MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE ULCERE CUTANEE

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1 CONSENSUS INTERNAZIONALE MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE ULCERE CUTANEE Review dell Expert Working Group

2 REDATTORE: Suzie Calne EDITORE: Kathy Day CONSULTANT ADVISOR: Professor Gregory Schultz, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute for Wound Research, University of Florida, Gainesville, Florida, USA PRODUCTION: Alison Pugh STAMPATO DA: Printwells, UK PUBBLICATO DA: Wounds International Enterprise House 1 2 Hatfields London SE1 9PG, UK Tel: + 44 (0) Fax: +44 (0) Wounds International 2011 PREFAZIONE Attualmente non sono disponibili lavori o Linee Guida definitive sull impiego delle matrici acellulari nelle ferite acute e croniche. Per iniziare ad analizzare la questione, un expert working group si è riunito a New York, USA nel Luglio del 2010 per fare una revisione delle attuali conoscenze sulle matrici acellulari e sul razionale per il loro utilizzo. Le raccomandazioni raccolte in questo documento si basano sul consenso del gruppo e sull evidenza disponibile, allo scopo di rendere più facile sia al medico di medicina generale che allo specialista decidere quando utilizzare una matrice acellulare e quale sia la più appropriata. Questo documento aiuta anche a comprendere come classificare questi dispositivi nell ambito dei prodotti di ingegneria tissutale indicati per la cicatrizzazione delle ferite, una gamma in continua e rapida crescita. I prodotti a matrice acellulare possono essere usati in un ampia gamma di applicazioni, comprese le ustioni e la chirurgia ricostruttiva, la riparazione dei tessuti molli e della parete addominale e come impianti interni per uso ortopedico nella ricostruzione della superficie delle articolazioni e nella riparazione dei tendini. Questo documento si focalizza sull uso delle matrici acellulari (o impalcature) nelle ferite difficili da cicatrizzare, come le ulcere del piede diabetico, le ulcere venose della gamba e le ulcere da pressione. Dr Gerit Mulder Con un contributo incondizionato a scopi educativi di Synovis Life Technologies. Le opinioni espresse in questo documento sono quelle degli autori e non riflettono necessariamente quelle di EXPERT WORKING GROUP Keith Harding, Sub Dean of Innovation and Engagement; Head of Section of Wound Healing, Department of Dermatology and Wound Healing, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, UK Robert Kirsner, Professor and Vice Chair of Dermatology, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, Florida, USA Synovis Life Technologies. Per citare questo articolo: Consenso internazionale. Matrici acellulari per il trattamento delle ferite: Revisione dell Expert Working Group London: Wounds International, Daniel Lee, Assistant Clinical Professor of Orthopedic Surgery, Podiatric Foot and Ankle Surgeon, University of California, San Diego, California, USA Gerit Mulder, Professor of Surgery and Orthopedics, Director of Wound Treatment and Research Center, University of California, San Diego, California, USA (Chair) Thomas Serena, Medical Director, Pennsylvania rth Centers for Advanced Wound Care, Pennsylvania, USA

3 Matrici acellulari e cicatrizzazione della ferita La cicatrizzazione della ferita è un processo dinamico che coinvolge le interazioni tra cellule, la matrice extracellulare (ECM) ed i fattori di crescita, elementi in grado di ripristinare il tessuto dopo il danno 1. Ingegneria tissutale L ingegneria tissutale è una scienza che utilizza lavorazioni meccaniche e chimiche di materiali per la realizzazione di prodotti destinati a migliorare o sostituire tessuti funzionali dell organismo. La matrice extracellulare (ECM) ha un ruolo importante nel processo rigenerativo del tessuto ed è il componente principale del derma cutaneo. Nella composizione della ECM entrano a far parte proteoglicani, acido ialuronico, collagene, fibronectina ed elastina. Oltre a fornire un supporto strutturale alle cellule, alcune componenti della ECM si legano ai fattori di crescita, creando un serbatoio di molecole attive che possono essere rapidamente mobilizzate dopo un danno per stimolare la proliferazione e la migrazione cellulare 2. In molte ferite croniche, l aumento del numero di cellule infiammatorie provoca l innalzamento dei livelli di proteasi, che sembrano essere in grado di disgregare le componenti della ECM, i fattori di crescita, la proteina e i recettori essenziali per la cicatrizzazione 3. Il riconoscimento dell importanza della ECM nel processo di cicatrizzazione della ferita ha portato allo sviluppo di prodotti destinati a stimolare o a sostituire la ECM. Tra questi prodotti di ingegneria tissutale c è una matrice di collagene ricostituita o naturale, che mima le caratteristiche strutturali e funzionali della ECM nativa 4. Una volta posta nel letto della ferita, la matrice tridimensionale fornisce un impalcatura temporanea o un supporto sul quale le cellule possono migrare e proliferare in maniera organizzata, portando alla rigenerazione del tessuto e infine alla chiusura della ferita. E importante distinguere fra la ECM naturale, componente fondamentale del derma, e la matrice collagene che viene applicata sul letto della ferita I prodotti di ingegneria tissutale possono essere cellulari (contenenti cellule viventi) o acellulari (inerti biologicamente) e provenire da: Tessuti biologici: animali (ad esempio, equini/bovini/suini) umani (ad esempio, cute da cadavere) piante (contenenti ad esempio cellulosa/collagene ossidati e rigenerati) Materiali sintetici Materiali compositi (contenenti due o più composti che possono essere di natura biologica o sintetica). I termini biologico (cioè sintetizzato dalla natura), sintetico (cioè derivato da materiali fatti dall uomo) o composito (cioè derivato da una miscela di materiali di diversa origine) sono da preferire a termini generici quali naturale, organico o biomatrice. Le matrici acellulari possono essere di derivazione animale o umana, in cui tutte le cellule vengono rimosse durante il processo produttivo, oppure sintetiche o composite, nelle quali le cellule sono assenti sin dall inizio. Queste matrici o impalcature tissutali garantiscono la formazione di una struttura di collagene per il rimodellamento tissutale, mentre la rimozione delle cellule vitali ha lo scopo di ridurre al minimo o di prevenire risposte infiammatorie o immunostimolanti 5. Allo stato attuale delle conoscenze, la matrice acellulare ideale è quella che si avvicina maggiormente alla struttura e alla funzione dell ECM naturale che deve sostituire Impalcatura e matrice a confronto Una matrice può essere considerata come un impalcatura tissutale perché fornisce una struttura di supporto in cui le cellule possono migrare. Va detto però che un impalcatura non deve necessariamente essere una matrice (cioè non interagisce con le cellule nella stessa misura di una matrice). Ad esempio, la fibronectina può agire come una matrice, ma non svolge necessariamente la funzione di impalcatura; allo stesso modo, la poliglactina può avere la funzione di sostegno, ma non è una matrice. MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 1

