BPCO. quaderno. Think COPDifferently Trattamento. La collana. volume. Diagnosi. Fisiopatologia

Transcript

1 Supplemento a CLINICAL PRACTICE BPCO quaderno La collana Think COPDifferently Trattamento volume volume 1 2 Diagnosi Fisiopatologia Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti Le indicazioni GOLD La terapia inalatoria nella BPCO: vantaggi e limiti I grandi trial clinici nella BPCO: TORCH e UPLIFT Prevenzione, trattamento e impatto delle riacutizzazioni La terapia non farmacologica volume volume volume Trattamento Flogosi polmonare Inibitori della PDE4 A cura di: F. Blasi, P.L. Paggiaro, A. Papi settembre 2010

2 BPCO quaderno Think COPDifferently

3 Prefazione Parlando di Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non si possono ignorare i traguardi raggiunti, concretizzati nel complesso di linee guida, globalmente riconosciute e in continuo aggiornamento, che hanno permesso di standardizzare metodi di diagnosi, stadiazione e trattamento della malattia. Non si può prescindere neppure dall impatto della BPCO che, come una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale, è caratterizzata da ricadute sociali, economiche e personali notevoli e da un epidemiologia che la vede in costante aumento. Ciò significa, ricercando una stabilità tra progressi e questioni aperte, raccogliere altre sfide fino a prevedere di influenzare la storia naturale della BPCO. Partendo dal maggior approfondimento dell assetto fisiopatologico della malattia, è il momento di iniziare una ricerca concettualmente innovativa che, tenendo conto della complessità della BPCO e dell eterogeneità della presentazione clinica, miri a stabilire la fase di transizione tra normalità e malattia conclamata, a identificare il paziente a rischio di progressione, a trovare soluzioni adeguate e individualizzate per il singolo paziente. Facendoci interpreti di tali necessità, con la collana di Quaderni in BPCO, ci proponiamo qualche volta di ripercorrere le tappe, molto spesso di documentare le evidenze, più volte di prospettare le risposte per consentire lo sviluppo di interventi capaci di migliorare la cura dei pazienti con BPCO.

4 BPCO quaderno Comitato editoriale Editore: Leonardo M. Fabbri Clinica di Malattie dell'apparato Respiratorio, Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie Respiratorie Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Bianca Beghé Clinica di Malattie dell'apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Francesco Blasi Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio, Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano Giorgio W. Canonica Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova Lorenzo Corbetta SOD di Broncologia diagnostico-interventistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Università degli Studi di Firenze Manuel Cosio Dipartimento di Medicina Respiratoria, Università McGill, Montreal, Canada e Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova Giuseppe Lungarella Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Siena Mirco Lusuardi Riabilitazione Respiratoria, Ospedale San Sebastiano, Correggio (RE) Pier Luigi Paggiaro Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa Alberto Papi Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara Massimo Pistolesi Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze Andrea Rossi UOC di Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona Marina Saetta Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova Antonio Spanevello Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell Apparato Respiratorio, Università degli Studi dell Insubria - Varese, Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS Think COPDifferently

5 1 Think COPDifferently Trattamento Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti 3 - Broncodilatatori a lunga durata d azione - Corticosteroidi inalatori Le indicazioni GOLD 10 - BPCO di grado lieve - BPCO di grado moderato - BPCO di grado grave - BPCO di grado molto grave - Implicazioni per la pratica clinica La terapia inalatoria nella BPCO: vantaggi e limiti 18 - Fattori dipendenti dagli inalatori - Fattori dipendenti dal paziente I grandi trial clinici nella BPCO: TORCH e UPLIFT 23 - Towards a Revolution in COPD Health - TORCH - Considerazioni cliniche - Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium - UPLIFT - Considerazioni cliniche Prevenzione, trattamento e impatto delle riacutizzazioni 30 - Impatto delle riacutizzazioni sulla qualità della vita - Impatto economico delle riacutizzazioni - Impatto delle riacutizzazioni sulla mortalità - Prevenzione - Trattamento - Conclusioni Volume 3 Trattamento

6 BPCO quaderno Think COPDifferently Trattamento La terapia non farmacologica 36 - Riabilitazione respiratoria - Ossigenoterapia domiciliare - Ventilazione meccanica non invasiva o invasiva domiciliare - Terapia chirurgica o endoscopica dell enfisema Autori: Francesco Blasi Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio, Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano Pier Luigi Paggiaro Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa Alberto Papi Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara Think COPDifferently

7 3 Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti Punti chiave I broncodilatatori sono farmaci essenziali per la gestione della BPCO e sono efficaci su diverse componenti della malattia Una parziale ma significativa broncodilatazione è dimostrabile in una elevata percentuale di pazienti con BPCO LABA e LAMA sono preferiti, da soli o in associazione, per il trattamento regolare Nonostante il buon profilo di tollerabilità derivato dagli studi clinici, attenzione dovrebbe essere posta nel loro uso in pazienti con gravi cardiopatie I corticosteroidi inalatori sono efficaci nel ridurre il numero di riacutizzazioni nei pazienti con BPCO grave, mentre non sono capaci di modificare il declino della funzionalità respiratoria L esatto meccanismo d azione dei corticosteroidi inalatori nella BPCO non è ben definito La maggiore frequenza di polmoniti e i potenziali effetti collaterali a lungo termine devono raccomandare l uso dei corticosteroidi inalatori nei casi appropriati La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è caratterizzata da alterazioni fisiopatologiche (ostruzione delle vie aeree non completamente reversibile) e da un processo infiammatorio e distruttivo che interessa le vie aeree e il parenchima polmonare, in gran parte determinato da una abnorme risposta all inalazione di sostanze irritanti, in primis il fumo di sigarette. LABA E TIOTROPIO NON AGISCONO SULL INFIAMMA- ZIONE DELLE VIE AEREE E DEL PARENCHIMA POLMONARE Questi elementi sono componenti essenziali della definizione di BPCO secondo le linee guida GOLD (1) e costituiscono quindi anche il razionale per la terapia di questa malattia. E quindi ragionevole pensare che l intervento farmacologico debba essere diretto verso il miglioramento del calibro bronchiale (con farmaci broncodilatatori) e verso il controllo del processo infiammatorio che interessa le vie aeree ed il parenchima polmonare, e che esita in alterazioni degenerative permanenti delle vie aeree e del parenchima polmonare (con farmaci ad azione antinfiammatoria). Broncodilatatori a lunga durata d azione I farmaci broncodilatatori rappresentano il cardine del trattamento della BPCO. I broncodilatatori attualmente disponibili per il trattamento regolare della BPCO sono rappresentati dai beta2-agonisti a lunga durata d azione (salmeterolo, formoterolo e indacaterolo, LABA), dagli anticolinergici a lunga durata d azione (long-acting antimuscarinic agents, LAMA, tiotropio) e dalla teofillina a lento rilascio. Questi farmaci sono efficaci nel migliorare il calibro bronchiale, ridurre le resistenze delle vie aeree e favorire la desufflazione polmonare. Numerosi studi hanno dimostrato che queste variazioni fisiologiche si associano a miglioramento dei sin- Volume 3 Trattamento

