,95 ; e) elettromiografia perineale: valuta eventuali disturbi della componente motoria del nervo pudendo che possono essere associati ad alterazioni metaboliche o ad esotossicosi come il diabete e l alcolismo 96. La valutazione del sistema nervoso autonomico è caratterizzata da test non ben standardizzati che, valutando l apparato cardiovascolare, cutaneo ed urinario, forniscono misurazioni indirette non specifiche di un anormalità del sistema nervoso autonomico adibito al controllo dell erezione. Attualmente i test tenuti in maggior considerazione sono: riflessi cardiovascolari: valutano la variazione di frequenza cardiaca e di pressione in risposta a vari stimoli come il respiro forzato, cambiamenti posturali, manovra di Valsalva, ecc ; elettromiografia dei corpi cavernosi: valuta l attività elettrica delle cellule muscolari lisce intracavernose 99,100 ; risposta simpatico-cutanea: valuta i potenziali generati dalle ghiandole sudoripare cutanee dopo stimolazione da parte delle fibre C simpatiche amieliniche in risposta a stimoli termoregolatori ed emozionali 99,101. La DE nella maggioranza delle patologie neurologiche costituisce un sintomo secondario pertanto un attenta anamnesi ed un accurato esame obiettivo, evidenziando le manifestazioni cliniche di tali patologie, rendono superflua, nella maggioranza dei casi, l esecuzione di un approfondimento diagnostico strumentale. 212

10 Carlo Foresta et al. L esame obiettivo neurologico deve prevedere la valutazione della funzionalità motoria (rallentamenti, tremori, incoordinazione), la determinazione dei riflessi osteotendinei (patellari ed achillei), del riflesso cremasterico (ottenuto esercitando una pressione manuale in regione inguinale e osservando la contrazione della sacca scrotale), del riflesso bulbocavernoso (apprezzando la contrazione dello sfintere anale secondario allo schiacciamento del glande), la valutazione della sensibilità al tocco leggero e agopuntoria agli arti inferiori e della sensibilità pallestesica nelle aree genitali mediante biotesiometria. Considerando l inadeguata standardizzazione e ripetibilità dei test citati, la scarsità di studi su popolazioni sufficientemente numerose, l esiguità di personale sufficientemente esperto, l indaginosità, il costo degli esami e la sufficiente eloquenza dell anamnesi e dell esame obiettivo, riteniamo che la diagnostica neurologica strumentale debba essere utilizzata solamente per precisi protocolli di ricerca o in casi selezionati ed è pertanto da considerarsi indagine di II-III livello e non può essere utilizzata per lo screening di massa 102. Patologia cardiovascolare e disfunzione erettile Tutti gli studi epidemiologici condotti sulla prevalenza e incidenza della DE hanno rilevato l esistenza di una stretta correlazione tra questa condizione e le malattie cardiovascolari. La disfunzione endoteliale, senza stenosi vascolari definitive, come anche l aterosclerosi con stenosi arteriose definitive rappresentano le principali cause di DE. La disfunzione endoteliale e l arteriosclerosi dei vasi che irrorano il pene sono conseguenza dell esposizione agli stessi fattori di rischio che affliggono le arterie coronarie come: il fumo di sigaretta, le dislipidemie, l ipertensione e il diabete 103. In una recente metanalisi degli studi osservazionali sulla relazione tra fumo di sigaretta e DE, pubblicati negli ultimi 20 anni, è emerso che l incidenza di DE nei pazienti fumatori è del 40% rispetto al 28% della popolazione generale 104. Nello studio MMAS, tra i soggetti in trattamento per cardiopatia, la probabilità aggiustata per età di DE completa era del 56% per i fumatori, rispetto al 21% per i non fumatori 17. L ipertensione arteriosa è frequentemente