4 Sostituti cutanei Con il termine generale di "sostituti cutanei" si intende un gruppo di prodotti. In base alle caratteristiche individuali, essi possono sostituire o rimpiazzare tutti o alcuni componenti normalmente presenti nella cute umana (ad esempio, epidermide e/o derma, cellula e matrice). Possono essere a doppio strato, acellulari o cellulari, di origine sintetica o biologica, e possono consistere di un epidermide sintetica e di un derma a base di collagene per favorire la formazione di nuovo tessuto. Nei prodotti che contengono epidermide sintetica, questa può fungere da copertura temporanea della ferita. CLASSIFICAZIONE DEI PRODOTTI Sono disponibili diversi tipi di prodotti di ingegneria tissutale e c è confusione sulla terminologia utilizzata. I prodotti possono essere classificati come sostituti della cute, xenotrapianti, allotrapianti o medicazioni a base di collagene. In alternativa, questi prodotti possono essere descritti come medicazioni biologiche, in quanto agiscono come una copertura protettiva della ferita. Tuttavia, mentre la maggior parte delle medicazioni necessitano di un cambio frequente, le matrici sono in grado di produrre un supporto per la riparazione del tessuto e quindi devono rimanere a contatto con la ferita per un periodo di tempo sufficiente. La classificazione dei prodotti si basa sul meccanismo d azione principale del prodotto 6. In Europa, la maggior parte dei prodotti a matrice acellulare vengono classificati come dispositivi medici di Classe III e devono essere identificati con il marchio CE. In USA, la normativa FDA li considera dispositivi medici che necessitano l autorizzazione mediante il processo 510(k) per dimostrarne la sicurezza (per le definizioni di dispositivo medico in USA ed in Europa, vedi la tabella 1). I prodotti che derivano dalla cute di donatori vengono classificati come tessuti da banca degli organi umani (ad esempio, Alloderm, LifeCell). Molti dei nuovi prodotti tuttavia non possono essere inseriti nelle categorie già esistenti ed il problema è ancora più complesso quando un prodotto è composto da due o più elementi regolamentati (cioè farmaci, dispositivi o prodotti biologici). Oggi non esistono controlli univoci per i prodotti di associazione 5. La regolamentazione dei prodotti composti da due o più elementi regolamentati continua ad essere un campo impegnativo e in evoluzione Una delle funzioni delle matrici acellulari è la modulazione biologica. Questo termine è stato introdotto dal gruppo di consenso per aiutare a superare la confusione data da prodotti diversi. Un modulatore biologico è un materiale o una sostanza di origine biologica o sintetica che influenza processi biologici come la cicatrizzazione delle ferite (vedi pagina 5). Tabella 1 Definizione di dispositivo medico US Food and Drug Administration "Strumento, apparato, attrezzo, macchina, congegno, impianto, reagente in vitro o altri articoli simili o correlati, compresi i componenti, le parti o gli accessori, che: n ono inseriti nel Formulario Nazionale ufficiale, o nella farmacopea degli Stati Uniti o in loro supplementi n devono essere utilizzati per la diagnosi di patologie o di altre condizioni, o per la cura, il miglioramento, il trattamento o la prevenzione di malattie, nell uomo o in altri animali, o n devono avere un impatto sulla struttura o su una qualsiasi funzione dell organismo umano o di altri animali, e che non ottengano gli obiettivi principali desiderati attraverso reazioni chimiche all interno o sull organismo umano o di altri animali e che non dipendano dal processo di metabolizzazione per il raggiungimento degli obiettivi principali desiderati". "Section 201(h) of the Federal Food, Drug and Cosmetic Act (21 U.S.C. 321(h))" European Union Legal Framework "qualsiasi strumento, apparecchio, impianto, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, compreso il software informatico impiegato per il corretto funzionamento e destinato dal fabbricante ad esser impiegato nell'uomo a scopo di: n diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una n malattia n diagnosi, controllo, terapia, attenuazione o compensazione di una n ferita o di un handicap n studio, sostituzione o modifica dell anatomia o di un processo fisiologico n intervento sul concepimento la cui azione principale voluta nel o sul corpo umano non sia conseguita con mezzi farmacologici né immunologici né mediante metabolismo, ma la cui funzione possa essere assistita da questi mezzi". Excerpt from Directive 2007/47/ec 2 CONSENSO INTERNAZIONALE

5 Composizione e lavorazione del prodotto Definizioni Allotrapianto: tessuto di una specie che viene trapiantato nella stessa specie. Autotrapianto: organo o tessuto trapiantato da una parte ad un altra dello stesso paziente (ad esempio, trapianto cutaneo). Xenotrapianto: tessuto di una specie che viene utilizzato in una specie diversa. nostante i prodotti di ingegneria tissutale facciano parte di strategie sempre più importanti per la gestione delle ferite complesse, i potenziali svantaggi sono il rischio di trasferimento di agenti infettivi e di reazione immunitaria 6. Inoltre, i processi di produzione, trasporto, conservazione, ecc, di questi prodotti hanno un notevole dispendio di costi, il che significa che il loro attuale uso clinico resta limitato 5. Tuttavia, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti più avanzati e la miglior comprensione delle caratteristiche di ciascun prodotto miglioreranno l esito clinico, assicurando un adeguata scelta del prodotto ed una valutazione più chiara del rapporto costo/efficacia. Oltre alle considerazioni cliniche, nella selezione di un prodotto a matrice acellulare, il medico dovrebbe considerare i seguenti punti che riguardano il dispositivo: Il prodotto è di origine animale/umana, sintetica o composita? Come viene prodotto? Qual è la percentuale di degradazione del prodotto? Il prodotto è sterile o viene preparato in asepsi? Le apprensioni del medico e del paziente sono: di una possibile trasmissione/infezione virale, reazione di rigetto/allergica Problemi di tipo religioso/culturale/sociale (ad esempio, obiezioni sull uso di prodotti animali) Impurità dei prodotti (ad esempio, non sterili). COMPOSIZIONE I prodotti a matrice acellulare differiscono soprattutto per l origine delle cellule e dei tessuti e per le metodiche impiegate durate il processo di produzione. Sono disponibili numerosi prodotti di derivazione animale e umana: I prodotti di origine animale (xenotrapianti) vengono prodotti prelevando tessuti viventi (ad esempio, derma, sottomucosa del piccolo intestino, pericardio, ecc) di diversi animali donatori (suini, equini o bovini) a stadi differenti di sviluppo. I materiali tissutali vengono successivamente trattati per rimuovere le cellule (decellularizzazione), lasciando solo la matrice collagene. I prodotti di origine animale possono essere composti dal solo tessuto di sostegno (come Unite BioMatrix Collagen Wound Dressing, Synovis) o possono essere assemblati con materiali sintetici per creare un prodotto composito (come INTEGRA Bilayer Matrix Wound Dressing, Integra LifeSciences). I prodotti di origine umana, cioè provenienti dalla cute di un donatore cadavere (allotrapianti), vengono sottoposti a diversi processi per rimuovere le cellule e disattivare o distruggere i patogeni (AlloDerm, Lifecell; GraftJacket, Wright Medical). E importante che il personale sanitario sia informato sugli elementi costitutivi del singolo prodotto. Essi hanno il dovere di spiegare al paziente la natura e lo scopo di ogni trattamento proposto, insieme con i rischi associati. Se ritenuto opportuno, è bene ottenere un consenso informato 7 PROCESSO DI PRODUZIONE Le matrici acellulari vengono progettate mediante diversi processi chimici e meccanici. Lo scopo finale è quello di rimuovere tutte le componenti cellulari utilizzando una procedura non dannosa, che sia in grado di mantenere la struttura e la funzione del tessuto di origine. Più il prodotto finale è compatibile con l ECM dell ospite, meno elevata è la probabilità di innescare una reazione avversa 8. Le diverse fasi produttive di ciascun prodotto, comunque, possono degradare la struttura del tessuto d origine o eliminare i fattori di crescita legati alle componenti della ECM. Questo può provocare una rapida degradazione ed un rapido riassorbimento della matrice e la formazione di tessuto cicatriziale 8. L insorgenza di una reazione avversa può essere evidenziata dalla presenza di infiammazione con accumulo di cellule attorno ai margini della matrice, che previene l infiltrazione cellulare o vascolare (incapsulazione) 8. La risposta ideale consiste in una infiammazione minima e nella graduale degradazione della matrice nel tempo, con integrazione completa nel tessuto dell ospite. La modalità con cui viene fabbricato un prodotto può essere MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 3

