EFFETTI DEL CONTROLLO GLICEMICO INTENSIVO SUL POTENZIALE RIGENERATIVO DEL MIOCARDIO DURANTE UN INFARTO ACUTO

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1 EFFETTI DEL CONTROLLO GLICEMICO INTENSIVO SUL POTENZIALE RIGENERATIVO DEL MIOCARDIO DURANTE UN INFARTO ACUTO Edith Angellotti 1, Papa Michela 1, Boccardi Virginia 1, Esposito Antonietta 1, Ambrosino Immacolata 1, Barbieri Michelangela 1, Rizzo Maria Rosaria 1, Michele Portoghese 2, Marfella Raffaele 1 1 Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche, Neurologiche, Metaboliche e dell Invecchiamento, Seconda Università degli Studi di Napoli; 2 Unità di Chirurgia Cardiovascolare, Ospedale di Sassari; Milano, 22 Novembre 2012

2 Mortalità (%) TASSO DI MORTALITÀ PER SCA IN FUNZIONE DEL LIVELLO DI GLICEMIA ALL OSPEDALIZZAZIONE Mortalità a 30 gg Mortalità ad un anno Glicemia all ospedalizzazione (mg/dl) Deedwania et al. Circulation, 2008

3 CAPACITÀ DI RIGENERAZIONE DEL TESSUTO MIOCARDICO Piero Anversa, et al. Circulation, 2006

4 DIFFERENZIAMENTO DELLE CELLULE STAMINALI CARDIACHE Cellule staminali cardiache Cellule progenitrici cardiache Cellule progenitrici Cellule precursori Cellule amplificanti Cellule differenziate Le cellule cardiache immature possono essere distinte in 4 classi: cellule staminali cardiache, cellule progenitrici, precursori ed amplificanti. Piero Anversa, et al. Circulation, 2006

5 Iperglicemia acuta durante IMA IPOTESI SPERIMENTALE Stress ossidativo Potenziale rigenerativo del miocardio ischemico Infarto iniziale Estensione dell infarto (ore-giorni) Rimodellamento globale (giorni-mesi)

6 SCOPO DELLO STUDIO Valutare l associazione tra iperglicemia in corso di IMA, stato di ossidazione e senescenza dei cardiomiociti precursori, e numero di cardiomiociti proliferanti. Valutare la possibilità di modificare tali parametri attraverso un controllo glicemico intensivo nei giorni seguenti l IMA. Discriminare tra gli effetti della somministrazione di insulina per ottenere il controllo glicemico e il controllo glicemico per se sul potenziale rigenerativo del miocardio ischemico.

7 MATERIALI E METODI 75 pazienti con primo IMA non complicato candidati a by-pass aorto-coronarico Glicemia < 140 mg/dl Glicemia > 140 mg/dl Gruppo controllo n = 25 Gruppo CGI (controllo glicemico intensivo) n = 20 Gruppo CGC (controllo glicemico convenzionale) n = 20 Gruppo GIK (glucosio-insulina-potassio) n = UI di insulina rapida in 50 ml di NaCl 0.9% quando la glicemia >140 mg/dl 50 UI di insulina rapida in 50 ml di NaCl 0.9% quando la glicemia >200 mg/dl 80 mmol di KCl in 500 ml di glucosata al 25% e infusione continua di 50UI di insulina rapida in 50 ml di NaCl 0.9% TARGET GLICEMICO mg/dl mg/dl

8 MATERIALI E METODI Gruppo controllo n = 25 Gruppo CGI (controllo glicemico intensivo) n = 20 Gruppo CGC (controllo glicemico convenzionale) n = 20 Gruppo GIK (glucosio-insulina-potassio) n = mg/dl mg/dl 3 giorni By-pass aorto-coronarico Biopsia zona peri-infartuale Immunoistochimica Immunofluorescenza

9 PARAMETRI STUDIATI PRECURSORI DEI CARDIOMIOCITI c-kit: recettore di membrana per SCF, marcatore di staminalità MEF2C: fattore trascrizionale GATA4: fattore trascrizionale MARKER DI OSSIDAZIONE CELLULARE 8-idrossideossiguanosina (8-OH-dG) MARKER DI SENESCENZA CELLULARE p16 INK4a MARKER DI PROLIFERAZIONE CELLULARE Ki67

10 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA POPOLAZIONE STUDIATA Variabili Gruppo CGI (n=20) Gruppo CGC (n=20) Gruppo GIK (n=10) Gruppo controllo (n=25) Età media (aa) 60±4 59±3 61±5 60±3 Sesso (maschi/femmine) 11/9 10/10 7/3 15/10 BMI (Kg/m 2 ) 27±2.4 27±2.1 28±1.1 27±1.2 Colesterolo totale (mg/dl) 205±13 204±17 209±23 200±15 Colesterolo HDL (mg/dl) 36±8 37±6 36±9 40±7 Trigliceridi (mg/dl) (IQR) 189 ( ) 187 ( ) 194 ( ) 178 ( ) Glicemia (mg/dl) 206±16 a 203±13 a 205±18 a 107±11 HbA1c (%) 8.5±1.8 a 8.6±1.6 a 8.8±1.9 a 6.0±0.5 Patologie precedenti % (n) Diabete 40(8) a 35(7) a 40(4) a 8(2) Ipertensione 35(7) 30(6) 40(4) 40(10) Angina 15(3) 10(2) 30(3) 32(8) Troponina (µg/l) (IQR) 16(14-17) a 14(12-16) a 15(13-18) a 4 (3-5) Parametri ECG % (n) ECG normale 10(2) 5(1) 10(1) 16(4) ST sopraslivellato 55(11) 50(10) 60(6) 48(12) ST sottoslivellato 25(5) 30(6) 20(2) 28(7) Inversione onda T 10(2) 15(3) 10(1) 8(2) I dati sono presentati come media ± DS, percentuale (numero), o mediana (IQR) secondo la loro distribuzione. HbA1c: emoglobina glicosilata. a P<0.05 vs. gruppo controllo.