8 BPCO quaderno 4 Tabella 1 Persistente miglioramento del calibro bronchiale Effetti dei broncodilatatori nella BPCO Desufflazione polmonare, a riposo e durante lo sforzo Miglioramento della dispnea e della tolleranza allo sforzo Riduzione delle riacutizzazioni (specie per tiotropio) Miglioramento della qualità della vita tomi, in particolare la sensazione di dispnea e la tolleranza all esercizio fisico (2) (Tabella 1). E stato dimostrato che il miglioramento dei sintomi ad opera dei broncodilatatori si ottiene anche con modificazioni apparentemente modeste del VEMS, dato che contemporaneamente si ottiene un miglioramento dei volumi statici polmonari (aumento della Capacità Inspiratoria, riduzione della Capacità Funzionale Residua e del Volume Residuo) che spiega il miglioramento della dispnea a causa di un migliore rapporto lunghezza/tensione dei muscoli respiratori. Ciò spiega l efficacia della terapia broncodilatatrice anche nei soggetti che mostrano una non significativa risposta al test di broncodilatazione acuta con salbutamolo. Più recentemente la scarsa reversibilità dell ostruzione bronchiale nella BPCO è stata messa in discussione. I risultati dello studio UPLIFT hanno dimostrato che una elevata percentuale dei soggetti affetti da BPCO (in base alla persistenza di ostruzione bronchiale dopo massima broncodilatazione, associata a tipici sintomi e/o fattori di rischio) mostrava un importante incremento del VEMS (fino a ml partendo da un VEMS basale di circa L) dopo somministrazione in acuto di alte dosi di broncodilatatori (Figura 1) (3). Per questo motivo, nei più recenti studi clinici la presenza di una significativa broncodilatazione in acuto non rappresenta più un elemento di esclusione dei pazienti in studi clinici randomizzati della BPCO. I broncodilatatori (in particolar modo tiotropio) si sono dimostrati efficaci anche nel ridurre la frequenza delle riacutizzazioni della BPCO. Nonostante il meccanismo per cui queste si sviluppano non sia del tutto definito, esse si associano quasi costantemente ad un incremento dell infiammazione bronchiale e paren- Figura 1 Studio UPLIFT: distribuzione della risposta ad una massima broncodilatazione acuta (espressa in differenti modi) nei soggetti con BPCO Pazienti (%) 10 5 Pazienti (%) 10 5 Pazienti (%) VEMS variazione % VEMS ml VEMS del predetto Tashkin et al, ERJ 2008 Think COPDifferently