6 quindi più importante della sua origine, della specie e della sede da cui è stato prelevato. La produzione può coinvolgere i seguenti processi. Effetto del crosslinking sulla risposta immunitaria dell ospite Uno studio recente ha confrontato cinque prodotti per valutare la loro capacità di induzione di risposta immunitaria nell ospite. In assenza di un crosslinking di tipo chimico, i prodotti vengono degradati rapidamente dopo l impianto. Il crosslinking chimico garantisce un aumento della forza e l inibizione della degradazione. La degradazione della matrice contribuisce però al rimodellamento tissutale. Sono necessari ulteriori studi per valutare questi processi biologici e le variabili che influenzano la risposta immunitaria dell ospite 12. Processi di sterilizzazione Sterilizzazione terminale: processo di sterilizzazione dei materiali del prodotto nella sua forma finale. Tecnica asettica: i singoli componenti vengono sterilizzati e ricomposti in un ambiente sterile. Crosslinking Il processo di stabilizzazione del collagene (crosslinking) comporta la creazione di legami tra i singoli filamenti di collagene. Questo processo inibisce la degradazione del collagene da parte delle proteasi (metalloproteinasi di matrice [MMPs]) e prolunga la durata della sua presenza nella ferita 5. La natura dei legami di crosslinking varia in base ai processi impiegati. Alcune metodiche tradizionali che utilizzano processi chimici (aldeidi) o meccanici, il calore o la radiazione possono consentire solo uno scarso controllo sul grado di crosslinking. Questi processi possono produrre legami molto corti e rigidi che possono inibire la migrazione cellulare e la rigenerazione vascolare, mentre i residui chimici del prodotto possono indurre una risposta infiammatoria che causa un rapido riassorbimento della matrice 5. I procedimenti più recenti hanno dimostrato di produrre legami di crosslinking elastici più flessibili e meno proni alla degradazione enzimatica 4. I dati dei modelli animali suggeriscono anche che se la matrice è flessibile anzichè rigida, le cellule possono migrare più rapidamente e proliferare in modo organizzato, simile al normale tessuto di rigenerazione 9. Il tipo di crosslinking può pertanto avere un effetto diretto sulla durata del prodotto nella ferita e sull esito del trattamento 10. In uno studio di casistica pubblicato, è stato evidenziato che uno xenotrapianto stabilizzato può resistere all attività enzimatica in un paziente con un ulcera cronica, e un alto livello di infezione ed infiammazione 10. In confronto, i prodotti senza crosslinking possono essere degradati più velocemente dalle proteasi e rimpiazzati da tessuto cicatriziale 5. Tuttavia è stato dimostrato che alcuni prodotti di prossima generazione sono in grado di indurre, una volta impiantati, una rapida rivascolarizzazione senza formazione di tessuto cicatriziale ed una bassa risposta infiammatoria o immunologica, pur essendo privi di crosslinking 11. Sterilizzazione La sterilizzazione è importante per ridurre il rischio di trasmissione di malattia ed è richiesta per l autorizzazione da parte dell FDA dei prodotti di derivazione animale. Tuttavia i residui dei composti chimici utilizzati nel corso del processo di sterilizzazione (cioè ossido di etilene [EtO] o gluteraldeide) possono evocare una risposta infiammatoria all interno del tessuto dell ospite e la radiazione può danneggiare la matrice, provocandone la rottura e un assorbimento troppo rapido 5. Sono in fase di sviluppo metodiche di sterilizzazione più moderne, che usano una sostanza chimica liquida testata (dicloruro di etilene [EDC]) e conservano la struttura del collagene nel tessuto eliminando però il rischio di malattia 5. La maggior parte dei prodotti acellulari di origine umana vengono prodotti in maniera asettica e non vengono sottoposti a sterilizzazione terminale alla fine del recesso. Modalità e durata di conservazione Il mezzo o la soluzione di conservazione utilizzati possono influire sulla stabilità del prodotto e sulla durata complessiva di conservazione. Queste caratteristiche vengono anche interessate dalle norme regolatorie dei singoli Paesi, così come dalla degradazione chimica nota dei prodotti. La durata di conservazione varia da 18 mesi a 5 anni. I prodotti che hanno una disponibilità off-the-shelf, che possono essere conservati a temperatura ambiente e che richiedono una preparazione minima sono vantaggiosi sia per il medico che per il paziente in termini di risparmio di tempo di preparazione e di minore morbilità del sito donatore 13. Un lavaggio con soluzione fisiologica prima dell uso può aiutare a ridurre al minimo la risposta infiammatoria nel tessuto dell ospite, poiché rimuove qualsiasi sostanza chimica utilizzata nel processo di conservazione. Devono essere seguite le raccomandazioni del produttore per la preparazione e l uso 4 CONSENSO INTERNAZIONALE

7 Comprendere il meccanismo d azione I meccanismi con cui le matrici acellulari favoriscono la cicatrizzazione della ferita devono essere ancora chiariti e c è ampio spazio per ulteriori ricerche. Dai dati della letteratura emerge che le ferite croniche o difficili da cicatrizzare sono caratterizzate da una ECM distrutta o danneggiata, che non è in grado di contribuire al processo di cicatrizzazione della ferita. Le strategie terapeutiche studiate per sostituire la ECM assente o alterata possono portare un beneficio clinico 3. Di conseguenza, c è un rinnovato interesse sui prodotti avanzati a base di collagene per la cura delle ferite. Nelle ferite croniche, è presente un eccesso di MMP ed una ridotta attività dei fattori di crescita. Queste due circostanze provocano la degradazione della ECM. Per la cicatrizzazione delle ferite, è necessario regolare il bilancio tra attività proteasica e attività dei fattori di crescita 3. La ricerca ha dimostrato che l applicazione topica di prodotti a base di collagene può favorire il processo di cicatrizzazione della ferita legandosi ed inattivando le proteasi dannose, e stimolando al tempo stesso l angiogenesi e la formazione di tessuto di granulazione 14. Le attuali informazioni sul meccanismo d azione delle matrici acellulari sono in gran parte basate sui modelli preclinici, soprattutto da ricerche sulla matrice della sottomucosa di piccolo intestino (SIS) di derivazione suina. Questi dati mostrano che la matrice può: agire da sostegno e supporto per la crescita cellulare e la formazione di tessuto di granulazione 15 avere recettori che consentono l attacco dei fibroblasti alla struttura di sostegno 16 stimolare l angiogenesi 17 agire come un chemioattrattore per le cellule endoteliali 18 trattenere e proteggere i fattori di crescita 19. Modulatore biologico Materiale o sostanza di origine biologica o sintetica che influenza processi biologici come la cicatrizzazione della ferita. Quando è usata come impianto, la matrice acellulare sembra completamente incorporata nella ferita. Invece, quando è usata in una ferita cronica, la matrice viene alla fine rimossa e non è pienamente incorporata. Quale sia il ruolo delle matrici acellulari nelle ferite croniche non è ancora del tutto chiaro. È stato suggerito che esse agiscano come copertura biologica che modula l ambiente della ferita per favorire la normale cicatrizzazione della ferita 20,21 (Figura 1). Figura 1 Meccanismo d azione ipotizzato dei prodotti a matrice acellulare a base di collagene 20,21 ta: la risposta ottimale si otterrà utilizzando una matrice il più simile possibile al tessuto da sostituire. Le ferite croniche contengono alti livelli di MMP che possono: degradare la ECM ed i fattori di crescita aumentare la risposta infiammatoria ridurre la responsività cellulare nella ferita ritardare la cicatrizzazione della ferita Trattamento tramite una matrice acellulare che assomigli il più possibile all ECM nativa. Questa può agire come sostegno per: le MMP, che si legano a degradano il collagene presente nel prodotto cellule epiteliali, fibroblasti e cellule endoteliali vascolare, che migrano e proliferano livelli ridotti di MMP, che vengono rilasciate nella ferita man mano che la matrice di collageno si degrada, riequilibrando i livelli di proteasi e di fattori di crescita nella ferita Miglioramento dell ambiente di cicatrizzazione della ferita, in cui la matrice è stata sostituita da nuovo collagene con rimodellamento della ECM Per essere efficace nelle ferite croniche, un prodotto a matrice acellulare dovrebbe rimanere a più stretto contatto possibile con la superficie della ferita MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 5