associata a DE tanto che Burchardt et al. 27 riportano nel 68.3% dei pazienti ipertesi da loro studiati diversi gradi di DE (7.7% lieve, 15.4% moderata e 45.2% completa). Elevati livelli di colesterolo totale e/o bassi livelli di colesterolo HDL possono determinare aterosclerosi ed indurre DE per un insufficiente vascolarizzazione intrapeniena. Wei et al. 105 hanno osservato che ad ogni incremento di 1 mmol/l dei livelli di colesterolo totale si rileva un incremento di 1.32 volte del rischio di sviluppare DE e che i pazienti con valori plasmatici > 6.21 mmol/l hanno un rischio di 1.83 volte maggiore dei soggetti con livelli < 4.65 mmol/l, mentre quelli che hanno livelli di colesterolo HDL > 1.55 mmol/l hanno un rischio relativo di 0.3. Infine, vari lavori hanno riportato che nella popolazione dei pazienti diabetici l incidenza di DE è doppia rispetto alla popolazione generale 23,24. Questi dati sono stati recentemente confermati da un ampio studio epidemiologico condotto in Italia 18. I vari fattori di rischio spesso si associano tra loro concorrendo ad aggravare il rischio di sviluppare vasculopatie polidistrettuali e DE. Un alterazione dell emodinamica peniena è stata riscontrata in pazienti con diverse patologie vascolari: in un gruppo di uomini di età compresa tra 31 e 86 anni affetti da infarto miocardico, il 64% presentava una DE, mentre il 57% dei sottoposti a bypass coronarico fu riconosciuto affetto da DE 106,107. Un simile incremento delle percentuali di incidenza di questo sintomo è stato riscontrato anche nei pazienti con vasculopatie periferiche e cerebrali 108,109. Recentemente è stato osservato che nei pazienti di età > 45 anni con DE a presunta patogenesi vascolare, in assenza di alcuna sintomatologia cardiovascolare, un test da sforzo ha evidenziato la comparsa di alterazioni elettrocardiografiche nel 15.7% dei casi 7 mentre nei soggetti che, all esame eco color Doppler delle arterie cavernose presentavano un PFV sistolico < 35 cm/s, era rilevabile una cardiopatia ischemica silente nel 41.9% dei casi 8. Queste osservazioni evidenziano come la DE possa essere il primo sintomo di una vasculopatia polidistrettuale precedentemente misconosciuta. Nella valutazione del paziente con DE e rischio cardiovascolare medio-basso (< 20%), è sufficiente eseguire la valutazione dell obiettività clinica e la misurazione della pressione arteriosa. I pazienti con DE e rischio cardiovascolare elevato o molto elevato (> 20%) oltre alla valutazione dell obiettività clinica e la misurazione della pressione arteriosa dovranno eseguire un eco color Doppler penieno, che può identificare un eventuale ipoafflusso arterioso, ed uno screening della cardiopatia ischemica per diagnosticare la malattia in uno stadio preclinico e poter migliorare la prognosi. La metodica elettiva per l esecuzione dello screening cardiovascolare è rappresentata dall elettrocardiogramma da sforzo, facilmente eseguibile, a basso rischio e di costo contenuto. Un risultato normale dà ampie garanzie di bassa probabilità di eventi 213

11 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003 ischemici nei successivi 3 anni. Se il test risulta invece patologico il successivo iter diagnostico e terapeutico sarà da effettuarsi con il cardiologo di riferimento. Diabete e disfunzione erettile Gli studi di associazione tra diabete mellito e DE stimano la prevalenza di questo sintomo tra il 25 e il 33% dei pazienti analizzati raggiungendo, occasionalmente, anche il 75% Nel MMAS l incidenza di DE in pazienti diabetici, dopo un follow-up di 8.8 anni, era di 50.7 nuovi casi per 1000 pazienti/anno rispetto al 25.9% della popolazione generale 23. In un recente studio italiano l incidenza di turbe erettive in pazienti