9 5 Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti chimale (4). Poiché non è stato dimostrato che i broncodilatatori abbiano la capacità di modificare l infiammazione bronchiale, l effetto di prevenzione delle riacutizzazioni potrebbe essere attribuito al mantenimento del calibro bronchiale, con conseguente minor stress sulle vie aeree periferiche e riduzione dei fenomeni infiammatori conseguenti. La teoria che il mantenimento della pervietà delle vie aeree possa determinare una riduzione delle riacutizzazioni è indirettamente confermata dalla riduzione delle riacutizzazioni nei pazienti sottoposti ad intervento di riduzione volumetrica, intervento che determina un sensibile miglioramento del VEMS (5). I limiti dei broncodilatatori sono legati alla impossibilità di normalizzare la funzionalità respiratoria (a causa della natura della malattia), alla scarsa efficacia in termini di miglioramento del calibro bronchiale in una percentuale dei soggetti con BPCO (specialmente in quelli con prevalente componente enfisematosa) e all assenza di un effetto antinfiammatorio dimostrato. L infiammazione delle vie aeree ha importanti ripercussioni sistemiche che contribuiscono alle comorbilità e alla gravità della BPCO; il mancato effetto antinfiammatorio dei broncodilatatori rappresenta quindi un limite nella possibilità di intervenire sull interessamento sistemico conseguente alla BPCO. Il profilo di sicurezza di questi composti nei numerosi studi clinici è largamente soddisfacente, ma osservazioni in real life suggeriscono una certa cautela nell uso dei beta2-long acting nei pazienti con importanti comorbilità cardiovascolari (6). Corticosteroidi inalatori I corticosteroidi inalatori (CSI) rappresentano un importante complemento terapeutico nella terapia farmacologica della BPCO. Il presupposto dell efficacia dei corticosteroidi inalatori era basato sulla possibilità di migliorare il processo infiammatorio presente nelle vie aeree e nel parenchima polmonare dei pazienti con BPCO. Gli studi condotti hanno uniformemente dimostrato che il trattamento con i corticosteroidi inalatori a dosi elevate era capace di ridurre la gravità e la frequenza delle riacutizzazioni di BPCO (7) (Tabella 2). Tale effetto si associava al miglioramento nella funzionalità respiratoria, anche Tabella 2 L EFFICACIA DEI CORTICOSTE- ROIDI INALATORI E LEGATA ALL EFFETTO SULLE COMPO- NENTI DELL IN- FIAMMAZIONE BRONCHIALE Efficacia dei corticosteroidi inalatori nella BPCO Riduzione del numero e della gravità delle riacutizzazioni Miglioramento modesto del calibro bronchiale Miglioramento della qualità della vita se modesto, e al miglioramento della qualità della vita. Sulla base di questi dati (confermati successivamente da tutti gli studi effettuati confrontando l efficacia delle combinazioni CSI/LABA con i singoli componenti), i corticosteroidi inalatori sono stati raccomandati nei pazienti con BPCO di grado grave o molto grave (stadio III e IV GOLD) e con frequenti riacutizzazioni. Negli anni passati numerosi studi hanno cercato di verificare se il trattamento regolare con i corticosteroidi inalatori avesse la capacità di modificare la storia naturale della malattia, attraverso la riduzione del declino progressivo della funzionalità respiratoria nel tempo. I quattro studi effettuati per 3-4 anni (Euroscop, Copenaghen City Lung Study, Lung Health Study, e Isolde) su pazienti con BPCO di diversa gravità e con diversi tipi e dosi di corticosteroidi inalatori, hanno tutti dimostrato che i corticosteroidi inalatori non erano in grado di modificare il declino progressivo della funzionalità respiratoria. Tutti questi studi sono stati riesaminati in una recente metanalisi (Figura 2) (8). L efficacia dei corticosteroidi inalatori nella BPCO è successivamente stata messa in discussione da numerose revisioni critiche dei vari studi, sia quelli longitudinali che quelli retrospettivi condotti sui grandi database nord-americani (9). Le critiche apportate sono specialmente relative ai Volume 3 Trattamento

10 BPCO quaderno 6 Figura 2 I corticosteroidi inalatori non modificano il declino funzionale nei pazienti con BPCO Variazione del VEMS dal basale (%) CSI Placebo 0 (3910) 6 (3822) 12 (3828) 18 (1431) Mesi di follow-up 24 (2576) 30 (1302) 36 (2356) Soriano et al, Chest 2007 possibili fattori di confondimento determinati dalla interruzione del trattamento corticosteroideo (sempre largamente diffuso nella real life tra i pazienti con BPCO) prima dell arruolamento negli studi prospettici, o a bias relativi alla gravità della L USO DI CSI E CONTROVERSO PER LO SCARSO EFFETTO SU CELLULE E MEDIATORI INFIAMMATORI E IL RISCHIO DI EFFETTI COLLATERALI patologia negli studi osservazionali o retrospettivi. Altri studi invece, condotti con la strategia di verificare gli outcome della malattia in pazienti con BPCO già in terapia con corticosteroidi dopo la sospensione di questi ultimi, hanno mostrato un deterioramento della malattia alla sospensione degli steroidi (10). Ciò tuttavia non esclude il possibile bias della introduzione dei corticosteroidi in quei pazienti con BPCO più sensibili alla loro efficacia. Oltre ai problemi suddetti, che sono oggetto di controversie tra i ricercatori e che dividono ancora il mondo scientifico tra i favorevoli e i contrari all uso dei corticosteroidi inalatori nella BPCO, esistono ancora limiti concettuali all impiego dei corticosteroidi inalatori in questa malattia. Nonostante l efficacia dei corticosteroidi sia ritenuta legata all effetto sulle componenti dell infiammazione bronchiale della BPCO, la maggior parte degli studi ha dimostrato solo marginali variazioni della cellularità e della concentrazione di mediatori chimici e citochine o chemochine presenti nelle vie aeree o nel parenchima polmonare dopo trattamento con corticosteroidi inalatori (11). Anche studi in vitro hanno confermato che i corticosteroidi sono poco efficaci nel modulare l attività delle popolazioni cellulari che sono maggiormente coinvolte nella BPCO (come i macrofagi e i polimorfonucleati neutrofili). Un limite nell uso prolungato dei corticosteroidi inalatori nella BPCO è il rischio di comparsa di effetti collaterali, in parte dovuti all assorbimento sistemico delle alte dosi inalate, in parte legati all interferenza sull immunità innata a livello polmonare che potrebbe favorire la comparsa di infezioni polmonari. Think COPDifferently

11 7 Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti Figura 3 Maggior rischio di polmonite (ma non di aumento di mortalità) nei pazienti con BPCO trattati con corticosteroidi inalatori Fonte N Totale Rischio relativo Peso (IC 95%) (%) Trattamento Controllo Mortalità a 1 anno Aaron et al, /145 6/ ( ) 4.00 Calverley et al, 2003 a 6/257 5/ ( ) 3.38 Calverley et al, 2003 a 5/254 13/ ( ) 8.74 Calverley et al, 2007 a 47/ / ( ) Calverley et al, 2007 a 46/ / ( ) Kardos et al, 2007 a 7/507 9/ ( ) 6.19 Szafarnski et al, 2003 a 5/198 9/ ( ) 5.96 Szafarnski et al, 2003 a 6/208 6/ ( ) 4.11 Favore CSI Favore Controllo Totale 128/ / ( ) Test per l eterogenicità: p=0.60, I 2 =0% Rischio relativo (IC 95%) Fonte N Totale Odds Ratio Peso (IC 95%) (%) Trattamento Controllo Rischio polmonite Aaron et al, /145 1/ ( ) 0.86 Burge et al, / / ( ) Calverley et al, 2003 a 5/257 2/ ( ) 2.31 Calverley et al, 2003 a 8/254 7/ ( ) 5.28 Calverley et al, 2007 a 284/ / ( ) Calverley et al, 2007 a 303/ / ( ) Kardos et al, 2007 a 23/507 7/ ( ) 6.85 Vestbo et al, /145 24/ ( ) Wedtzicha et al, /658 24/ ( ) Favore CSI Favore Controllo Totale 777/ / ( ) Test per l eterogenicità: p<0.001, I 2 =72% Rischio relativo (IC 95%) Drummond et al, JAMA 2008 Volume 3 Trattamento

