Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza

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1 Le Nuove Frontiere dell Ostetricia 1 Corso di Aggiornamento su: Trombofilia e complicanze della Gravidanza Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Natalia Lazzarin Palermo, 29 novembre 2008

2 Fattori di rischio trombofilico Diminuzione degli inibitori della coagulazione Proteina C (0,4%) Proteina S (0,5-1%) Antitrombina III ( ,5%) Polimorfismi genetici Fattore V G1691A (3-7%) Fattore II G20210A ( 2-5%) Omozigosi MTHFR C677T (6-12%) Anticorpi antifosfolipidi (3-5%) IPOFIBRINOLISI??

3 Trombofilia: definizione Rilevazione attraverso esami di laboratorio di fattori predisponenti TROMBOSI acquisiti congeniti I portatori di queste alterazioni generalmente rimangono asintomatici in assenza di condizioni predisponenti Thaler, AJRI 2003

4 Emostasi e gravidanza Maggiore attività FATTORI PROCOAGULANTI Fattori II VII VIII X XII Diminuzione di anticoagulanti Proteina S proteina C ANTICOAGULANTI NATURALI La gravidanza costituisce una condizione di fisiologica ipercoagulabilità Lockwood 2002, Thaler, 2003, Marchi 2007

5 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Lo stato di ipercoagulabilità che caratterizza la gravidanza può favorire eventi trombotici a livello placentare Riduzione anatomofunzionale del letto placentare è alla base di complicanze della gravidanza

6 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza..thrombophilia reduced uteroplacental blood flow through placental thrombosis making miscarriage, PE, IUGR, stillbirth, abruptio placentae Regan 2002, Clark 1998, Thaler 2003

7 Trombofilia e istologia placentare preeclampsia grave, MEF, IUGR, DIPNI Trombofilia (n=32) Non trombofilia (n=36) Infarto 23 (72%) 14 (39%) ** Infarti mul 14 (44%) 5 (14%) * Necrosi 20 (62%) 12 (33%) * Many et al, Obstet Gynecol, 2001

8 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi e disturbi ipertensivi della gravidanza Associazione confermata da numerosi studi

9 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Patogenesi Attivazione del processo di trombogenesi per interazione tra gli anticorpi ed i fosfolipidi di membrana delle piastrine e dell endotelio vascolare

10 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Patogenesi Gli anticorpi antifosfolipidi, in vitro, inibiscono la crescita e la differenziazione del trofoblasto De Simone, Hum Reprod 99

11 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Patogenesi Lesioni istologiche caratteristiche a livello dei infarti vasi placentari Out, 1991 Rai, 1996 Martinelli, 2000 villi avascolari microtrombosi

12 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Quale screening? An association between preeclampsia and APA was first reported by Branch et al in Based on this report, recommendations were made that women with severe preeclampsia be screened for the presence of APA and be treated if positive in subsequent pregnancies. Indeed, a recent report concluded that data do not support routine testing for APA in women with preeclampsia Sibai, 2005

13 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Quale terapia? La terapia con EBPM e ASA sembra avere il miglior rapporto costo/beneficio

14 Nostra casistica 2006 (118 pazienti con ASR) ** ** ** Ipertensione gestazionale ** Diabete gestazionale Parto pretermine Complicanze ostetriche in pazienti con sindrome apl trattate con prednisone+asa IVIG EBPM+ASA

15 Trombofilia ereditaria e disturbi ipertensivi della gravidanza Studi clinici

16 Genetic thrombophilias and preeclampsia: a metaanalysis 47 studi caso controllo (7522 casi) OR=1.81 ( ) Mutazione FV (Leiden) OR=2.24 ( ) severa OR=1.37 ( ) Protrombina <rischio OR=1.98 ( ) severa 1 >rischio Lin J et al. Obstet Gynecol, 2005

17 Twenty-five studies (n=7167) evaluated the association between thrombophilia and preclampsia and showed positive associations overall Robertson et al, 2005

18 Studio multicentrico italiano Hypertension 2005 Lieve OR (95% CI ) FV Leiden FII G20210A eterozigosi MTHFR C677T omozigosi Deficit AT III, PC, PS Difetti combinati Iperomocisteinemia ACA e/o LAC Totale Grave OR (95% CI ) 1.0 ( ) 5.2 ( ) 3.3 ( ) 6.0 ( ) 2.6 ( ) 2.5 ( ) 1.0 ( ) 1.1 ( ) 1.8 ( ) 17.1 ( ) 0.6 ( ) 2.5 ( ) 0.6 ( ) 3.8 ( ) 1.1 ( ) 4.9 ( )

19 Studio multicentrico italiano Hypertension 2005 Evento PET severa e T (n=206) PET severa senza T (n=200) DIPNI 25 (12.1%) 10 (5.0%) I ren acuta 19 (9.2%) 3 (1.5%) HELLP 43 (20.9%) 49 (24.5%) p<.45 eclampsia 7 (3.4%) 6 (3.0%) p<.95 Parto<28W 117 (56.8%) 35 (17.5%) p< Morti perin 19 (9.2%) 3 (1.5%) p< p<.017 p<.00064