8 Razionale d'uso Preparazione del letto della ferita: acronimo TIME (da 23 ) T = gestione del Tessuto (cioè rimozione del tessuto non vitale) I = controllo dell Infiammazione e dell Infezione M = bilanciamento dell umidità E = avanzamento Epiteliale (margine). I prodotti a matrice acellulare per ferite attualmente disponibili sono elencati nell appendice a pagina 13. Va sottolineato che queste informazioni sono state prese direttamente dal sito web delle aziende produttrici, e prima di utilizzare questi prodotti è buona regola consultare sempre le istruzioni d uso specifiche del produttore, tenendo presenti fattori importanti come le allergie e l infezione della ferita. Tutti i prodotti dovrebbero essere usati secondo le istruzioni e le raccomandazioni del produttore L impiego di matrici acellulari dovrebbe essere preso in considerazione quando la ferita non risponde alle strategie terapeutiche tradizionali o si presenta come una ferita chirurgica complessa. I fattori da considerare dipendono dal tipo di ferita, dell eziologia sottostante, dall idoneità del paziente e dagli obiettivi del trattamento. In una ferita cronica non cicatrizzante (ad esempio, l ulcera del piede diabetico), la matrice acellulare può essere scelta per sostituire la ECM danneggiata, colmare il difetto e ottimizzare l ambiente della ferita in vista della cicatrizzazione. L uso di prodotti differenti è influenzato da numerosi fattori esterni: disponibilità, somministrazione singola o multipla, facilità d uso e costo/rimborsabilità. Inoltre, è importante considerare il setting clinico in cui la matrice deve essere applicata (ad esempio, in ambiente operatorio o in ambulatorio), così come l esperienza ed il livello di training richiesti. APPLICAZIONE DELLA MATRICE Prima dell applicazione occorre considerare i seguenti punti: Protocollo per la prima applicazione (cioè preparazione del letto della ferita/time 22,23 ) Metodi di fissaggio (cioè suture, sterilstrip o graffette) Uso di un bendaggio appropriato per coprire la matrice. Tabella 2 Azioni Suggerimenti professionali sperimentati per ciascuna fase della procedura Pre-applicazione Applicazione Post-applicazione (periodo di mantenimento) n Valutare l idoneità del paziente Eseguire una valutazione globale del paziente e della ferita Fare la diagnosi Risolvere problemi sociali e culturali n Escludere ischemia/infezioni e cariche batteriche incontrollate/allergia n Affrontare l eziologia sottostante per massimizzare le potenzialità di cicatrizzazione (ad esempio, controllare essudato/carica batterica; assicurare un adeguato scarico/compressione/ riduzione della pressione; ridurre steroidi/ infiammazione) n Eseguire un adeguata ed appropriate preparazione del letto della ferita (ad esempio, debridement) n Assicurarsi la collaborazione del paziente (ad esempio, pazienti con problemi di piede diabetico, o che necessitano la compressione) n Prevenire/minimizzare la contaminazione del prodotto e la proliferazione dei batteri Assicurare la corretta applicazione del prodotto secondo le istruzioni del produttore Evitare la ricontaminazione intraoperatoria (ad esempio, cambiando i guanti tra le procedure) n Fissare la matrice con graffette; sterilstrip (nei pazienti con cute circostante sensibile); suture (occorre cautela per non sollevare o raggrinzire la cute/danneggiare il prodotto). Prendere in considerazione un anestesia n Scegliere la dimensione della matrice la matrice in eccesso dovrebbe essere asportata usando le forbici (vedi anche uso in grandi ferite", pagina 8) n Scegliere la medicazione adeguata alla ferita La matrice dovrebbe essere coperta con una prima medicazione, sostegno e/o imbottiture non aderenti (ad esempio nelle ferite con produzione moderata/ abbondante di essudato) Usare una fasciatura secondaria per mantenere in posizione la matrice e la medicazione primaria della ferita Considerare l uso di un antibiotico idoneo per uso topico n Considerare un prodotto fenestrato (rete): quando la ferita ha un ampia superficie o è molto profonda, e richiede una terapia a pressione negativa (NPWT) quando è necessario drenare il liquido, soprattuto nelle ferite con abbondante essudato n Manipolare il meno possibile Ridurre al minimo il cambio delle medicazioni (non dovrebbe essere fatto per almeno una settimana. L ispezione precoce aumenta il rischio di spostamento) Se la matrice si sposta, rimuoverla e applicarne una nuova Le graffette non dovrebbero essere lasciate in sede per più di 1 settimana (7 giorni) Le suture possono essere lasciate per un massimo di 14 giorni Le sterilstrip possono essere lasciate per 1 2 settimane Tagliare il contorno del prodotto che secca e si solleva durante il processo di cicatrizzazione n Ridurre la carica batterica n Prevenire la recidiva: garantire un adeguata compressione/scarico, l uso di calzature e la riduzione della pressione da carico (i pazienti con ulcere da piede diabetico non devono caricare la zona interessata per 1 settimana dopo l applicazione 6 CONSENSO INTERNAZIONALE

9 Figura 2 Algoritmo per l applicazione delle matrici acellulari su una ferita cronica. Studi precedenti hanno mostrato che la riduzione dell area della ferita cronica durante le prime 4 settimane di trattamento è un fattore predittivo di cicatrizzazione completa alla 12a settimana 24. Se non viene osservato un miglioramento in questa occasione, sarebbe opportuno rivalutare ulteriormente il paziente e l attuale strategia terapeutica. Valutazione del paziente e della ferita per determinare diagnosi e idoneità Soddisfa i criteri (ad esempio, ferita diabetica, venosa, vascolare, traumatica) Risolvere i problemi intrinseci e controllare l infezione Assicurare un appropriata preparazione del letto della ferita per massimizzare le potenzialità di cicatrizzazione n soddisfa i criteri (ad esempio, grave malattia arteriosa). n applicare la matrice Impossibilità di controllare l infezione. n applicare la matrice Il letto della ferita non è vitale. n applicare la matrice Considerare le opzioni di trattamento (matrice acellulare/cellulare, fattori di crescita, ecc) Il letto della ferita è vitale e l infezione controllata Applicare la matrice acellulare (vedi Figura 3) Considerare terapie aggiuntive, come: NPWT per controllare gli essudati Terapia antibiotica topica per controllare l infezione Compressione per controllare l edema Figura 3 Applicazione della matrice. E importante applicare attentamente l innesto seguendo i contorni della parte lesa ed essere sicuri che aderisca al letto della ferita. ta: quando vengono raccomandate applicazioni multiple, applicare una nuova matrice se appropriato fino alla riepitelizzazione Valutazione a 7 giorni Affrontare ogni complicanza, ad esempio applicare una nuova matrice in caso di spostamento Continuare a risolvere i problemi intrinseci ed il controllo dell infezione Sostituire la medicazione secondaria Continuare l osservazione Riepitelizzazione e cicatrizzazione della ferita Figura 4 Tre settimane dopo l applicazione. Il prodotto si stacca lentamente con il progredire verso la chiusura della superficie della ferita sottostante. tare il cambiamento di colore tipico dell uso di medicazioni con argento. Figura 5 Tre settimane dopo l applicazione. La matrice sembra macerata ed si sta staccando dalla ferita. Anche l odore della ferita indica la presenza di infezione. Le tappe principali verso l ottenimento del successo clinico comprendono: Nessun segno clinico di infezione o carico biologico, cioè purulenza, viscosità, cattivo odore inatteso. (ta: alcuni prodotti a base di cheratina producono odore quando sono umidi) Formazione di tessuto di granulazione, riduzione delle dimensioni della ferita e riepitelizzazione Rimozione del sistema di fissaggio (ad esempio, graffette, suture o sterilstrip). Quando la matrice è ancora presente nel letto della ferita, può causare un aspetto diverso dalla normale granulazione (il tessuto può non avere il colore tipico rosso intenso; se vengono utilizzate medicazioni all argento, può sembrare secco, di colore grigio/nero senza segni di infezione). E importante sapere che aspetto dovrebbe avere la ferita quando viene riesaminata dopo l applicazione ed essere in grado di distinguere se la ferita sta progredendo normalmente (Figura 4) o se occorre un ulteriore intervento (Figura 5). Complicanze In caso di insorgenza di complicanze, vengono raccomandate le seguenti procedure: Infezione: rimuovere la matrice acellulare, controllare l infezione e applicare una nuova matrice dopo adeguata preparazione del letto della ferita Distacco o spostamento della matrice: rimuovere la matrice e cercare di identificare le cause del fallimento. Eseguire un adeguata preparazione del letto della ferita prima di applicare una nuova matrice MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 7