12 BPCO quaderno 8 Effetti collaterali sistemici, prevalentemente osservati nell asma e meno nella BPCO (12) (specialmente la riduzione della densità ossea con conseguente maggior rischio di fratture ossee), oltre ad altri effetti collaterali meno rilevanti e frequenti (come l assottigliamento della cute o la possibile comparsa di cataratta o glaucoma), sono stati descritti in pazienti trattati a lungo con alte dosi di corticosteroidi inalatori, anche considerando l età avanzata di questi pazienti e la frequente concomitanza di altri fattori di rischio per osteoporosi (periodo post-menopausale, scarsa attività fisica, inadeguata alimentazione). Lo studio TORCH per primo ha sottolineato il maggior rischio di polmoniti (diagnosticate tuttavia solo da un punto di vista clinico) nei bracci di trattamento che comprendevano il solo fluticasone, anche se il rischio di sviluppare polmonite era molto inferiore al vantaggio nel ridurre le riacutizzazioni. Questo effetto negativo è stato osservato anche in altri studi retrospettivi e metanalisi (Figura 3) (13,14), anche se in una metanalisi di studi effettuati a un anno budesonide non aveva confermato questo effetto, forse a causa del più basso dossaggio (15). Domande aperte La scelta del broncodilatatore a lunga durata d azione di prima scelta non è ancora definibile dagli studi attualmente disponibili L efficacia della combinazione di due o più broncodilatatori è plausibile ma da confermare con studi a lungo termine e con valutazioni fisiopatologiche appropriate La possibilità di modulare l infiammazione broncopolmonare e sistemica con l uso dei corticosteroidi inalatori non è sufficientemente dimostrata L uso di dosi più basse (rispetto a quelle finora utilizzate) di corticosteroidi potrebbe essere associata ad analogo effetto positivo sulle riacutizzazioni, con miglior profilo di tollerabilità a lungo termine Think COPDifferently

13 9 Broncodilatatori e steroidi inalatori: ruolo e limiti Bibliografia 1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(6): O'Donnell DE, Banzett RB, Carrieri-Kohlman V, et al. Pathophysiology of dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease: a roundtable. Proc Am Thorac Soc. 2007;4(2): Tashkin DP, Celli B, Decramer M, et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J. 2008;31(4): Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM, et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(1): Washko GR, Fan VS, Ramsey SD, et al. National Emphysema Treatment Trial Research Group. The effect of lung volume reduction surgery on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(2): Cazzola M, Matera MG, Donner CF. Inhaled beta2-adrenoceptor agonists: cardiovascular safety in patients with obstructive lung disease. Drugs. 2005;65(12): Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med. 2002;113(1): Soriano JB, Sin DD, Zhang X, et al. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest. 2007;131(3): Suissa S, Ernst P, Vandemheen KL, Aaron SD. Methodological issues in therapeutic trials of COPD. Eur Respir J. 2008;31(5): van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, et al. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(10): Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(2): Ferguson GT, Calverley PM, Anderson JA, et al. Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD: results from the TOwards a Revolution in COPD Health study. Chest. 2009;136(6): Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, et al. Inhaled corticosteroids in patients with stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169(3): Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2009;374(9691): Volume 3 Trattamento

14 BPCO quaderno 10 Le indicazioni GOLD Punti chiave Il trattamento farmacologico secondo le linee guida GOLD e NICE è basato sul livello di gravità della malattia, valutato attraverso la misura del VEMS, anche se è noto che altre componenti della malattia diverse dal VEMS contribuiscono a definirne la gravità In tutti i livelli di gravità, l intervento di cessazione del fumo nei soggetti ancora fumatori è fortemente raccomandato, e si avvale di varie ed efficaci strategie farmacologiche Con il crescere delle classi GOLD, il trattamento farmacologico raccomandato passa dall uso di uno o più broncodilatatori a lunga durata d azione all aggiunta dei corticosteroidi inalatori, fino ai dosaggi massimi raccomandati Nei casi più gravi, accompagnati spesso da insufficienza respiratoria, l ossigenoterapia domiciliare o altre strategie non farmacologiche sono raccomandate in specifici sottogruppi Tale approccio progressivo alla terapia farmacologica, che secondo le linee guida GOLD è regolato fondamentalmente dal grado di riduzione del VEMS, nelle nuove strategie è comunque basato sul grado di miglioramento ottenuto sul controllo dei sintomi, della tolleranza allo sforzo e sulla qualità della vita, nonché sul grado di riduzione della frequenza delle riacutizzazioni Analogamente ad altre linee guida nazionali (1) e autorevoli editoriali (2), le linee guida GOLD hanno proposto strategie di trattamento della BPCO in rapporto ai diversi livelli di gravità (3). Come per molte altre malattie, l intensità del trattamento dipende dalla gravità della malattia, con quindi un progressivo incremento dei farmaci e/o e degli interventi man mano che la malattia si aggrava. L indice che definisce la gravità spirometrica della malattia al momento della diagnosi è il VEMS (in % del valore predetto) misurato dopo broncodilatatore, con soglie arbitrarie poste a 80%, 50% e 30%, che distinguono quindi i pazienti in lievi, moderati, gravi e molto gravi. Tali soglie presuppongono una progressione di gravità dell ostruzione bronchiale proporzionale all aggravamento dei sintomi e delle limitazioni della vita quotidiana. Anche se questo rapporto non è stato definito e nonostante si sappia da tempo che la correlazione tra riduzione del VEMS NON E DIMOSTRATA LA CORRELAZIONE TRA RIDUZIONE DEL VEMS E SINTOMI E/O LIMITAZIONI DELLA VITA QUOTIDIANA e i sintomi e/o le limitazioni della vita quotidiana sia piuttosto modesta, alcuni valori del VEMS sembrano rappresentare delle vere e proprie soglie biologiche, che coincidono con importanti cambiamenti nell impatto che la malattia determina sulla qualità della vita. In particolare, la soglia del 50% del VEMS si associa, in effetti, alla presenza di sintomi e di limitazioni nella vita quotidiana in tutti i pazienti, anche se di entità differente, mentre al di sopra del 50% di VEMS il paziente può presentare o meno limitazioni nella sua normale attività fisica che dipendono dal suo stile di vita (se attivo o sedentario). Lo schema di trattamento secondo le linee guida GOLD è riportato nella Figura 1 (3). In tutti gli stadi di gravità, se il paziente è fumatore corrente, è fortemente raccomandato l intervento di cessazione del fumo. Tale intervento si basa su strategie di comportamento ormai ben standardizzate, che impiegano strumenti farmacologici che aiutano a superare la fase di Think COPDifferently

