Fattori di crescita. Membrana citoplasmatica. Recettori di fattori di crescita. Proteine trasduttrici del segnale. Nucleo. Fattori trascrizionali

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Irene Pala
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1 Fattori di crescita Recettori di fattori di crescita Membrana citoplasmatica roteine trasduttrici del segnale Nucleo Fattori trascrizionali roteine del ciclo cellulare Ciclo di divisione cellulare

Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione sono necessari per l inizio della sintesi dell RNA di tutti i geni di classe II (geni che codificano per proteine).

2 Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione sono necessari per l inizio della sintesi dell RNA di tutti i geni di classe II (geni che codificano per proteine). Essi formano con la RNA pol II un complesso in prossimità del punto di inizio della trascrizione, determinando il sito d inizio; questo complesso è chiamato complesso basale di trascrizione.

accessibile alla RNA polimerasi II Molti fattori di trascrizione sono i

3 Fattori di Trascrizione Legano specifiche sequenze (enhancer) del DNA Sono up-regulatori della trascrizione Rendono la regione del promotore accessibile alla RNA polimerasi II Molti fattori di trascrizione sono i bersagli finali di specifiche vie di trasduzione fattori di trascrizione ligandodipendenti

ANCHE dalla acetilazione degli istoni Metilazione del DNA La citosina puo

4 La cromatina condensata (eterocromatina) e trascrizionalmente silente, perchè il DNA non è accessibile La condensazione della cromatina dipende ANCHE dalla acetilazione degli istoni Metilazione del DNA La citosina puo essere metilata: La metilazione del DNA e coinvolta nell inattivazione di molti geni

condensazione Il macchinario di trascrizione puo accedere al DNA meno condensato Repressori:

5 Acetilazione degli Istoni Gruppi acetilici (CH 3 COO ) legati covalentemente a aminoacidi basici neutralizzano le cariche positive Eliminano le interazioni ioniche con il DNA Diminuiscono la condensazione Il macchinario di trascrizione puo accedere al DNA meno condensato Repressori: deacetilazione degli Istoni Alcuni repressori attirano delle deacetilasi revengono l accesso del macchinario di trascrizione al DNA

Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione appartengono a

legame Molti contengono un a-elica, che si inserisce nel solco

Zn coordinato a due cisteine e due istidine Leucine zipper Leucine

6 Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione appartengono a ciascuna delle diverse classi basate su specifici tipi di domini di legame Molti contengono un a-elica, che si inserisce nel solco maggiore del DNA Motivi comuni ai fattori di trascrizione Zinc finger: Zn coordinato a due cisteine e due istidine Leucine zipper Leucine zipper Cerniere di leucina Helix-loop-helix Elica giro-elica 2 eliche separate da un loop

7 I meccanismi di attivazione dei fattori di trascrizione ligando-dipendenti 1. Attivazione trascrizionale (Fos) 2. Fosforilazione (Fos, Jun, CREB, STAT) 3. Defosforilazione (Jun, CREB) 1. Scambio di artner (Myc, Jun) 2. Rilascio da inibitori (NFkB, SMADs) 3. Legame del ligando ( recettori nucleari)

8 i fattori di trascrizione A-1 (activator protein 1) sono substrati della trasduzione Famiglia FOS C-fos Fra 1 Fra 2 Fos B Famiglia JUN C-jun Jun B Jun D I3K DK KC KA MAK (ERK/JNK) p90rsk fos-jun leucine-zipper domains A-1 jun-jun

9 9

10 Myc ha una emivita di 30 min; la sua stabilità è controllata dalla fosforilazione su Ser-62 e Thr-58. La fosforilazione su Ser-62 stabilizza Myc, mentre quella su Thr-58, successiva alla fosforilazione Ser-62, promuove la degradazione GF I3K Myc Myc FWB7 T58-MYC è target della ubiquitina ligasi FWB7 UBIQUITIN ERK Ser 62 Myc STABILE Myc 2A cis trans trans-myc è substrato di 2A KB/Akt Myc INSTABILE Myc IN-1 Thr 58 _ GSK-3 la fosforilazione operata da GSK-3 promuove il legame di prolyl isomerasi (IN-1) che cambia la configurazione di MYC da prolina cis a prolina trans

11 c-myc L attivazione di myc avviene attraverso molti meccanismi: amplificazione genica double-minutes e espansione di regioni di cromosomi translocazioni che pone myc sotto il controllo di altri promotori. Amplificazioni of c-myc -Breast carcinoma -neuroblastoma (gene N-myc) - cancro polmone a piccole cell. (gene L-myc)

12 TRASLOCAZIONI del gene c-myc si verificano nel linfoma di Burkitt, un tumore delle cellule B. La traslocazione dal cromosoma 8q24 al cromosoma 14q32 porta c- myc vicino al gene che codifica per la catena pesante delle immunoglobuline. In questi casi la traslocazione porta ad una continua stimolazione del gene c-myc da parte degli enhancers posti vicino ai geni per le immunoglobuline.

13 Nel 10-15% delle leucemie linfoblastiche acute delle cellule T (T-ALL), la trascrizione di c-myc è sotto il controllo degli elementi regolatori all'interno del locus della catena alfa del recettore delle cellule T. V Va z z g e C Ca e d fyn lck Zap 70

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