10 Eccessiva infiammazione/reazione allergica: rimuovere la matrice e non applicarne una nuova Mancata cicatrizzazione/efficacia: rivalutare la ferita ed il paziente. Se la ferita non sta cicatrizzando, la matrice potrebbe essersi spostata o le dimensioni della ferita potrebbero essere aumentate. Un aumento significativo del dolore dopo l applicazione potrebbe indicare una reazione al prodotto o la comparsa di un infezione Uso nelle ferite di grandi dimensioni/essudanti Quando la ferita è molto ampia, possono essere necessarie diverse matrici per ricoprire l intero letto della ferita. Sarebbe opportuno sovrapporre leggermente le matrici ai bordi della ferita, fissandole per ridurre il rischio di spostamento. Molte ferite croniche sono spesso infette e con grandi quantità di essudato: questo rende difficoltoso il fissaggio della matrice 25. Una matrice acellulare fenestrata (a rete) può essere utile per permettere il drenaggio del liquido dalla ferita. La quantità di essudato condizionerà la scelta della medicazione secondaria per mantenere un ambiente umido ottimale della ferita 26. Se è presente un eccesso di umidità, come nel caso di macerazione dei bordi della ferita, la matrice non dovrebbe essere applicata finchè il livello di essudato non sia stato posto sotto controllo. Uso con terapie aggiuntive L utilizzo della matrice acellulare in associazione ad altri trattamento può favorire la progressione della ferita agli stadi successivi. Ad esempio, la terapia a pressione negativa della ferita (NPWT) può contribuire al controllo dell essudazione eccessiva e mantenere in situ la matrice per massimizzare il contatto con il letto della ferita 27. Quando viene utilizzata la NPWT, sarebbe opportuno associare una matrice fenestrata (a rete) e posizionare uno strato di contatto non adesivo tra la matrice e la fasciatura di gomma. E importante sapere se si possono utilizzare altri prodotti con buone probabilità di successo in associazione alla matrice Raggiungimento dell esito ottimale Una scelta appropriata ed attenta del prodotto è essenziale per raggiungere l esito ottimale per il paziente. La decisione di usare un prodotto particolare si basa su diversi fattori di carattere strutturale, biologico e clinico (Tabella 3). Tabella 3 Proprietà ideali di una matrice acellulare per le ferite difficili da cicatrizzare Strutturali Biologiche Cliniche n Struttura dell ECM molto vicina a quella naturale (es, mantiene l architettura naturale ed i principali elementi per la cicatrizzazione della ferita) n Necessità minime di conservazione/ preparazione e lunga durata di conservazione n Terminalmente sterilizzato (cioè non può trasmettere virus o altri microrganismi) n Garantisce una barriera all infezione (cioè immunità innata) n Resistente alla degradazione enzimatica proteolitica n Favorisce un attività cellulare ottimale in termini di rapida rivascolarizzazione e rigenerazione tissutale Processo n Applicazione singola o non frequente n Facilità di utilizzo/ applicazione e sicurezza n Costo-efficacia/ rimborsabiltà n Conforme allo standard of care n Minima necessità di formazione e training per l uso n Disponibilità di diversi metodi di somministrazione Esito n Nessuna reazione immunitaria dell ospite n Migliora la compliance del paziente/riduce il dolore n Riduzione della dimensione della ferita/chiusura completa n Formazione di cicatrici ridotta o assente e buona durata della cute n Bassa percentuale di complicanze 8 CONSENSO INTERNAZIONALE

11 Valutare l evidenza clinica per l uso Riquadro 1: Livelli di evidenza della Wound Healing Society Livello I: Metanalisi di diversi studi clinici randomizzati (RCT) o almeno 2 RCT che supportano la procedura. Un altra possibilità è rappresentata da esperimenti di laboratorio o sull animale con almeno 2 casistiche cliniche significative che supportano i risultati di laboratorio. Livello II: Ameno un RCT e almeno uno studio clinico significativo e una pubblicazione di expert opinion con rassegna della letteratura che supportano la procedura. E inclusa l evidenza sperimentale, che è abbastanza convincente ma non ancora supportata da un adeguata esperienza sull uomo. Livello III: Dati indicativi di evidenza del principio, ma scarsità di prove scientifiche sufficienti come metanalisi, RCT o casistiche cliniche. Le Linee Guida della Wound Healing Society sono disponibili sul sito: Le matrici acellulari sono state ampiamente utilizzate nella gestione delle ustioni, in cui lo scopo principale del trattamento è quello di ripristinare la funzionalità 28, e hanno un ruolo crescente nel trattamento delle ferite croniche 21. E anche disponibile un numero sempre maggiore di prodotti acellulari per gli impianti chirurgici in chirurgia addominale 29, plastica e ricostruttiva. La comprensione dei vantaggi clinici e dei limiti di ciascun prodotto è essenziale per usarlo in modo efficace e per ottenere un beneficio clinico per il paziente. Tuttavia attualmente sono disponibili pochi dati pubblicati che forniscono un sufficiente livello di evidenza (vedi Riquadro 1: Linee Guida della Wound Healing Society per il trattamento delle ferite croniche) e pochi studi di confronto tra i prodotti in indicazioni diverse, in particolare sulle ferite croniche e problematiche che sono difficili da cicatrizzare. FERITE DIFFICILI DA CICATRIZZARE I tipi più comuni di ferita che possono essere inserite in queste categorie sono: Ulcere del piede diabetico Ulcere venose degli arti inferiori Ulcere di eziologia mista Ulcere da pressione. Un appropriato trattamento con una matrice acellulare permette di ottenere una guarigione più veloce o più completa delle ferite difficili da cicatrizzare rispetto al trattamento standard 30. Ciò è stato ulteriormente confermato da una valutazione retrospettiva dell utilizzo di un prodotto acellulare a base di collagene derivato dal pericardio equino nel trattamento delle ferite croniche di pieno spessore e di varia eziologia. Anche se non hanno risposto ai precedenti approcci terapeutici, in tutte le ferite è stata ottenuta la completa chiusura senza complicanze 21. La bassa percentuale di complicanze supporta la teoria che le con matrici acellulari ci sia una minore probabilità di indurre una risposta immunitaria rispetto a prodotti a base di cellule, che contengono componenti cellulari interspecie. Sia gli xenotrapianti che gli allotrapianti acellulari sembrano modulare l ambiente della ferita riducendo l attività infiammatoria e stimolando la rigenerazione tissutale 21. Tuttavia sono necessari studi clinici controllati di maggiori dimensioni per aiutare a comprendere meglio il loro meccanismo d azione ed il loro ruolo nel trattamento delle ferite difficili da cicatrizzare. Ulcere del piede diabetico (DFU) Sono stati eseguiti numerosi studi in pazienti con ulcere diabetiche e degli arti inferiori (piede, caviglia o gamba) utilizzando collagene suino derivato dalla sottomucosa del piccolo intestino (SIS) ed una matrice dermica di derivazione umana (Tabella 4). Una casistica prospettica più recente ha valutato l uso del pericardio equino nelle ulcere neuropatiche del piede diabetico (DFU) 31. Questi studi sembrano indicare che le matrici acellulari possono favorire il processo di cicatrizzazione della ferita rispetto ai trattamenti tradizionali. n sono disponibili tuttavia studi di ampie dimensioni ed è difficile fare confronti diretti fra questi risultati. Tutti gli studi hanno mostrato che questi prodotti sono sicuri ed in grado di ottenere la chiusura completa della ferita, sia nelle ferite parziali che in quelle a tutto spessore, comprese quelle con esposizione di ossa e/o di tendini (Tabella 4). Inoltre, possono essere impiegati con innesti cutanei a spessore parziale, che permettono la chiusura completa delle ferite profonde 32. Sono necessari studi a lungo termine per valutare la qualità del tessuto rigenerato e la percentuale di ri-ulcerazione in tutti i tipi di ferita 33. Prima dell applicazione, la rimozione chirurgica appropriata del tessuto non vitale di fondamentale importanza per la cicatrizzazione ottimale della ferita. Nel caso di ferite profonde, irregolari o che presentano tunnellizzazioni o sottominature,in queste ultime può essere applicata una matrice tissutale fluida (micronizzata) mediante una siringa 34. Utilizzando una matrice laminare, questa deve essere tagliata nelle esatte dimensioni, in modo tale che possa sovrapporsi ai margini della ferita. Inoltre, la NPWT può essere usata in associazione ad una matrice acellulare per favorire la cicatrizzazione nella gestione delle ulcere del piede diabetico non cicatrizzanti 27. E anche necessario un appropriato scarico della sede interessata per ottenere la cicatrizzazione della ferita 30. MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 9