15 11 Le indicazioni GOLD Figura 1 Schema di trattamento iniziale della BPCO secondo le linee guida GOLD I: Lieve II: Moderato III: Grave IV: Molto Grave VEMS/CVF < 0.70 VEMS/CVF <0.70 VEMS 80% del predetto VEMS/CVF < % VEMS <80% del predetto VEMS/CVF < % VEMS <50% del predetto 30% <VEMS del predetto o VEMS <50% del predetto più insufficienza respiratoria cronica Abolizione del fumo di tabacco Riduzione attiva degli altri fattori di rischio. Vaccinazione antinfluenzale Aggiungere broncodilatatori a breve durata d azione (quando necessario) Aggiungere un trattamento regolare con 1 o + broncodilatatori a lunga durata d azione Aggiungere riabilitazione Aggiungere corticosteroidi inalatori in caso di riacutizzazioni ripetute Aggiungere ossigenoterapia a lungo termine in caso di insufficienza respiratoria Prendere in considerazione la terapia chirurgica Rabe et al, AJRCCM 2007, dipendenza fisica dalla nicotina e che, associati a forti elementi motivazionali, aumentano la probabilità di ottenere una cessazione persistente (fino a un anno) dell abitudine al fumo (3, 4). Le strategie di intervento sono riportate nella Tabella 1. Gli studi più recenti dimostrano un tasso di cessazione prolungata del fumo che può arrivare anche al 30%, anche se a più lungo termine queste percentuali di astensione si riducono. L intervento di cessazione del fumo richiede una specifica conoscenza del ruolo e delle modalità di utilizzo dei farmaci, oltre a stimolare le capacità motivazionali dei soggetti. Nei pazienti con BPCO di grado lieve o moderata, e quindi poco sintomatici, l intervento di disassuefazione al fumo può dare migliori risultati se effettuato in particolari situazioni che offrono maggiori motivazioni (patologie di familiari, previsione di interventi chirurgici maggiori, ecc). IL PAZIENTE CON BPCO LIEVE PUÒ PRESEN- TARE TOSSE, ESPETTORATO, E DISPNEA SOLO IN CASO DI SFORZI IMPORTANTI BPCO di grado lieve Nelle fasi iniziali della malattia (Stadio I GOLD BPCO lieve: VEMS/CVF ridotto ma VEMS 80% del predetto) il paziente è in genere poco o per niente sintomatico, può avere tosse ed espettorato abituale (specie se è ancora corrente fumatore) e riferisce dispnea solo per sforzi importanti, per cui può non percepire limitazioni nella sua vita quotidiana se ha uno stile di vita sedentario. In questi casi, non viene raccomandato un trattamento farmacologico regolare, ma solo l intervento di allontanamento dai fattori di rischio (fumo, inquinanti ambientali, esposizioni professionali). In questa fase, la ricerca attiva dei casi è necessaria, in quanto questi pazienti sono pauci-sintomatici o asintomatici e pertanto non vengono spontaneamente all osservazione del medico. La raccomandazione di usare un beta2-agonista inalatorio a rapida Volume 3 Trattamento

