Affinità ed efficacia

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1 Affinità ed efficacia

2 Effetto massimo (percentuale) EC50

3 Parametri delle curve doseeffetto POTENZA: Sensibilità di un organo o di un tessuto al farmaco EFFICACIA: Effetto massimo raggiungibile con quel farmaco su quel tessuto o organo

4 Paragone tra curve dose-effetto: POTENZA % del l ef fett o ma ssi mo A B C [farmaco log M]

5 Relazione struttura-attività (structure activity relationship, SAR)

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7 RELAZIONE TRA POTENZA E AFFINITÀ POTENZA: Termine relativo Il farmaco A ha lo stesso effetto del farmaco B...ma ad una dose diversa (maggiore o minore) Ordine di potenza: A>B>C La misura VERA della potenza é data dalla KD o costante di dissociazione all'equilibrio

8 La Kd è la misura dell affinità La KD é caratteristica di ciascun farmaco e del suo recettore Ha unità di misura in concentrazione molare Equivale alla concentrazione di farmaco necessaria ad occupare il 50% dei recettori all'equilibrio Il valore di Kd viene determinato sperimentalmente in vitro con la tecnica del radioligand binding

9 LA TECNICA DEL RADIOLIGAND BINDING PER LO STUDIO DELL'INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE Una misura diretta del legame di una molecola al suo bersaglio può essere ottenuta se vi è modo di: Cosa serve? 1. Distinguere tra ligando legato e ligando libero 2. Quantificare il ligando legato (ligando marcato con 3 H or 125 I) Recettore Ligando Separazione Quantificazione

10 Paragone tra curve dose-effetto: EFFICACIA % del l ef fett o ma ssi mo A B C [farmaco log M]

11 TEORIA DELL OCCUPAZIONE DEL RECETTORE Per esercitare la sua azione, un farmaco deve legarsi al proprio sito d azione (recettore) k 1 D + R DR k 2 L intensità dell azione è proporzionale al numero dei recettori occupati, cioè alla concentrazione del complesso [DR]

12 TEORIA DELL OCCUPAZIONE DEL RECETTORE Risposta = α [DR] dove α è una costante denominata attività intrinseca (o efficacia) Risposta = α [DR] Kd + [D] Kd = k 2 /k 1 costante di dissociazione all'equilibrio

13 Efficacia o attività intrinseca α Misura dell entità della risposta ottenibile con un dato farmaco in un dato tessuto Aumentando la concentrazione di farmaco l effetto NON aumenta Il valore di α varia da 1 a 0 perché è dato dal rapporto tra percentuali

14 Efficacia % effetto dell agonista in esame % effetto dell agonista pieno (che genera la massimo risposta ottenibile in quel tessuto) 80% 100% = 0,8

15 Paragone tra curve dose-effetto: efficacia Agonista pieno % dell effetto massimo Agonista parziale antagonista [farmaco]

16 Agonismo parziale e antagonismo D + R DR DR* Agonista parziale: non sposta tutti i recettori verso la conformazione attiva DR* (attività intrinseca compresa tra <1 e > 0) Antagonista: si lega al recettore ma non sposta l equilibrio verso la forma attiva (attività intrinseca zero)

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18 Agonismo Inverso R + D DR R* + D DR* Agonista inverso: in presenza di recettori ad attività costitutiva, stabilizza una quota di recettori nella conformazione inattiva Ha affinità ed attività intrinseca!

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21 AGONISTA PIENO AGONISTA PARZIALE ANTAGONISTA AGONISTA INVERSO PARZIALE AGONISTA INVERSO PIENO

22 ANTAGONISMO % dell effetto massimo agonista agonista + antagonista competitivo Agonista + antagonista non-competitivo [farmaco log M]

23 ANTAGONISMO COMPETITIVO

24 Schild Plot o analisi della pa2

25 Antagonismo competitivo e noncompetitivo

26 ANTAGONISMO NONCOMPETITIVO Due farmaci si legano a due siti diversi sul recettore e le loro interazioni sono mutualmente esclusive

27 ANTAGONISMO ALLOSTERICO In assenza del modulatore, il ligando si lega al proprio sito e attiva la proteina Il modulatore si lega ad un sito DIVERSO rispetto a quello del ligando Nota: l antagonismo allosterico raggiunge un massimo che dipende dalla saturazione del sito di legame allosterico

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29 Modulazione allosterica: effetto su affinità ed efficacia A B C D

30 GLI INDIMENTICABILI In una cinetica di ordine primo, il T1/2 del farmaco è calcolabile ed è indipendente dalla dose La biodisponibilità di un farmaco dopo somministrazione orale può essere ridotta per mancato assorbimento o efflusso, instabilità chimica o enzimatica, mancata dissoluzione La concentrazione allo steady state di un farmaco dopo somministrazione orale ripetuta dipende dalla dose, dalla biodisponibilità, dal T1/2, dal Vd e dalla frequenza della somministrazione

31 GLI INDIMENTICABILI Le curve dose-effetto graduali misurano l'entità media della risposta di un farmaco in funzione della dose Le curve dose-effetto quantali misurano la percentuale degli individui di una popolazione che rispondono ad una data dose L'affinità di un farmaco è data dalla Kd (unità di misura: concentrazione molare) L'efficacia (o attività intrinseca) indica l'entità della risposta di un farmaco in un dato tessuto