11 TERAPIA INSULINICA E ALIMENTAZIONE Gruppo CGI Gruppo CGC Gruppo GIK Numero di pazienti aderenti al trattamento Durata del trattamento (gg) 6.1± ± ±0.9 Durata infusione insulinica (h) 38.6± ± ±7.1 Glicemia media delle 24 h dopo l ospedalizzazione (mg/dl) 160.8±23.9 a 193.9± ±20.7 Tempo per raggiungere l obiettivo glicemico (h) 7.1± ± ±1.8 Durata dell obiettivo glicemico (gg) 4.3± ± ±0.9 Apporto totale di cibo (kcal/kg/die) 15±5 15±6 16±2 Apporto di calorie per via parenterale (kcal/kg/die) 13±6 13±6 13±6 Apporto di insulina infusa (IU/d) 77±13 a 28±6 66±19 Dose giornaliera di insulina sottocute (IU/d) 52±11 a 28±12 44±15 I dati sono presentati come media ± DS. a P<0.05 vs. gruppo CGC.

12 TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE E PARAMETRI METABOLICI Gruppo CGI (n=18) Gruppo CGC (n=17) Gruppo GIK (n=10) Gruppo controllo (n=25) Al ricovero Prima dell intervento Al ricovero Prima dell intervento Al ricovero Prima dell intervento Al ricovero Prima dell intervento PAS (mmhg) 122±12 a 122±11 123±10 a 122±12 124±13 123±12 119±12 119±13 PAD (mmhg) 81±5 81±6 80±4 80±3 79±5 80±6 81±6 80±5 FC (bpm) 80±18 a 81±14 a 81±12 a 80±13 a 81±16 79±12 73±15 73±16 GLI (mg/dl) 206±16 a 129±20 a, b 202±13 a 188±14 a 205±18 a 179±22 a 107±11 105±9 COL (mg/dl) 204±12 204±14 203±15 202±18 208±16 206±15 200±15 201±13 HDL-c (mg/dl) 36±8 39±8 37±4 38±5 39±6 40±7 40±7 38±5 TRIG (mg/dl) 188±30 183±26 188±26 184±21 189±28 190±22 178±31 181±22 Troponina(µg/l) 15.3±2.5 a 2.9±1.3 a,,b 14.7±2.7* 4.6±1.8 a 14.2±1.9 a 3.9±1.6 a 4.0± ±1.0 I dati sono presentati come media ± DS. PAS: pressione arteriosa sistolica, PAD: pressione arteriosa diastolica;fc: frequenza cardiaca; GLI: glicemia ; TRIG: trigliceridi. a P<0.05 vs. gruppo controllo. b P<0.05 vs. gruppo CGC.

13 IL CONTROLLO GLICEMICO INTENSIVO SI ASSOCIA AD UN MAGGIOR NUMERO DI CPM NEL MIOCARDIO ISCHEMICO Gruppo CGC Gruppo CGI Gruppo GIK Pazienti normoglicemici ckit+mefc2 ckit+gata4 Cellule per 100 mm 2 * * CGC CGI GIK Pz normoglicemici * P<0.05 vs. gruppo CGC P<0.05 vs. gruppo CGI

14 IL CONTROLLO GLICEMICO INTENSIVO SI ASSOCIA AD UNA RIDUZIONE DELL OSSIDAZIONE DEL DNA E DELLA SENESCENZA DELLE CPM NEL MIOCARDIO ISCHEMICO % di Cellule positive Gruppo CGC Gruppo CGI Gruppo GIK Pazienti normoglicemici C-kit+8OH dg C-kit+p16 INK4a per 8OH-dG-p16 INK4a * CGC GCI GIK * Pz normoglicemici * P<0.05 vs. gruppo CGC P<0.05 vs. gruppo CGI

15 Cellule Ki-67 positive IL CONTROLLO GLICEMICO INTENSIVO SI ASSOCIA AD UN AUMENTO DELLA RIGENERAZIONE DEI MIOCITI NEL MIOCARDIO ISCHEMICO Gruppo CGC Gruppo CGI Gruppo GIK Pazienti normoglicemici Ki-67 * per 100 mm 2 * CGC GCI GIK Pz normoglicemici * P<0.05 vs. gruppo CGC P<0.05 vs. gruppo CGI

16 CONCLUSIONI Iperglicemia acuta durante IMA CPM ossidate e senescenti nell area peri-infartuale Cardiomiociti proliferanti nell area peri-infartuale Potenziale rigenerativo del miocardio ischemico Controllo glicemico intensivo precoce in pazienti con IMA mantenuto per almeno 3 giorni CPM ossidate e senescenti nell area peri-infartuale Cardiomiociti proliferanti nell area peri-infartuale Potenziale rigenerativo del miocardio ischemico Gruppo GIK Maggior numero di CPM ossidate e senescenti e un minor numero di cardiomiociti proliferanti rispetto al gruppo CGI L azione dell insulina è legata al suo effetto ipoglicemizzante

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