16 BPCO quaderno 12 azione al bisogno è poco giustificata dalla pratica clinica, in quanto questi pazienti hanno pochi sintomi spontanei o a riposo (a differenza dei soggetti asmatici) e possono richiedere questo trattamento solo per recuperare più rapidamente dalla dispnea dopo sforzi intensi. Tabella 1 Strategie di trattamento farmacologico dell abitudine al fumo di sigaretta Prodotti sostitutivi della nicotina gomma alla nicotina cerotto alla nicotina a lento rilascio (5, 10 e 15 mg) inalatore alla nicotina compresse alla nicotina (sublinguali) Farmaci agonisti parziali della nicotina vareniclina Farmaci ad azione centrale bupropione Altri farmaci clonidina, nortriptilina, ecc I PAZIENTI CON BPCO DI GRADO MODERATO POSSONO PRESENTARE SINTOMI E RIACUTIZZAZIONI FREQUENTI BPCO di grado moderato Nella BPCO di grado moderato (Stadio II GOLD: VEMS/CVF ridotto e VEMS 80-50% del predetto) il paziente può avere sintomi che, anche se modesti, dipendono dal suo stile di vita, e possono comparire riacutizzazioni bronchitiche, che possono essere anche discretamente frequenti. In questi casi è indicato un trattamento regolare con broncodilatatori. Il documento GOLD suggerisce l uso di broncodilatatori inalatori a lunga durata d azione, per la loro maggiore efficacia, ma non stabilisce una priorità tra i beta2-agonisti a lunga durata d azione e tiotropio (l unico anticolinergico a lunga durata d azione al momento disponibile). In ogni modo, se il risultato viene ritenuto insufficiente, viene consigliata l aggiunta di un secondo broncodilatatore o anche di più broncodilatatori. Anche se questo suggerimento è ragionevole, la dimostrazione che la combinazione di due broncodilatatori è migliore di uno solo non è estesamente supportata dalla letteratura, e ci sono solo studi a breve termine che, utilizzando solo indici funzionali (5), hanno dimostrato un effetto additivo di un secondo broncodilatatore, mentre pochi sono gli studi a medio o lungo termine che valutano l efficacia dell aggiunta di un secondo broncodilatatore su altri eventi clinicamente importanti, come le riacutizzazioni o la tolleranza allo sforzo (6). Nello studio OPTIMAL, la combinazione salmeterolo + tiotropio non risultava più efficace del solo tiotropio su molti indici della malattia (Figura 2) (7). Una conferma indiretta di come invece sia importante ottimizzare la broncodilatazione attraverso l uso combinato di diversi broncodilatatori viene dallo studio UPLIFT, in cui si è osservato come tiotropio mantenga la sua efficacia anche in aggiunta alla corrente terapia (che comprendeva beta2-agonisti a lunga durata d azione in quasi il 60% dei soggetti) e come la sua efficacia sia ulteriormente potenziata dalla somministrazione in acuto di alte dosi di salbutamolo ed ipratropio (8). Già a questo stadio di gravità, la riabilitazione respiratoria è raccomandata, sia come vero e proprio programma di allenamento allo sforzo nei pazienti più sintomatici, sia come generico incentivo ad uno stile di vita più attivo nei pazienti meno sintomatici. BPCO di grado grave Nella BPCO grave (Stadio III GOLD: VEMS/CVF ridotto e VEMS 50-30% del predetto), l aggiunta dei corticosteroidi inalatori al/ai broncodilatatore/i è consigliata, specialmente per i pazienti con frequenti riacutizzazioni. In effetti, l efficacia delle combinazioni CSI/LABA rispetto al solo LABA è stata dimostrata da studi ad un anno che avevano il controllo delle riacutizzazioni come outcome primario (9,10) ed è stata confermata dallo studio TORCH che aveva come out- Think COPDifferently

17 13 Le indicazioni GOLD Figura 2 Studio OPTIMAL: l aggiunta di tiotropio a salmeterolo e fluticasone non riduce ulteriormente la frequenza di riacutizzazioni Probabilità di rimanere liberi da riacutizzazioni 1,00 0, Tiotropio più placebo Tiotropio più salmeterolo Tiotropio più fluticasone-salmeterolo Pazienti a rischio, n Tempo alla prima riacutizzazione, giorni Aaron et al, Ann Int Med 2008 NELLA BPCO GRAVE SONO INDICATI INTERVENTI PIÙ AGGRESSIVI MIRATI A RIDURRE LA FREQUENZA DELLE RIACUTIZZAZIONI come primario la riduzione della mortalità (11). Nella versione italiana delle linee guida GOLD, sulla base dei risultati dello studio TORCH, l indicazione all uso della combinazione salmeterolo/fluticasone è stata estesa anche a soggetti con ostruzione bronchiale di minore gravità (VEMS < 60% del predetto) (12). Mentre il passaggio dal solo LABA alla combinazione CSI/LABA ha quindi dimostrato di essere più efficace del solo LABA in questa categoria di soggetti, meno forti sono i dati relativi all efficacia dell aggiunta della combinazione CSI/LABA al solo tiotropio. Lo studio OPTIMAL non ha confermato l efficacia della combinazione tiotropio/salmeterolo/fluticasone verso le altre opzioni terapeutiche per quanto riguarda l outcome primario (la frequenza delle riacutizzazioni) (7). Più recentemente è stato pubblicato lo studio CLIMB che ha dimostrato come l aggiunta della combinazione formoterolo/budesonide a tiotropio determinava a tre mesi un sensibile miglioramento della funzionalità respiratoria e della qualità della vita (Figura 3) (13). Appare quindi ragionevole, anche se non estesamente dimostrato, che la combinazione di uno o più broncodilatatori con i corticosteroidi inalatori determini un miglioramento clinico e funzionale Volume 3 Trattamento

18 BPCO quaderno 14 Figura 3 Miglioramento (%) con tiotropio + budesonide/formoterolo vs tiotropio + placebo La combinazione budesonide/formoterolo in aggiunta a tiotropio migliora la funzionalità respiratoria rispetto al solo tiotropio 12 Pre-dose Post-dose p<0, p<0,001 6 VEMS 11 p=0,020 3 CI p<0,001 5 Welte et al, AJRCCM 2009 superiore a quello ottenuto con un numero minore di farmaci, e ciò supporta un atteggiamento più aggressivo nell intervento terapeutico di questi pazienti. Anche in questo livello di gravità le linee guida sottolineano l importanza della riabilitazione respiratoria, che dovrebbe essere effettuata regolarmente o periodicamente, con l obiettivo di ottenere un miglioramento della dispnea, della tolleranza allo sforzo, e della qualità della vita. BPCO di grado molto grave Nello stadio di BPCO molto grave (Stadio IV GOLD: VEMS/CVF ridotto e VEMS <30%, o <50% del predetto ma con insufficienza respiratoria cronica e/o cuore polmonare cronico) la terapia farmacologica deve essere massimalizzata, con l uso simultaneo di tutti i farmaci potenzialmente disponibili. In questi pazienti si raccomanda infatti l uso di più broncodilatatori in combinazione, oltre ai corticosteroidi inalatori. In questi pazienti non si dovrebbe ricorrere all uso regolare degli steroidi orali (poiché ciò si associa ad una peggiore prognosi), NELLA BPCO MOLTO GRAVE LA TERAPIA DEVE ESSERE MASSIMALIZZATA, CON L USO SIMULTANEO DI TUTTI I FARMACI POTENZIALMENTE DISPONIBILI anche se spesso la comparsa di multiple riacutizzazioni può richiederne un uso frequente. La presenza di insufficienza respiratoria cronica dovrebbe essere trattata con ossigenoterapia domiciliare a lungo termine, e la presenza di cuore polmonare o di una importante comorbilità cardiovascolare (evento frequente in questa categoria di soggetti) può richiedere altro trattamento farmacologico (diuretici, betabloccanti, ACE-inibitori, ecc). In questi pazienti, il trattamento delle comorbilità (non solo quelle cardiologiche ma anche quelle metaboliche, osteoarticolari, neurologiche, ematologiche) è essenziale, in quanto queste, a loro volta, hanno un impatto importante sulla gravità della BPCO e sui sintomi riferiti dal paziente. La riabilitazione respiratoria, intesa come intervento globale non farmacologico (e quindi comprensivo di attività fisica, fisioterapia respiratoria, componenti educazionali e nutrizionali, nonché il supporto psicologico) è estremamente importante in questi pazienti. E ben noto il ruolo prognostico negativo che un basso BMI (< 20) può determinare, come pure Think COPDifferently