diabetici, dopo un followup di 2.8 anni, è risultata di 68 nuovi casi per 1000 pazienti/anno più del doppio di quella riportata nella popolazione generale del MMAS 24. Frequentemente il diabete mellito è asintomatico ed è stato stimato che il 33-50% dei pazienti affetti da diabete di tipo II non venga individuato 110. Inoltre, poiché il diabete viene identificato mediamente dopo 4-7 anni dall esordio della malattia, molti pazienti al momento della diagnosi possono avere già sviluppato complicanze della malattia 111. Le complicanze microvascolari (retinopatia, nefropatia, neuropatia, alterazioni delle arterie elicine) e macrovascolari (coronaropatia, vasculopatia periferica, alterazioni delle arterie cerebrali, delle pudende e delle cavernose) tipiche del diabete possono manifestarsi clinicamente con la comparsa della DE. DeWire 4 ha evidenziato che nel 15% dei pazienti con turbe erettive vengono riscontrati, per la prima volta, livelli glicemici a digiuno superiori alla norma e che nei soggetti con DE e glicemia normale, dopo esecuzione di test di tolleranza al glucosio orale, la prevalenza di diabete mellito non diagnosticato è del 12.1%. Queste osservazioni evidenziano quanto sia importante, nei soggetti con DE, eseguire un adeguato screening del metabolismo glucidico. Un recente studio ha dimostrato che ad ogni incremento dell 1% dell HbA1c corrisponde un incremento del rischio di sviluppare complicanze microvascolari, mentre ad ogni riduzione dell 1% corrisponde una riduzione del 35% 112. Nei diabetici di tipo I, dove le oscillazioni glicemiche possono essere più marcate, è consigliabile eseguire il dosaggio dell HbA1c con frequenza trimestrale mentre nei diabetici tipo II con frequenza semestrale. La DE nei pazienti diabetici è prevalentemente sintomo di alterazioni macro e microvascolari che possono aver interessato altri distretti corporei, pertanto è indicato determinare la presenza di complicanze della malattia come le vasculopatie polidistrettuali, la nefropatia, la neuropatia e le alterazioni retiniche. Nella valutazione della possibile presenza di vasculopatie polidistrettuali nei pazienti diabetici affetti da turbe erettive è consigliabile eseguire, oltre alla misurazione della pressione arteriosa e alla valutazione dei toni cardiaci e dei polsi periferici, l indice pressorio caviglia/braccio (indice di Winsor) e l eco color Doppler dei vasi epiaortici e degli arti inferiori. Nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato (> 20%) è inoltre consigliabile eseguire un test ergometrico che permetterà di smascherare coronaropatie fino ad allora misconosciute. Infine, essendo stato riscontrato che circa il 25-30% dei pazienti diabetici è affetto da una neuropatia periferica e il 15% da una neuropatia autonomica, è consigliabile eseguire la valutazione dei riflessi osteotendinei, della sensibilità palestesica (biotesiometria) a livello periferico e penieno, richiedere le prove autonomiche cardiovascolari e la valutazione della velocità di conduzione neuronale. Conclusioni La DE, oltre a comportare una riduzione nella stima in sé stessi ed alterare la qualità della vita dei pazienti e delle loro partner, rappresenta un sintomo, a volte di esordio, di numerose patologie internistiche. La recente disponibilità di efficaci strumenti terapeutici ha favorito lo sviluppo di studi che hanno confermato la stretta connessione tra la fisiopatologia della DE e le patologie sistemiche acute e croniche. Sulla base di questi dati la DE, sottovalutata nella pratica clinica per arcaici pregiudizi che impediscono di fatto al paziente di svelare autonomamente il disagio e al medico di indagarlo, può rappresentare il dato clinico di partenza per la valutazione e