20 Trombofilie congenite ed ipertensione gestazionale Quando è utile lo screening? Quale terapia?

21 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Screening Costi elevati Alta prevalenza nella popolazione generale (5-25%) Pochi studi controllati disponibili

22 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Selective screening based on prior VTE or adverse pregnancy outcome is more cost-effective than universal screening Robertson L, Br J Hematol, 2005

23 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Terapia Secondo studi di confronto storico, l eparina migliora l esito ostetrico in pazienti trombofiliche e precedente preeclampsia/iugr Kupferminc, Hypert Pregn 2001 Grandone, Fertil Steril 2002 Brenner, Fertil Steril 2005

24 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Terapia non ci sono dati convincenti sul fatto che la terapia anticoagulante riduca la ricorrenza delle complicanze visti i rischi limitati dell eparina e la motivazione delle pazienti la terapia anticoagulante va considerata in questi casi. (Bates et al Cons Conf on Anti-thrombotic therapy Chest 2004)

25 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Pregressi: MEF, Preeclampsia, IUGR Studio dei fattori trombofilici ragionevole Mutazione Fattori V o II, deficit proteina S: eparina bpm 4000 UI/die Sindrome anticorpi antifosfolipidi): Eparina bpm 4000 UI + Aspirina 100 mg Iperomocisteinemia: Folati alte dosi (5 mg/die) + vit B6/B12 Lockwood, Obstet Gynecol 2002

26 Trombofilia e disturbi ipertensivi della gravidanza Anamnesi ostetrica negativa/favorevole Precedenti tromboembolie Eparina bpm (da 4000 a 6000) Omozigosi o trombofilia associata Eparina bpm 4000 UI Eterozigosi o Anti-fosfolipidi senza criteri clinici No eparina in gravidanza (solo post-partum) Lockwood, Obstet Gynecol 2002

27 Interfaccia materno-fetale Deposizione di fibrina, trombi Produzione di sostanze con effetto vasoattivo la placenta umana, di tipo emocoriale, è caratterizzata da un irrorazione duplice, materna e fetale. I vasi materni perfondono lo spazio intervillare e nutrono i villi fetali. I vasi fetali formano la struttura villare e sono rivestiti da endotelio, quindi anch essi soggetti alla bilancia tra fattori pro ed anti coagulanti.

28 Meccanismo patogenetico Trombofilia fetale ereditata dai genitori Deficit di microperfusione fetale Morte embrionale Malformazioni (alterazioni agli arti) Hunter, 2000

29 Trombofilia fetale e preeclampsia Alcuni studi non hanno riscontrato relazioni tra genotipo trombofilico fetale e preeclampsia Nessuna correlazione nei partner di donne con ASR maggiore incidenza di mutazione fattore II e MTHFR in partner del gruppo di controllo Toth B, AJRI 2008 Stanley-Christian H. et al, J Soc Gynecol Investig,2005 Schlmbach D. et al, Clin Sci,

30 Ipofibrinolisi e disturbi ipertensivi della gravidanza

31 Sistema fibrinolitico: definizione Cascata enzimatica analoga a quella della coagulazione Ruolo limitare la deposizione di fibrina rimozione del coagulo lisi di fibrina nel coagulo stabilizzato

32 Fibrinolisi Angiotensina I Prekallikreina F XII ACE Angiotensina II PA PAI 1 Plasminogeno F XIII Fibrina kallikreina Plasmina Monomeri

33 Fibrinolisi Angiotensina I Prekallikreina F XII ACE Angiotensina II PA PAI 1 Plasminogeno F XIII Fibrina kallikreina Plasmina TAFIa XDP

34 Ipertensione ed ipofibrinolisi Le caratteristiche e la profondità dell invasione trofoblastica sono cruciali per il successo della gravidanza Polimorfismi ipofibrinolitici determinano la formazione di depositi di fibrina strutturalmente anomala cui consegue una invasione trofoblastica di profondità insufficiente ed un eccessivo deposito di fibrina Dossembach, 2003

35 Ipofibrinolisi PAI 1 4G/5G 4G/4G ACE Del/Ins Del/Del F XIII Val34/Leu Ipofibrinolisi Ipofibrinolisi stabilità della fibrina Aborto precoce Morte endouterina Preeclampsia Aborto precoce Aborto precoce Distacco placenta

36 . PAI levels higher than in controls and increased significantly after the 25 GW especially in PE.. J. Thombosis Haemostasis 2007

37 . altered circulating levels of TAFI (thrombin activated fibrinolysis inhibitor) are associated with a reduced capacity to remove fibrin clots. Masini S, Fert & Steril 2008

38 Conclusioni Le alterazioni trombofiliche giocano un ruolo importante nei disturbi ipertensivi della gravidanza. Non ancora definibile il ruolo dei polimorfismi ipofibrinolitici Un corretto inquadramento diagnostico associato a protocolli terapeutici adeguati potrebbe determinare un significativo miglioramento della prognosi riproduttiva

39 Grazie!

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