12 Tabella 4 Sintesi delle evidenze scientifiche sulle ferite del piede diabetico Prodotto usato Tipo di ferita Pubblicazione Tipo di studio Esiti clinici Allotrapianto di derivazione umana (GraftJacket ) vs. medicazione con idrogel (Curasol ) Xenotrapianto con sottomucosa di piccolo intestino di suino (Oasis ) vs. becaplermin gel (Regranex ) Allotrapianto di derivazione umana (GraftJacket ) + terapia della ferita in ambiente umido Membrana di silicone/matrice di collagene bovino ricostituito (INTEGRA Bilayer Matrix) e innesto cutaneo a spessore parziale (STSG) per sostituire lo strato di silicone Allotrapianto di derivazione umana (GraftJacket ) vs. medicazione con idrogel (Curasol ) Allotrapianto di derivazione umana (GraftJacket ) + bendaggio di compressione imbevuto di olio minerale Allotrapianto di derivazione umana (micronizzato) (GraftJacket Xpress Scaffold) Allotrapianto di derivazione umana (GraftJacket ) + bendaggio non aderente con argento vs. standard of care Membrana di silicone/ matrice in collagene bovino ricostituito (INTEGRA Bilayer Matrix) Xenotrapianto di pericardio equino (Unite ) Xenotrapianto di origine bovina (MATRIDERM ) Membrana di silicone/ matrice in collagene bovino ricostituito (INTEGRA Bilayer Matrix) Ferite diabetiche degli arti inferiori DFU (croniche, a tutto spessore)) DFU (neuropatiche) DFU (con esposizione di ossa e tendini) Ferite diabetiche degli arti inferiori Ferite diabetiche degli arti inferiori (comprese le ferite penetranti alle ossa o alle articolazioni) DFU con fistola DFU DFU infette con esposizione di ossa e tendini DFU (neuropatica) DFU DFU (salvataggio dell arto inferiore) Brigido SA et al Orthopedics 2004; 27 (1 Suppl): s Niezgoda et al. Adv Skin Wound Care 2005; 18(5): Martin BR et al. Int Wound J 2005; 2(2): Silverstein G. J Foot Ankle Surg 2006; 45(1):28-33 Brigido SA. Int Wound J 2006; 3(3): Winters CL et al. Adv Skin Wound Care 2008: 21(8): Brigido SA et al. Foot Ankle Spec 2009; 2(2):67-72 Reyzelman et al. Int Wound J 2009; 6(3): Clerici et al. Int J Lower Extrem Wounds 2009; 8(4) Fleischill et al. J Am Pod Med 2009; 99(4): Cervelli et al. Int Wound J 2010; 7(4): Iorio M et al. Plast Reconstr Surg 2010; 8 [Epub ahead of print] Prospettico, randomizzato in singolo cieco, pilota (n = 40) Prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico (n = 73) Casistica prospettica (n = 17) Revisione retrospettiva di casistica (n = 5) Prospettico, randomizzato, controllato, (n = 28) Retrospettivo multicentrico (n = 75) Casi retrospettivi (n = 12) Prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico (n = 86) Case report Studio pilota prospettico Case report prospettico Rassegna retrospettiva (n = 105 pazienti con 121 ferite) In tutti i pazienti è stata eseguito un debridement chirurgico della ferita. A 20 pazienti è stata applicato l allotrapianto. Dopo 4 settimane è stata osservata una riduzione statisticamente significativa delle dimensioni dell ulcera nel gruppo trattato con l allotrapianto rispetto a quello trattato con il solo debridement (controlli); la chiusura della ferita è stata ottenuta nel 73% dei casi vs. il 34%. Dopo 12 settimane, la ferita era cicatrizzata nell 85% dei pazienti del gruppo con l allotrapianto rispetto al solo 5% dei controlli. Dopo 12 settimane, il 49% (18/37) dei pazienti sottoposti a xenotrapianto SIS ha raggiunto la cicatrizzazione vs. il 28% (10/36) di quelli trattati giornalmente con il gel (p = 0.055). Le analisi di sottogruppo hanno mostrato che nei pazienti con ferite sulla superficie plantare, la cicatrizzazione è stata raggiunta dal 53% di quelli con xenotrapianto SIS rispetto al 14% di quelli trattati con il gel. n è stata osservata alcuna differenza in termini di tempo medio di cicatrizzazione tra i due gruppi (p = 0.245). L 82,4% (14) delle ferite, che misuravano in media 8,9 ± 3,2 cm 2, sono guarite nel periodo di valutazione di 20 settimane. Tutti i 5 pazienti diabetici avevano una notevole perdita di tessuto molle. Dopo il debridement chirurgico è stata applicata una versione non fenestrata. La sostituzione della medicazione è stata eseguita ogni settimana fino al momento appropriato per l esecuzione della STSG (di solito 4 6 settimane). nostante due fallimenti di trapianto, tutte le ferite sono cicatrizzate completamente ed i pazienti hanno mantenuto la deambulazione. In tutti i pazienti è stato eseguito un debridement chirurgico della ferita. Dopo 16 settimane: 12/14 del gruppo con allotrapianto hanno mostrato la cicatrizzazione vs. 4/14 del gruppo di controllo. L area, la profondità ed il volume dell ulcera ed il numero di ulcere cicatrizzate ha raggiunto la significatività statistica a favore del braccio trattato con l allotrapianto (p 0.001). 100 ferite in totale, di cui 91 (91%) cicatrizzate in 67 pazienti. Pazienti trattati con modalità multiple per ottenere la chiusura della ferita. n sono state osservate differenze significative per quanto riguarda l incorporamento della matrice, il 100% di granulazione e la cicatrizzazione completa. Il tempo medio alla cicatrizzazione completa era 13,8 settimane. Dopo 12 settimane, in 10 pazienti su 12 è stata osservata la cicatrizzazione completa. Il tempo medio alla cicatrizzazione era di 8,5 settimane. Studio di 12 settimane in cui i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: allotrapianto (n = 47) e controllo (n = 39). La cicatrizzazione completa è stata raggiunta nel 69,6% dei casi (p = ) ed il tempo medio alla cicatrizzazione era di 5,7 settimane nel gruppo trattato con l allotrapianto, vs. rispettivamente il 46,2% dei casi e 6,8 settimane nel gruppo di controllo. Paziente di sesso femminile di 62 anni con infezione acuta di ferita profonda del piede. Dopo debridement chirurgico, NPWT e amputazione del metatarso distale, è stata applicata una matrice di collagene a doppio strato. Dopo 8 settimane è stata osservata la cicatrizzazione completa. Il follow-up a 3 mesi non ha evidenziato complicanze del moncone, con la conservazione della lunghezza massima del piede. 23 pazienti consecutivi con 34 ferite del piede. Debridement chirurgico prima dell applicazione dello xenotrapianto. Al momento della rimozione dello xenotrapianto (media di 2,9 settimane), 30 ferite (94%) erano migliorate. 15 ferite (47%) hanno raggiunto la cicatrizzazione dopo 12 settimane. Paziente di sesso maschile di 65 anni con DFU. Dopo terapia antibiotica e debridement chirurgico, è stato applicato lo xenotrapianto. E stata osservata l immediata scomparsa del dolore; è stata ottenuta la cicatrizzazione completa della ferita con un eccellente risultato estetico. E stato dimostrato che la matrice di collagene a doppio strato è un opzione fattibile quando è utilizzata per la ricostruzione e la chiusura stabile della ferita in pazienti con basso rischio di amputazione. Nei pazienti ad alto rischio di amputazione, la percentuale di salvataggio può non essere migliorata dall uso della matrice di collagene a doppio strato. 10 CONSENSO INTERNAZIONALE