prevenzione di malattie epidemiologicamente significative quali diabete mellito, aterosclerosi, ipertensione arteriosa, dislipidemie, cardiopatia ischemica, neuropatie, ecc., fino ad allora misconosciute dal paziente. Il bagaglio culturale del medico deve prevedere la capacità di individuare le patologie che possono determinare questo sintomo per porre il quesito, qualora il paziente non l avesse riferito spontaneamente, nel corso dell anamnesi. Nel caso di una risposta affermativa il medico deve inoltre essere in grado di proporre un iter diagnostico specifico (Fig. 1) che permetta di dare una spiegazione fisiopatologica precisa ed un adeguato approccio alle eventuali patologie sistemiche acute o croniche associate. Un completo approccio diagnostico clinico-strumentale alla DE permette di individuare patologie sistemiche fino ad allora misconosciute comportando da un lato un miglioramento della prognosi della malattia e dall altro di ridurre spontaneamente o con terapia specifica il sintomo di DE. 214

12 Carlo Foresta et al. FIGURA 1. Algoritmo per l approccio diagnostico del paziente con disfunzione erettile. FIC = farmacoinfusione intracavernosa; MHQ = Multidimensional Health Questionnaire; NPT = nocturnal penile tumescence; PRL = prolattina. Riassunto La disfunzione erettile (DE), definita come l incapacità di raggiungere e/o mantenere un erezione di grado sufficiente a consentire un rapporto sessuale soddisfacente, è una diffusa ed importante problematica medica. La DE pur non modificando la spettanza di vita, può avere un influenza negativa sulle attività quotidiane, sui rapporti sociali, sul benessere e sulla qualità della vita del soggetto che ne è affetto. Recenti dati epidemiologici hanno evidenziato l alta incidenza e prevalenza della DE. Il Massachusetts Male Aging Study ha rilevato che il 52% degli uomini di età compresa tra 40 e 70 anni lamenta DE di cui il 9.6% di grado lieve, il 22.2% moderato e il 17.2% completo. Il principale studio epidemiologico italiano riporta una prevalenza di DE del 12.8% che incrementa con l aumentare dell età. La DE può rappresentare la prima manifestazione clinica di importanti patologie sistemiche come il diabete mellito, l ipertensione, le patologie cardiovascolari, le vasculopatie periferiche, le neuropatie e le endocrinopatie. Ben noti sono gli effetti negativi sulla funzionalità erettiva di alcune classi di farmaci, di interventi chirurgici e traumi ed il ruolo negativo dei fattori di rischio collegati allo stile di vita come il fumo, l abuso di alcolici e la scarsa igiene alimentare accompagnata da elevati livelli plasmatici di colesterolo. La commercializzazione di farmaci, efficaci e di facile assunzione, per il trattamento di questo sintomo e il forte interesse dei mass media per l argomento hanno portato ad un considerevole incremento dei pazienti che richiedono un intervento medico. Come conseguenza molti medici si sono trovati ad affrontare l iter diagnostico della DE pri- 215

13 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003 vi di conoscenze ed esperienze cliniche specifiche. Alcuni pazienti pertanto intraprendono la terapia senza aver eseguito un adeguato iter diagnostico e, in taluni casi, la patologia che ha comportato il sintomo rimane misconosciuta. Un corretto approccio alla DE permette di identificare le patologie ed i fattori di rischio sottostanti alla DE nell 80% dei casi. Questa rassegna riporta un approccio sequenziale alla DE che permette di identificare le cause reversibili di DE e le patologie sistemiche che si manifestano con la DE come primo sintomo. Parole chiave: Diabete; Disfunzione erettile; Eco color Doppler penieno; Erezioni notturne; patologie cardiovascolari; Prevalenza. Bibliografia 