19 15 Le indicazioni GOLD quanto sia importante migliorare lo stato psicologico del paziente per impedire l isolamento sociale e il confinamento a domicilio. LE LINEE GUIDA GOLD NON DEFINISCONO LE MODALITÀ DEL PROGRESSIVO INCREMENTO DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA Implicazioni per la pratica clinica Ci sono comunque limiti dell impostazione terapeutica proposta dalle linee guida GOLD. Innanzitutto la valutazione di gravità si basa fondamentalmente sul VEMS, mentre è ben noto che altri elementi (il grado di dispnea, la tolleranza all esercizio fisico, il numero e gravità delle riacutizzazioni) sono elementi che solo in parte correlano con il VEMS e rappresentano invece importanti target terapeutici. Ciò vale particolarmente per gli stadi meno avanzati della malattia, in cui la discrepanza tra funzionalità respiratoria e sintomi è molto dipendente dallo stile di vita. In secondo luogo, il trattamento farmacologico viene definito come sintomatico e, quindi, capace di migliorare le conseguenze cliniche della malattia, ma non è capace di modificarne la storia naturale e quindi non dovrebbe essere effettuato se non sono presenti i sintomi. Tuttavia la presenza di casi paucisintomatici o asintomatici è spesso legata all autolimitazione che il paziente si impone, a causa della malattia, nelle sue attività quotidiane; questo fenomeno dovrebbe essere attentamente valutato attraverso la combinazione di indagini clinico e funzionali semplici (scala della dispnea, test del cammino, misurazione del grado di insufflazione) che integrano la semplice valutazione del VEMS. Infine, una esatta modalità con cui dovrebbe procedere il progressivo incremento della terapia farmacologica non è definito dalle linee guida GOLD: con quale broncodilatatore a lunga durata d azione iniziare? quale o quali aggiungere successivamente? aggiungere i cortico- Figura 4 Approccio progressivo alla terapia della BPCO secondo le Linee Guida Canadesi Corticosteroidi inalatori Chirurgia Ossigenoterapia Riabilitazione polmonare Broncodilatatore(i) a lunga durata d azione Broncodilatatore(i) a breve durata d azione al bisogno Cessazione del fumo/attività fisica/educazione Alterazione funzionalità respiratoria Scala MRC per la dispnea Lieve II Molto grave V Diagnosi precoce (spirometria) e prevenzione Prevenzione riacutizzazioni Follow-up Cure di fine vita O Donnell et al, Can Resp J 2007 Volume 3 Trattamento

20 BPCO quaderno 16 steroidi inalatori a tutti i pazienti e a quale livello di gravità? Infine, le linee guida GOLD non affrontano il problema della fenotipizzazione del paziente BPCO, con la conseguente possibilità di personalizzare le opzioni terapeutiche. A questo proposito, l unica opzione terapeutica che è stata studiata in un sottogruppo di pazienti fenotipizzati da un punto di vista clinico è roflumilast, in cui l efficacia è stata dimostrata nei pazienti più gravi e con prevalente bronchite cronica (14). Il documento GOLD italiano riprende molti di questi punti e li commenta criticamente (12). Nella pratica clinica, l approccio alla terapia farmacologica della BPCO si basa su un progressivo incremento del numero di farmaci raccomandati, sulla base della presenza e della gravità dei sintomi (dispnea da sforzo, limitazione all esercizio fisico, numero e gravità delle riacutizzazioni), indipendentemente dal grado di riduzione del VEMS. Tale progressivo incremento è basato sulla valutazione di quella che può essere considerata una situazione accettabile in un paziente con BPCO, in cui in effetti non è possibile ottenere la scomparsa dei sintomi (per le caratteristiche della malattia) e ci si deve accontentare di raggiungere una condizione che permetta al soggetto una qualità di vita il più vicina possibile a quella di un soggetto normale. La sequenza che regola l incremento progressivo della terapia farmacologica, sulla base delle conoscenze attuali, è riportata nella Figura 4 (15). GLI INIBITORI DELLA PDE4 SONO ATTIVI SULLA COMPONENTE INFIAMMATORIA E SULLA BRONCOSTRU- ZIONE Nel paziente con sintomi modesti e scarse limitazioni nella vita quotidiana, è consigliabile iniziare con un broncodilatatore per via inalatoria a lunga durata d azione (tiotropio o LABA); se ciò non è sufficiente, aggiungere un secondo broncodilatatore inalatorio a lunga durata d azione (LABA o tiotropio). Se il paziente continua a presentare dispnea da sforzo di grado 2-3 e limitazioni importanti nella vita quotidiana, si consiglia di aggiungere i corticosteroidi inalatori (CSI), specie se presenti frequenti riacutizzazioni (> 2/anno); in alternativa, aggiungere un terzo broncodilatatore (teofillina a lento rilascio per os). Se la dispnea da sforzo permane rilevante (ad es. di grado 3-4) e sono ancora presenti frequenti e gravi riacutizzazioni, si consiglia di usare tutta la terapia farmacologica disponibile (tiotropio, LABA+CSI, teofillina). Inoltre, ad ogni livello di gravità, è consigliabile associare la riabilitazione respiratoria, e nei casi più gravi considerare l ossigenoterapia domiciliare e la ventilazione meccanica non invasiva domiciliare. La prossima disponibilità sul mercato italiano di nuovi farmaci attivi sia sulla componente infiammatoria che è alla base della BPCO che sulla broncostruzione (come gli inibitori delle PDE4) potrà permettere di aggiungere una nuova categoria di farmaci a questo schema di incremento progressivo del trattamento. Domande aperte La maggiore efficacia di due o più broncodilatatori a lunga durata d azione rispetto ad un solo broncodilatatore, seppure plausibile, deve essere ancora ben dimostrata La sequenza di progressivo incremento delle categorie di farmaci può essere differente in base ai diversi fenotipi di malattia (pazienti con componente asmatica, pazienti con prevalente componente di bronchite cronica o di enfisema) Non è ben noto quale può essere il livello di controllo della BPCO che, indipendentemente dal VEMS, può guidare sull incremento o meno della terapia farmacologica (grado della dispnea, delle limitazioni nella vita quotidiana, e numero di riacutizzazioni) Think COPDifferently