13 Ulcere venose della gamba È stata eseguita una rassegna sistematica di studi randomizzati controllati (RCT) condotti su diversi tipi di medicazioni per ulcere venose croniche 35 per stabilire se l impiego di medicazioni avanzate più moderne possa migliorare ancora la cicatrizzazione delle ulcere venose rispetto a medicazioni semplici. I risultati hanno evidenziato che cinque dei 20 RCT esaminati hanno mostrato di avere rilevanza per la cicatrizzazione dell ulcera, fra cui lo studio di Mostow et al. 36 che ha utilizzato una matrice di collagene suina derivata dalla sottomucosa del piccolo intestino (SIS) (Tabella 5). Ulcere miste arteriose/venose e vasculitiche Le ulcere correlate a eziologie sottostanti diverse possono rappresentare una situazione difficile per il medico e sono costose da trattare. Queste ferite hanno spesso una lenta cicatrizzazione e sono associate a dolore di grave intensità, ad infiammazione e a necrosi tessutale 10. L impiego di una matrice acellulare si è dimostrato efficace nel gruppo di pazienti con ulcere degli arti inferiori e può aiutare a ridurre l intensità del dolore e ad aumentare la qualità di vita 10,37 (Tabella 6). Ulcere da pressione Al momento attuale le evidenze scientifiche sull utilizzo delle matrici acellulari nei pazienti con ulcere da pressione sono limitate. Tipicamente, le ulcere da pressione che non cicatrizzano possono presentarsi come ferite parziali o a tutto spessore con o senza esposizione ossea o dei tendini. Nelle ferite con aree sottominate, una matrice acellulare iniettabile micronizzata può rappresentare un alternativa al trattamento chirurgico delle ulcere da pressione 38. Tabella 5 Sintesi delle evidenze scientifiche sulle ulcere venose della gamba (VLU) Prodotto usato Tipo di ferita Pubblicazione Tipo di studio Esiti clinici Xenotrapianto di sottomucosa suina del piccolo intestino (SIS) (Oasis ) + terapia compressiva vs. sola terapia compressiva (standard of care) Xenotrapianto di sottomucosa suina del piccolo intestino (SIS) (Oasis ) + terapia compressiva vs. sola terapia compressiva VLU VLU (durata > 1 mese) Demling et al. Wounds 2004; 16(1): Mostow et al. J Vasc Surg 2005; 41(5): Analisi intermedia. Prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico (n = 84) Prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico (n = 120 con almeno 1 VLU) Tabella 6 Sintesi delle evidenze scientifiche sulle ulcere miste arteriose/venose e di atre eziologie Prodotto usato Tipo di ferita Pubblicazione Tipo di studio Esiti clinici Xenotrapianto di sottomucosa suina del piccolo intestino (SIS) (Oasis ) vs. biomateriale a base di acido ialuronico (HA) (Hyaloskin) Xenotrapianto di pericardio equino (Unite ) vs. matrice acellulare dermica di tipo umano (GraftJacket ) Xenotrapianto di pericardio equino (Unite ) più matrice iniettabile di collagene glicosaminoglicano (INTEGRA Flowable Matrix) per le aree più grandi e un prodotto di collagene glicosaminoglicano senza silicone (INTEGRA Wound Dressing) per le aree con esposizione tendinea Ulcere miste arteriose/venose Ulcera vasculitica Ulcere degli arti inferiori associate a sclerodermia e malattia di Raynaud Romanelli et al. Int Wound J 2007; 4(1): 3-7 Mulder G, Lee D. Int J Lower Extremity Wounds 2009; 8(3): Mulder G, Lee D. Wounds 2009; 21(11): Randomizzato, prospettico, monocentrico (n = 54) Case report Case report Dopo 12 settimane, il 71% delle ulcere è cicatrizzato con xenotrapianto SIS (applicato settimanalmente) rispetto al 46% ottenuto nel gruppo trattato con la sola terapia compressiva (p = 0.018). Dopo 12 settimane, il 55% delle ferite trattate con xenotrapianto SIS era cicatrizzato rispetto al 34% di quelle trattate con lo standard of care (p = ). n sono state osservate recidive nel follow-up di 6 mesi nel gruppo trattato con la SIS. 50 pazienti hanno completato lo studio. Dopo 16 settimane, la chiusura completa della ferita è stata osservata in 21 pazienti (82,6%) trattati con xenotrapianto SIS rispetto al gruppo trattato con HA. I pazienti trattati con xenotrapianto SIS hanno riferito un beneficio significativamente superiore (p < 0.01), meno dolore (p < 0.05) e sostituzioni meno frequenti delle medicazioni (p < 0.05) rispetto al gruppo trattato con HA. Paziente di sesso maschile di 56 anni con ulcere bilaterali del piede associate a grave crioglobulinemia e vasculite. Debridement chirurgico e applicazione di xenotrapianto su tutte le ferite laterali e mediali destre; la metà della lesione mediale sinistra è stata coperta con allotrapianto. Riduzione del dolore dopo 1 settimana. Dopo 4 settimane, tutti i siti con xenotrapianti sono migliorati. Tutte le ferite trattate con xenotrapianto sono cicatrizzate entro la settimana 7. Ulteriori 3 mesi per cicatrizzare la ferita mediale. Paziente di sesso maschile di 39 anni con ulcere bilaterali a tutto spessore associate a sclerodermia. Debridement chirurgico e applicazione dello xenotrapianto (con terapia di associazione ove possibile). Le medicazioni sono state mantenute intatte per 1 settimana. I pazienti hanno riferito un intensità del dolore significativamente inferiore. Dopo 12 giorni, tutte le ferite erano in progressione verso la chiusura. Otto settimane dopo la chirurgia, tutte le ferite, tranne quelle più ampie, erano completamente chiuse senza complicanze. MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 11