001. NIH Consensus Development Panel on Impotence. NIH Consensus Conference. Impotence. JAMA 1993; 270: Wagner G, Fugl-Meyer KS, Fugl-Meyer AR. Impact of erectile dysfunction on quality of life: patient and partner perspectives. Int J Impot Res 2000; 12 (Suppl 4): S144-S Spera G, Mariani S, Spera E, Pili M. La disfunzione erettile come sintomo di patologie internistiche: nuove frontiere terapeutiche. Ann Ital Med Int 2002; 17 (Suppl 3): 33S-42S DeWire DM. Evaluation and treatment of erectile dysfunction. Am Fam Physician 1996; 53: Deutsch S, Sherman L. Previously unrecognized diabetes mellitus in sexually impotent men. JAMA 1980; 244: Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, Mc- Nicholas TA. Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction. BJU Int 2001; 88: Kim SW, Paick J, Park DW, Chae I, Oh B. Potential predictors of asymptomatic ischemic heart disease in patients with vasculogenic erectile dysfunction. Urology 2001; 58: Kawanishi Y, Sogou T. Screening of ischemic heart disease with cavernous artery blood flow in erectile dysfunction patients. Int J Impot Res 2001; 13: Billups K, Friedrich S. Assessment of fasting lipid panels and Doppler ultrasound testing in men presenting with erectile dysfunction and no other medical problems [abstract]. In: Proceedings of the 95th Annual Meeting of the American Urological Association. Atlanta, GA: 2000, Aversa A, Isidori AM, Lenzi A, Spera G, Fabbri A. Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, Montorsi F, Pryor J, Vardi J, on behalf of the European Association of Urology. Guidelines on erectile dysfunction. Eur Urol 2002; 41: Canadian Urological Association Guidelines Committee. Erectile dysfunction practice guidelines. Can J Urol 2002; 9: Furlow WL. Prevalence of impotence in the United States. Med Aspects Hum Sex 1985; 19: Kinsey AC, Martin CE. Sexual behaviour in human males. Philadelphia, PA: WB Saunders, Slag MF, Morley JE, Elson MK, et al. Impotence in medical clinic outpatients. JAMA 1983; 249: Diokno AC, Herzog AR. Sexual function in the elderly. Arch Intern Med 1990; 150: Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: Parazzini F, Menchini Fabris F, Bortolotti A, et al. Frequency and determinants of erectile dysfunction in Italy. Eur Urol 2000; 37: McCulloch DK, Campbell IW, Wu FC, Prescott RJ, Clarke BF. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 1980; 18: Rubin A, Babbott B. Impotence and diabetes mellitus. JAMA 1958; 168: Brunner GA, Pieber TR, Schattenberg S, et al. Erectile dysfunction in patients with type I diabetes mellitus. Wien Med Wochenschr 1995; 145: Klein R, Klein BE, Lee KE, Moss SE, Cruickshanks KJ. Prevalence of self-reported erectile dysfunction in people with long-term IDDM. Diabetes Care 1996; 19: Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2000; 163: Fedele D, Coscelli C, Cucinotta D, et al. Incidence of erectile dysfunction in Italian men with diabetes. J Urol 2001; 166: Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000; 342: Marumo K, Murai M. Aging and erectile dysfunction: the role of aging and concomitant chronic illness. Int J Urol 2001; 8: S50-S Burchardt M, Burchardt T, Baer L, et al. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction. J Urol 2000; 164: Derby CA, Barbour MM, Hume AL, McKinlay JB. Drug therapy and prevalence of erectile dysfunction in the Massachusetts Male Aging Study cohort. Pharmacotherapy 2001; 21: Fogari R, Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men. Curr Hypertens Rep 2002; 4: Grimm RH, Grandits GA, Prineas RJ, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (THOMS). Hypertension 1997; 29: Keene LC, Davies PH. Drug-related erectile dysfunction. Adverse Drug React Toxicol Rev 1999; 18: Lambert MV. Seizures, hormones and sexuality. Seizure 2001; 10: Muller SC, el-damanhoury H, Ruth J, Lue TF. Hypertension and impotence. Eur Urol 1991; 19: Epstein RJ, Allen RC, Lunde MW. Organic impotence associated with carbonic anhydrase inhibitor therapy for glaucoma. Ann Ophthalmol 1987; 19: Langford HG, Rockhold RW, Wassertheil-Smoller S, Oberman A, Davis BR, Blaufox MD. Effect of weight loss on thiazide produced erectile problems in men. Trans Am Clin Climatol Assoc 1989; 101: Segraves RT. Sexual side effects of psychiatric drugs. Int J Psychiatry Med 1988; 18: Weiss RJ. Effects of antihypertensive agents on sexual function. Am Fam Physician 1991; 44: De Rose AF, Carmignani G, Corbu C, et al. Observational multicentric trial performed with doxazosin: evaluation of sexual effects on patients with diagnosed benign prostatic hyperplasia. Urol Int 2002; 68:

14 Carlo Foresta et al Khan MA, Morgan RJ, Mikhailidis DP. The choice of antihypertensive drugs in patients with erectile dysfunction. Curr Med Res Opin 2002; 18: Mikhailidis DP, Khan MA, Milionis HJ, Morgan RJ. The treatment of hypertension in patients with erectile dysfunction. Curr Med Res Opin 2000; 16 (Suppl 1): Jensen J, Lendorf A, Stimpel H, Frost J, Ibsen H, Rosenkilde P. The prevalence and etiology of impotence in 101 male hypertensive outpatients. Am J Hypertens 1999; 12: Mari D. Andrologic problems and internal pathology in the elderly. Arch Ital Urol Androl 1993; 65: Pillay VK. Some side-effects of alpha-methyldopa. S Afr Med J 1976; 50: Aversa A, Rocchietti-March M, Botta D, et al. Pharmacology of male sexual dysfunction. Minerva Endocrinol 1998; 23: Listerri JL, Lozano Vidal JV, Aznar Vicente J, et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. Am J Med Sci 2001; 321: Aizenberg D, Zemishlany Z, Dorfman-Etrog P, Weizman A. Sexual dysfunction in male schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1995; 56: Fava M, Rankin M. Sexual functioning and SSRIs. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl 5): Rosen RC, Lane RM, Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: Husain AM, Carwile ST, Miller PP, Radtke RA. Improved sexual function in three men taking lamotrigine for epilepsy. South Med J 2000; 93: Donahue JL, Lowenthal DT. Androgens, anabolic-androgenic steroids and inhibitors. Am J Ther 2000; 7: Bradford JM. Treatment of sexual offenders with cyproterone acetate. In: Sitse JM, ed. Handbook of sexology. New York, NY: Elsevier, 1988: Davis-Joseph B, Tiefer L, Melman A. Accuracy of the initial history and physical examination to establish the etiology of erectile dysfunction. Urology 1995; 45: Speckens AE, Hengeveld MW, Lycklama A, Nijeholt GA, van Hemert AM, Hawton KE. Discrimination between psychogenic and organic erectile dysfunction. J Psychosom Res 1993; 37: Tiefer L, Schuetz-Mueller D. Psychological issues in diagnosis and treatment of erectile disorders. Urol Clin North Am 1995; 22: Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Pena BM. Development and evaluation of an abridged 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: Akerman MD, D Attilio JP. Sexual dysfunction: a neuro-medical approach. Armonk, NY: Futura Publishing Company, 1994: Petrone L, Mannucci E, Corona G, et al. Structured interview on erectile dysfunction (SIEDY): a new, multidimensional instrument for quantification of pathogenetic issues on erectile dysfunction. Int J Impot Res 2003; 15: Kandeel FR, Koussa V, Swerdloff R. Male sexual function and its disorders: physiology, pathophysiology, clinical investigation and treatment. Endocr Rev 2001; 22: Levine LA. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction. Am J Med 2000; 109: 3S-12S The Process of Care Consensus Panel. The process of care model for evaluation and treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: Breda G, Xausa D, Giunta A, Tamai A, Silvestre P, Gherardi L. Nomogram for penile biothesiometry. Eur Urol 1991; 20: Morales A, Heaton JP. Hormonal erectile dysfunction. Evaluation and management. Urol Clin North Am 2001; 28: Vermeulen A, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Johri AM, Morales A. Severe erectile dysfunction is a marker for hyperprolactinemia. Int J Impot Res 2001; 13: Carani C, Marrama P. Prolactin and testosterone: their role in male sexual function. Int J Androl 1996; 19: Bradley WE, Johnson BK. New method for continuous measurement of nocturnal penile tumescence and rigidity. Urology 1985; 26: Levine L, Lenting EL. Use of nocturnal penile tumescence and rigidity in the evaluation of male erectile dysfunction. Urol Clin North Am 1995; 22: Eardley I. Erectile dysfunction. Current investigation and management. London: Mosby International Ltd, Schiavi RC. The role of sleep laboratory in the evaluation of male erectile dysfunction. Mt Sinai J Med 1994; 61: Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada I. Impotence. N Engl J Med 1989; 321: Mueller SC, Schild HH. Comparison of selective internal iliac pharmaco-angiography, penile brachial index and duplex sonography with pulsed Doppler analysis for the evaluation of vasculogenic (arteriogenic) impotence. J Urol 1990; 143: Aitchison M, Aitchison J, Carter R. Is the penile brachial index a reproducible and useful measurement? Br J Urol 1990; 66: Linet OI, Ogrinc FG. Efficacy and safety of intracavernousal alprostadil in men with erectile dysfunction. N Engl J Med 1996; 334: Belgrano E, Savoca G. Disfunzione erettiva. Le linee guida della Consensus di Trieste. Milano: Ariete Salute Editore, Aversa A, Rocchietti-March M, Caprio M, Giannini D, Isidori A, Fabbri A. Anxiety-induced failure in erectile response to intracorporeal prostaglandin-e1 in non-organic male impotence: a new diagnostic approach. Int J Androl 1996; 19: Pescatori E, Hatzichristou DG, Namburi S, Goldstein I. A positive intracavernous injection test implies a normal venoocclusive but not necessarily normal arterial function: a haemodynamic study. J Urol 1994; 151: Aversa A, Isidori AM, Caprio M, Cerilli M, Frajese V, Fabbri A. Penile pharmacotesting in diagnosing male erectile dysfunction: evidence for a lack of accuracy and specificity. Int J Androl 2002; 25: Lue TF, Hricak H, Marich KW, Tanagho EA. Vasculogenic impotence evaluated by high-resolution ultrasonography and pulsed Doppler spectrum analysis. Radiology 1985; 155: Cormio L, Bettocchi C, Ricapito V, Zizzi V, Traficante A, Selvaggi FP. Resistance index as a prognostic factor for prolonged erection after penile dynamic color Doppler ultrasonography. Eur Urol 1998; 33: Aversa A, Isidori AM, De Martino MU, et al. Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilation in men with erectile dysfunction. Clin Endocrinol 2000; 53:

15 Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre Mancini M, Bartolini M, Maggi M, Innocenti P, Forti G. The presence of arterial anatomical variations can affect the results of duplex sonographic evaluation of penile vessels in impotent patients. J Urol 1996; 155: Cormio L, Nisen H, Ruutu M, Selvaggi FP. Etilefrine in the prevention of prolonged erection after diagnostic pharmacological stimulation. Ann Chir Gynaecol 1996; 85: Slob AK, Cornelissen S, Dohle GR, Gijs L, van der Werff ten Bosch JJ. The limited practical value of color Doppler sonography in the differential diagnosis of men with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2002; 14: Montorsi F, Guazzoni G, Bergamaschi