21 17 Le indicazioni GOLD Bibliografia 1. National Clinical Guideline Centre. (2010) Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. London: National Clinical Guideline Centre. Available from: 2. Niewoehner DE. Clinical practice. Outpatient management of severe COPD. N Engl J Med. 2010;362(15): ). 3. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(6): Mohanasundaram UM, Chitkara R, Krishna G. Smoking cessation therapy with varenicline. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(2): van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005;26(2): Rossi A, Kristufek P, Levine BE, et al. Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest. 2002r;121(4): Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(8): Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15): Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9356): Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;22(6): Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8): Linee Guida GOLD Italia 13. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(8): Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691): O'Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease update. Can Respir J. 2007;14 Suppl B:5B-32B. Volume 3 Trattamento

22 BPCO quaderno 18 La terapia inalatoria nella BPCO: vantaggi e limiti Punti chiave L efficacia della terapia inalatoria nella BPCO dipende dalla possibilità dei farmaci inalati di raggiungere effettivamente le vie aeree più periferiche I fattori critici che limitano l efficacia della terapia inalatoria sono: a) le caratteristiche tecniche degli aerosol e/o delle particelle inalate; b) la capacità del paziente di eseguire correttamente la tecnica di inalazione Gli inalatori che erogano particelle monodisperse con un diametro aerodinamico attorno a mm possono raggiungere una quota di deposizione periferica fino al 50%, ma nella BPCO la presenza di ostruzione bronchiale condiziona fortemente l omogeneità e la profondità di deposizione intrapolmonare La frequenza di gravi errori nell uso degli inalatori è molto elevata tra i pazienti con BPCO, e ciò si traduce in una scarsa efficacia dei farmaci inalati L addestramento e la verifica periodica circa le modalità d uso degli inalatori è parte essenziale nella gestione della malattia La terapia inalatoria rappresenta il cardine del trattamento farmacologico, poiché la possibilità di somministrare i farmaci direttamente alle vie aeree (sotto forma di nebulizzazione, spray dosato o polvere inalabile) permette di raggiungere elevate concentrazioni dei farmaci attivi a livello dell organo bersaglio (le vie aeree) senza determinare concentrazioni elevate del farmaco nel circolo sistemico tali da essere responsabili di effetti collaterali sistemici. I principali farmaci per il trattamento della BPCO (beta2-agonisti, anticolinergici, corticosteroidi) sono disponibili per via inalatoria, e ciò ha portato al loro largo uso per il trattamento della BPCO, riservando i farmaci per uso sistemico (orale o parenterale) solo come farmaci di seconda scelta (teofillina) o per il trattamento delle riacutizzazioni (antibiotici e/o steroidi sistemici). L efficacia dei farmaci inalati è tuttavia fortemente condizionata dalla loro formulazione e dalle caratteristiche tecniche dei diversi inalatori, per cui è ben L EFFICACIA DEI FARMACI INALATI È CONDIZIONATA DALLA LORO FORMULAZIONE E DALLE CARATTERISTICHE TECNICHE DEI DIVERSI INALATORI noto che, in termini di efficacia, non si parla di molecole ma di combinazione molecola-inalatore. Esistono diverse modalità di inalazione dei farmaci impiegati per il trattamento della BPCO: i nebulizzatori, gli spray dosati (pressurized metered dose inhalers, pmdi) e gli inalatori di polvere secca (dry powder inhalers, DPI). Ogni modalità di inalazione ha vantaggi e limiti, e all interno delle varie modalità, diversi inalatori hanno prestazioni differenti (Tabella 1) (1). Mentre la somministrazione tramite nebulizzatori è riservata al trattamento delle riacutizzazioni (quindi per periodi limitati di tempo) o ai pazienti che non riescono ad usare correttamente nessuno dei vari pmdi o DPI, il trattamento regolare della BPCO viene effettuato con l uso dei pmdi e/o dei DPI. La scelta del dispositivo inalatorio dipende ovviamente dalle disponibilità esistenti per le diverse molecole, ma anche dalla capacità del paziente nell uso dei diversi inalatori (quelli monodose sem- Think COPDifferently