14 RICERCHE FUTURE Esiste la necessità di un confronto dell efficacia clinica e dei costi per permettere l utilizzo appropriato dei prodotti e mettere in discussione gli attuali trattamenti gold standard. Le ferite che non cicatrizzano possono avere un impatto negativo sulla qualità di vita del paziente ed importanti aggravi di costi per il Sistema Sanitario. Quando le ferite hanno una minor probabilità di cicatrizzare con la terapia standard of care di routine, ci può essere un ruolo per le terapie avanzate delle ferite come le matrici acellulari. I potenziali benefici clinici e le basse percentuali di complicanze di questi prodotti, abbinati ai vantaggi in termini di costo di applicazioni singole o infrequenti, alla minima preparazione/conservazione e alla lunga durata di conservazione, rendono questi prodotti una valida opzione di trattamento per i pazienti con ulcere croniche. Ottenere il livello appropriato di evidenza Ulteriori dati ottenibili da: studi prospettici, multicentrici, randomizzati controllati studi comparativi tra 2 o più prodotti studi di follow up a lungo termine studi di farmacoeconomia studi di efficacia (pratica clinica reale). BIBLIOGRAFIA 1. Clark RA, Ghosh K, Tonnesen MG. Tissue engineering for cutaneous wounds. J Invest Dermatol 2007; 127(5): Schultz GS, Wysocki A. Interactions between extracellular matrix and growth factors in wound healing. Wound Repair Regen 2009;17(2): Gibson D, Cullen B, Legerstee R, et al. MMPs Made Easy. Wounds International 2009; 1(1): Available from 4. Zhong SP, Zhang YZ, Lim CT. Tissue scaffolds for skin wound healing and dermal reconstruction. WIREs Nanomed Nanobiotechnol 2010; 2: Nataraj C, Ritter G, Dumas S et al. Extracellular wound matrices: novel stabilisation and sterilisation method for collagen-based biologic wound dressings. Wounds 2007; 19(6): Rizzi SC, Upton Z, Bott K, Dargaville TR. Recent advances in dermal wound healing: biomedical device approaches. Expert Rev Med Devices 2010; 7(1): Enoch S, Shaaban H, Dunn KW. Informed consent should be obtained from patients to use products (skin substitutes) and dressings containing biological material. J Med Ethics 2005; 31: Cornwell KG, Landsman A, James KS. Extracellular matrix biomaterials for soft tissue repair. Clin Podiatr Med Surg 2009; 26: Powell HM, Boyce ST. EDC cross-linking improves skin substitute strength and stability. Biomaterials 2006; 27(34): Mulder G, Lee DK. Case presentation: xenograft resistance to protease degradation in a vasculitic ulcer. Int J Low Extrem Wounds 2009; 8: Sandor M, Xi H, Connor J, et al. Host Response to implanted porcine-derived biologic materials in a primate model of abdominal wall repair. Tissue Eng Part A 2008; 14(12): Badylak SF, Gilbert TW. Immune response to biologic scaffold materials. Semin Innumol 2008; 20(2): Atala A, Lanza R, Nerem R, Thomson JA (Eds). 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Wounds 2001; 13(5): Wiegland C, Abel M, Ruth P, Hipler UC. Influence of the collagen origin on the binding affinity for neutrophil elastase. Abstract presented at: 18th Conference of the European Wound Management Association (EWMA); May 14-16, Mulder G, Lee DK. A retrospective clinical review of extracellular matrices for tissue reconstruction: equine pericardium as a biological covering to assist with wound closure. Wounds 2009; 21(9): Schultz G, Mozingo D, Romanelli M, Claxton K. Wound healing and TIME; new concepts and scientific application. Wound Repair Reg 2-5; 13(4 Suppl): S Falanga V. Wound bed preparation: science applied to practice. In European Wound Management Association (EWMA). Position Document. Wound bed preparation in practice. London: MEP Ltd, 2004: Sheehan P, Jones P, Caselli A, et al. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. 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15 APPENDICE Prodotti a base di matrice acellulare disponibili in USA e/o in Europa Azienda/produttore Prodotto Origine Indicato per Durata/ Conservazione Crosslinking Processo di sterilizzazione Ferite acute Ferite croniche Xenotrapianto di collagene Acell Inc/Medline MatriStem Wound Care Matrice da vescica urinaria anni Irradiazione a fascio di Matrix suina elettroni AM Scientifics/Brennen Medical EZ-DERM Derma suino + + Aldeide Sterile (metodica non documentata) Cook Medical Biodesign (Surgisis ) Sottomucosa suina del + 18 mesi Ossido di etilene Hernia Graft piccolo intestino (SIS) Covidien Permacol Derma suino + HDMI Raggi gamma Davol Inc/Bard CollaMend* Implant Derma suino + EDC Ossido di etilene Davol Inc/Bard XenMatrix Surgical Graft Derma suino + Irradiazione a fascio di elettroni Dr. Suwelack Skin & Health MATRIDERM Derma bovino anni Raggi gamma Care AG/Eurosurgical Dr. Suwelack Skin & Health Care AG/Medline Euroresearch Healthpoint Ltd/ Cook Biotech, Inc Integra LifeSciences LifeCell Mesynthes Synovis Orthopedic and Woundcare, Inc. Synovis Orthopedic and Woundcare, Inc. TEI Biosciences TEI Biosciences Allografts ADI Medical/HANS Biomed Puracol Plus Microscaffold Collagen (Puracol Plus Ag) BIOPAD Collagen Wound Dressing te: disponibile anche biospray per ustioni minori e ferite superficiali Collagene bovino (più Ag antimicrobico) anni Tendine flessore equino + + Conservare in luogo secco e lontano da fonti di calore Fornito sterile (metodica non documentata) Raggi gamma OASIS Wound Matrix Sottomucosa suina del piccolo intestino (SIS) anni Ossido di etilene INTEGRA Matrix Collagene e anni Glutaraldeide Ossido di etilene Wound Dressing glicosaminoglicano da tendine di bovino Strattice Reconstructive Derma suino + Irradiazione a fascio di Tissue Matrix elettroni Endoform Dermal Strati della lamina + + Ossido di etilene Template propria-sottomucosa di prestomaco di ovino Unite Biomatrix Collagen Pericardio equino anni EDC EDC Wound Dressing Veritas Collagen Matrix Pericardio bovino + Idrossido di sodio controllata PriMatrix Dermal Repair Derma fetale bovino anni Ossido di etilene Scaffold SurgiMend /SurgiMend Inguinal Hernia Repair Matrix SureDerm Acellular Dermal Graft Derma fetale bovino + 3 anni Derma umano + 2 anni Refrigerazione necessaria Davol Inc/Bard AlloMax Surgical Graft Derma umano + n richiesta la refrigerazione LifeCell AlloDerm Regenerative Tissue Matrix Disponibile anche in versione micronizzata (Cymetra ) Derma umano + 2 anni Liofilizzazo, refrigerare dopo il ricevimento Mentor NeoForm Derma umano + 5 anni Musculoskeletal Transplant Foundation/ Ethicon Musculoskeletal Transplant Foundation/ Synthes CMF Wright Medical Technology, Inc FlexHD Acellular Hydrated Dermis Sostituti dermici sintetici acellulari Integra LifeSciences Integra LifeSciences DermaMatrix Acellular Dermis Derma umano + Pronto per l uso Derma umano + 3 anni Liofilizzato GraftJacket Regenerative Tissue Matrix Ulcer Repair Disponibile anche in versione micronizzata (GraftJacket Xpress Flowable Soft-Tissue Scaffold) Derma umano anni Liofilizzato, refrigerare dopo il ricevimento INTEGRA Bilayer Matrix Wound Dressing INTEGRA Dermal Regeneration Template Doppio strato: collagene e glicosaminoglicano di tendine bovino con una membrana di polisiloxano (silicone) Doppio strato: collagene e glicosaminoglicano di tendine bovino con una membrana di polisiloxano anni + 2 anni Conservare sdraiato e refrigerato Glutaraldeide acquosa Glutaraldeide Tutte le informazioni sono state controllate sul sito web del produttore. Consultare le informazioni per l uso del singolo prodotto. *La durata di conservazione è citata quando nota Ossido di etilene Fornito sterile Processo Tutoplast e raggi gamma a bassa dose Prodotto in modo asettico Processo Tutoplast e raggi gamma a bassa dose Prodotto in asepsi (in conformità allo Standard 71 della farmacopea USAper la sterilità) Prodotto in asepsi (in conformità allo Standard 71 della farmacopea USAper la sterilità) Prodotto in asepsi Irradiazione Raggi Gamma MATRICI ACELLULARI PER IL TRATTAMENTO DELLE FERITE 13

16 Biotecnologia. Flessibile. Modulare. Nasce Teva Biotech, la nuova divisione specialistica di TEVA dedicata allo sviluppo ed all offerta di soluzioni biotecnologiche avanzate, flessibili e modulari per i professionisti del Wound Care. TEVA Italia s.r.l. - Distributore esclusivo per l Italia dei marchi Graftygen e Unite Biomatrix.

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