F, et al. Vascular abnormalities in Peyronie s disease: the role of color Doppler sonography. J Urol 1994; 151: Delcour C, Katoto RM, Richoz B, et al. Penile arteriography: technical improvements [abstract]. Int J Impot Res 1989; 1: Puech-Leao P, Chao S, Glina S, Reichelt AC. Gravity cavernosometry: a simple diagnostic test for cavernosal incompetence. Br J Urol 1990; 65: Montague DK, Lakin MM. False diagnoses of venous leak impotence. J Urol 1992; 148: Petrou S, Lewis RW. Management of corporeal veno-occlusive dysfunction. Urol Int 1992; 49: Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995; 75: Giuliano FA, Jardin A. Neural control of penile erection. Urol Clin North Am 1995; 138: Padma-Nathan H. Neurologic evaluation of erectile dysfunction. Urol Clin North Am 1988; 15: Lin JT, Bradley WE. Penile neuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. J Urol 1985; 133: Espino P. Neurogenic impotence: diagnostic value of nerve conduction studies, bulbocavernosus reflex and heart rate variability. Electromyogr Clin Neurophysiol 1994; 34: Bemelmans BL, Debruyne FM. Penile sensory disorders in erectile dysfunction: results of a comprehensive neuro-urophysiological diagnostic evaluation in 123 patients. J Urol 1991; 146: Nikiforidis G, Koutsojannis C, Giannoulis S, Barbalias G. Reduced variance of latencies in pudendal evoked potentials after normalization for body height. Neurourol Urodyn 1995; 14: Goldstein I. Neurologic impotence. In: Krane RJ, Siroky MB, Goldstein I, eds. Male sexual dysfunction. Boston, MA: Little, Brown and Co, 1983: Campese VM, Massary SG. Autonomic nervous system dysfunction and impotence in uremia. Am J Nephrol 1982; 2: Braune S, Auer A, Schulte-Monting J, Schwerbrock S, Lucking CH. Cardiovascular parameters: sensitivity to detect autonomic dysfunction and influence of age and sex in normal subjects. Clin Auton Res 1996; 6: Diemont WL, Meuleman EJ. Neurological testing in erectile dysfunction. J Androl 1997; 18: Derouet H, Jost WH, Osterhage J, et al. Penile sympathetic skin response in erectile dysfunction. Eur Urol 1995; 28: Gutrecht JA. Sympathetic skin response. J Clin Neurophysiol 1994; 11: Beck R, Fowler CJ. Neurophysiological testing in erectile dysfunction. In: Carson C, Kirby R, Goldstein I, eds. Textbook of erectile dysfunction. Oxford: Isis, 1999: Kloner RA, Speakman M. Erectile dysfunction and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2002; 4: Tengs TO, Osgood ND. The link between smoking and impotence. Two decades of evidence. Prev Med 2001; 32: Wei M, Macera CA, Davis DR, Hornung CA, Nankin HR, Blair SN. Total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol as important predictors of erectile dysfunction. Am J Epidemiol 1994; 140: Wabrek AJ, Burchell RC. Male sexual dysfunction associated with coronary heart disease. Arch Sex Behav 1980; 9: Gundle MJ, Reeves BR Jr, Tate S, Raft D, McLaurin LP. Psychosocial outcome after coronary artery surgery. Am J Psychiatry 1980; 137: Ruzbarsky V, Michal V. Morphologic changes in the arterial bed of the penis with aging. Relationship to the pathogenesis of impotence. Invest Urol 1977; 15: Agarwal A, Jain DC. Male sexual dysfunction after stroke. J Assoc Physicians India 1989; 37: Harris MI. Undiagnosed NIDDM: clinical and public health issues. Diabetes Care 1993; 16: Harris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 yr before clinical diagnosis. Diabetes Care 1993; 15: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: Manoscritto ricevuto il , accettato il Per la corrispondenza: Prof. Carlo Foresta, Centro di Crioconservazione dei Gameti Maschili, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Via Ospedale 105, Padova. forestac@protec.it 218